Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МИНИСТЕРСТВО ХДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ УНИВЕРСИТЕТ»

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ БИОЛОГИИ И ОБЩЕЙ ГЕНЕТИКИ

Реферат

на тему:

Хромосомные болезни человека, обусловленные изменением структуры и числа половых хромосом

Коваленко Виолетта Васильевна,

студентка 1 группы 1 курса

Витебск, 2020 г.

План

• Введение
• Этиология и патогенез хромосомных болезней, обусловленных аномалиями половых хромосом
• Синдромы, связанные с числовыми и структурными изменениями половых хромосом.
• Добавочная У-хромосома. Синдром полисомии по У-хромосоме
• Добавочная Х-хромосома у женщин. Синдром полисомии по Х-хромосоме
• Добавочная Х-хромосома у мужщин. Синдром Клайнфельтера
• Нехватка Х-хромосомы. Синдром Шерешевского--Тернера
• Хромосомные перестройки
• Синдром «кошачьего крика»
• Синдром Ангельмана (синдром «счастливой куклы»)
• Синдром Вольфа-Хиршхорна
• Список использованной литературы

Введение

Хромосомные болезни - наследственные заболевания, обусловленные изменением числа (геномные мутации) или структуры (структурные аберрации) хромосом. Они могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалии проявятся во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Изменения числа половых хромосом, вызывающие наследственные болезни человека, представлены трисомиями и моносомиями. Оба типа аномалий возникают при слиянии двух видов гамет -- нормальной и патологической. Причиной таких аномалий является нерасхождение хромосом либо при одном, либо 2-х делениях мейоза в процессе гаметогенеза у одного из родителей, или при ранних митотических делениях зиготы.

Суммарная частота хромосомных аномалий составляет 2,6 на 1000 новорожденных. Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным.

С хромосомными болезнями рождаются 0,7% всех младенцев. Отклонения числа половых хромосом и аутосом связаны с процессом нарушения мейоза. Большинство аномалий несовместимы с жизнью. Окончательный диагноз хромосомных болезней устанавливается цитогенетическим методом.

1. Этиология и патогенез хромосомных болезней, обусловленных аномалиями половых хромосом

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хотя последние в животном и растительном мире многообразны, у человека же обнаружены только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия, анеуплоидия. При этом из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисомии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х.

Что касается хромосомных мутаций, то все их типы (делеции, дупликации, инверсии, транслокации) обнаружены у человека. С клинико-цитогенетической точки зрения делеция в одной из гомологичных хромосом означает нехватку участка или частичную моносомию по этому участку, а дупликация - избыток или частичную трисомию. 

В основе классификации хромосомной патологии лежат три принципа. Соблюдение их позволяет точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида и ее варианты.

Первый принцип - это характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учетом конкретной хромосомы.

Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальным полиморфизмом хромосом - с другой. Подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципах: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена (хромосома и ее сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала).

Второй принцип - это определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию.

Третий принцип - это выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли мутация заново в гаметах здоровых родителей или родители уже имели такую аномалию. О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах.

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1) тип мутации;

2) вовлеченную хромосому;

3) полная это или мозаичная форма;

4) спорадический это случай или наследуемая форма.

Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании пациента, а иногда его родителей.

Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется: внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.

Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, обусловленных хромосомными аномалиями и приводящих к сложнейшим фенотипам хромосомных болезней. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Некоторые авторы предполагают, что им может являться «несбалансированность генотипа» или «нарушение общего генного баланса». Однако такое определение ничего конструктивного не дает. Несбалансированность генотипа - это условие, а не звено патогенеза. Она должна реализовываться через какие-то специфические биохимические или клеточные механизмы в фенотип болезни.

Систематизация данных о механизмах нарушения при хромосомных болезнях показывает, что при любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии число их увеличивается, при моносомии - уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или продуктов. При трисомии 21 обнаружено 50% повышение активности фермента супероксиддисмутазы (ген локализован в хромосоме 21). Подобный «эффект дозы гена» обнаружен для нескольких десятков генов при трисомиях по разным хромосомам. При хромосомной болезни существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы не на вовлеченной в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с измененным содержанием гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений.

Таким образом, изучение неспецифических и частично полуспецифических эффектов способствует пониманию механизмов их реализации на клеточном уровне, играющих важнейшую роль в патогенезе врожденных пороков развития.

Для хромосомных болезней характерна множественность поражения - множественные врожденные пороки развития (МВПР):

1) черепно-лицевые дисморфии;

2) пороки развития внутренних и наружных органов;

3) умственная и физическая отсталость

4) нарушение полового развития, бесплодие;

5) нарушение функций нервной и эндокринной систем.

Благодаря интенсивному изучению хромосом человека и хромосомных болезней на протяжении 35-40 лет сложилось учение о хромосомной патологии, которая имеет теперь большое значение в современной медицине. Данное направление медицины включает в себя не только хромосомные болезни, но и патологию внутриутробного периода (спонтанные аборты, выкидыши), а также соматическую патологию (лейкозы, лучевая болезнь). Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами.

2. Синдромы, связанные с числовыми и структурными изменениями половых хромосом

хромосомный аномалия синдром половой

Добавочная У-хромосома. Синдром полисомии по У-хромосоме

Описание заболевания: в 1961 г. А.А.Санбергом с соавторами.

Частота встречаемости: дисомия по У-хромосоме - 1:840 новорожденных мальчиков и возрастает до 10% у мужчин выше 2 метров; трисомия и тетрасомия по У-хромосоме встречаются реже.

Этиология. Наличие одной или нескольких дополнительных У-хромосом.

Кариотип: 47, ХУУ - дисомия по У-хромосоме; 48, ХУУУ - трисомия по У-хромосоме; 49, ХУУУУ - тетрасомия по У-хромосоме

Клиника. В большинстве случаев норма по физическому и умственному развитию. Многие плодовиты. Интеллект может быть немного снижен. Чем больше У-хромосом в кариотипе, тем значительней интеллектуальная недостаточность и более широк спектр симптомов у пациента. В 30 - 40% случаев - высокий рост (более 190 см), евнухоидные черты телосложения, склонны к агрессии, асоциальным поступкам, повышена внушаемость, грубые черты лица, большие ушные раковины, аномальный рост зубов с дефектом зубной эмали, выступают надбровные дуги и переносица, удлинение конечностей, деформация коленных и локтевых суставов. Исследование полового хроматина при полисомии У-хромосомы обнаруживает наличие нескольких F-телец в одной клетке: при дисомии У хромосомы - 2 тельца, при трисомии - 3 тельца, при тетрасомии - 4.

В ряде случаев фенотипически такие больные ничем не выделяются, поэтому окончательно диагноз полисомии XXY может быть установлен на основании исследования кариотипа или полового Y-хроматина в буккальном эпителии при ультрафиолетовом свете.

Прогноз. Продолжительность жизни зависит от степени поражения внутренних органов. У некоторых с возрастом развивается шизофрения и эпилепсия.

Лечение. При дисомии по У-хромосоме лечения обычно не требуется. Оно проводится только при наличии явных патологических изменений (гормонотерапия при недоразвитии гениталий, противосудорожная терапия и т. д.).

Добавочная Х-хромосома у женщин. Синдром полисомии по Х-хромосоме

Описание заболевания: в 1959 г. П. Джекобсом с соавторами описан синдром трисомии по Х-хромосоме (обнаружили в ядрах эпителия слизистой щеки больной 2 тельца полового хроматина).

Частота встречаемости: трисомия - 1: 1.000 новорожденных девочек.

Этиология. Причиной заболевания в 80% случаев является наличие в кариотипе одной или нескольких дополнительных Х-хромосом. У других пациентов регистрируются мозаичные формы.

Кариотип: 47, ХХХ - трисомия по Х-хромосоме; 48, ХХХХ - тетрасомия по Х-хромосоме; 49, ХХХХХ - пентасомия по Х-хромосоме.

Клиника. У женщин с кариотипом 47, ХХХ нет отклонений от нормы в физическом и психическом развитии, иногда умственное развитие на нижних границах нормы. Это объясняется тем, что в клетках 2 Х-хромосомы инактивированны, а функционирует лишь одна, как у нормальной женщины. У некоторых может быть нарушения цикла, вторичная аменорея, ранняя менопауза и с возрастом увеличится риск возникновения психических заболеваний. Увеличение числа Х-хромосом сопровождается усугублением поражения НС, формированием пороков развития и нарушением функции половых органов. У больных может наблюдаться умственная отсталость. Чем больше Х-хромосом в кариотипе, тем более выражены умственная отсталость, половой инфантилизм и фенотипические изменения, хотя ничего специфического в фенотипе этих больных нет.

Фенотипические особенности вариабельны. При тетрасомии и пентасомии у женщин высокий рост, телосложение по мужскому типу, эпикант, гипертелоризм, высокое небо, уплощенное переносье, аномальный рост зубов, деформированные и аномально расположенные ушные раковины, клинодактилия мизинцев, поперечная ладонная складка, нарушения менструального цикла, бесплодие, преждевременный климакс, пороки развития конечностей (их маленькие размеры, сращение лучевой и локтевой костей), врожденные пороки сердца. Снижение интеллекта от пограничной умственной отсталости до различных степеней олигофрении. На кончиках пальцев у больных превалируют дуговые узоры, вследствие чего уменьшен дельтовый индекс и гребневый счет. При варианте 49, ХХХХХ дети мало жизнеспособны и обычно погибают в первые годы жизни.

Прогноз. Продолжительность жизни зависит от степени поражения внутренних органов.

Лечение. Методика терапии диктуется теми патологическими нарушениями, которые отмечаются у пациенток.

Добавочная Х-хромосома у мужщин. Синдром Клайнфельтера

Описание заболевания: в 1942 г. Г.Ф. Клайнфельтером, а в 1959 г. Р. Джекобс и Дж. Стронг подтвердили хромосомную этиологию этого заболевания.

Частота встречаемости: 1:500 - 700 новорожденных мальчиков.

Этиология. Причиной заболевания в 80% случаев является наличие в кариотипе одной или нескольких дополнительных Х-хромосом. Дети чаще рождаются у пожилых матерей, хотя кариотип их нормален. Нерасхождение Х-хромосом, по-видимому, происходит на ранних стадиях дробления зиготы.

Кариотип: 47, ХХУ - дисомия по Х-хромосоме; 48, ХХХУ - трисомия по Х-хромосоме; 49, ХХХХУ - тетрасомия по Х-хромосоме; 50, ХХХХХУ - пентасомия по Х-хромосоме.

Клиника. Беременность, роды и период новорожденности не отличаются от нормальных. Характерная клиническая картина формируется к 12 - 15 летнему возрасту: недоразвитие яичек и вторичных мужских половых признаков, гинекомастия, евнухоидное телосложение, очень высокий или средний рост, большинство бесплодны, может быть микроорхидизм, аномальный рост зубов, клинодактилия мизинцев. Скудность или отсутствие оволосения на лице, груди, в подмышечных впадинах. Часто встречаются диспропорционально длинные конечности, сколиоз, деформация грудной клетки, эпикант, выступающие надбровные дуги. Чем больше Х-хромосом, тем больше выражены женские признаки и умственная отсталость (интеллект у людей с 47, ХХУ может быть нормальным). Умственная отсталость в 25 - 50% случаев. Неустойчивость внимания, повышенная утомляемость и отвлекаемость, повышенная внушаемость, снижение инициативности, неспособность к длительному волевому действию, незрелость суждений, склонность к алкоголизму, гомосексуализму, асоциальному поведению. У некоторых катаракты, снижение слуха, врожденные пороки сердца, варикозное расширение вен.

Прогноз. Продолжительность жизни зависит от степени поражения внутренних органов.

Лечение. Используют препараты мужских половых гормонов, которые корректируют вторичные половые признаки. Но подобная терапия не приводит к восстановлению сперматогенеза, больные имеют стойкое бесплодие. Также методика терапии диктуется теми патологическими нарушениями, которые отмечаются у пациенток.

Нехватка Х-хромосомы. Синдром Шерешевского--Тернера

Описание заболевания: в 1925 г. русским ученым Н.А. Шерешевским, в 1938 г. Г. Тернер дал полное описание заболевания.

Частота встречаемости: 1: 2.000 - 1: 5.000 новорожденных девочек

Этиология. 60% этиология заболевания - моносомия по Х-хромосоме; ребенок рождается только при утрате отцовской Х-хромосомы, если материнской - эмбрион погибает на ранней стадии; 20% - мозаичные формы; 5% - определяется кольцевая Х-хромосома; встречаются делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы.

Кариотип: 45, ХО; 46,Х,Хр- - делеция короткого плеча Х-хромосомы; 46,Х,Хq- - делеция длинного плеча Х-хромосомы.

Клиника. Беременность плодом с этим заболеванием сопровождается выкидышем. Болеют почти исключительно женщины. Их кариотип 45, ХО. Заболевание обычно выявляется в пубертатном периоде, когда у девочек отмечаются признаки полового инфантилизма. Больные низкого роста, с короткой шеей, по бокам которой отмечаются кожно-мышечные складки, идущие от затылка к надплечиям. Ушные раковины деформированы и низко расположены. Волосы на шее растут низко. Нередко отмечаются микрогнатия, ретрогнатия, эпикант. Грудные железы обычно отсутствуют. На их месте определяется складка жира. Соски недоразвиты, ареолы втянуты, широко расположены и не пигментированы. Наружные половые органы недоразвиты, влагалище узкое, клитор гипертрофирован, матка и яичники недоразвиты. Месячные отсутствуют или бывают однократными. Больные бесплодны. Отмечаются изменения и со стороны конечностей: вальгусное положение локтевых суставов, широкие короткие ладони, укорочение безымянного пальца, деформация мизинца. Ногти глубоко посажены и деформированы, на кончиках пальцев преобладают круговые узоры, из-за чего увеличен дельтовидный индекс и гребневый счет.

Описаны случаи синдрома Шерешевского--Тернера и у мужчин с нормальным кариотипом 46, XY. Такие мужчины низкого роста, с короткой шеей, бочкообразной грудной клеткой, вальгусной установкой локтевых суставов, гипоплазией нижней челюсти, высоким небом, стенозом легочной артерии и умственной отсталостью. При гистологическом исследовании гонад отмечается малое число половых клеток, поэтому эти больные, как правило, бесплодны. Несмотря на нормальный кариотип -- 46, XY, у них Y-хромосома не активна и фактически генотип соответствует ХО.

Прогноз. Продолжительность жизни не отличается от популяционной, а также зависит от степени поражения внутренних органов.

Лечение комплексное. До 12-14 лет девочкам проводится терапия, корригирующая задержку роста. С 13 - 14 проводится гормональное лечение препаратами женских половых гормонов, которые вызывают формирование вторичных половых признаков и менструального цикла. Оперативно исправляются врожденные пороки развития. Современные методы гормональной терапии и экстракорпорального оплодотворения с использованием донорской яйцеклетки уже дали возможность рождения здорового ребенка нескольким женщинам с моносомией по Х-хромосоме. Проводится психотерапия. Современное применение всех методов лечения, применение генно-инженерного гормона роста, обеспечивает почти полную компенсацию патологических проявлений у этих больных.

3. Хромосомные перестройки

В основе хромосомных мутаций лежат следующие механизмы: транслокации, делеции, инверсии, дупликации, центрическое слияние.

Структурные аномалии хромосом обычно сопровождаются меньшим генным дисбалансом, чем полные трисомии, поэтому они описаны у живорожденных детей для всех типов аутосом. Заболевания очень многочисленны. Потеря значительной части хромосомы приводит к гибели организма. Утрата незначительных участков к изменению наследственных свойств. Клинически и цитогенетически идентифицировано более 100 синдромов, вызванных структурными нарушениями хромосом.

Синдром «кошачьего крика»

Описание заболевания в 1963 г. Дж. Леженом.

Частота встречаемости: 1:45.000 новорожденных; соотношение мужчин и женщин составляет 1:1,3.

Этиология. Основная масса всех случаев заболевания связана с утратой части короткого плеча 5-й хромосомы. У 15% больных данная патология является результатом транслокаций. Изредка выявляются мозаичные варианты или кольцевая хромосома.

Кариотип: 46,ХХ,5р- или 46,ХУ,5р-.

Клиника. Вероятность рождения с данным синдромом не зависит от возраста родителей. Беременность плодом часто сопровождается угрозой выкидыша. Живут до 55 лет. Общее отставание в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами, ушные раковины ниже нормального уровня, широкая переносица, склонность к инфекционным заболеваниям ВДП, антимонголоидный разрез глаз, мышечная гипотония, микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, страбизм. Из внутренних органов наиболее часто поражается сердце. Все имеют тяжелую степень умственной недостаточности. Плач ребенка напоминает кошачье мяуканье. Причина - недоразвитие гортани (это связано с сужением гортани, мягкостью хрящей, уменьшением надгортанника). С возрастом исчезает крик, лунообразное лицо, гипотония, другие пороки и умственная отсталость остаются.

Прогноз. С возрастом исчезает крик, лунообразное лицо, гипотония, другие пороки и умственная отсталость остаются. Продолжительность жизни зависит от степени поражения внутренних органов, она выше, чем у пациентов с аутосомными трисомиями. Большинство больных умирают в первые годы жизни, некоторые достигают 10-летнего возраста. Единичные больные достигают 50-летнего возраста.

Лечение. Методика терапии диктуется теми патологическими нарушениями, которые отмечаются у пациентов.

Синдром Ангельмана (синдром «счастливой куклы») 

Описание заболевания в 1965 г. Ангельманом.

Частота встречаемости: 1:20.000 новорожденных.

Этиология. Основная масса всех случаев заболевания связана с утратой части короткого плеча 15-й хромосомы.

Кариотип: 46,ХХ,15р- или 46,ХУ,15р-.

Клиника. Приступы неконтролируемого смеха, резкие судорожные движения рук, необычная походка, хлопанье в ладоши и специфическая гримаса (кукла). Задержка умственного и моторного развития, гипотония, уплощенный затылок, атаксия, гиперкинезия, микробрахицефалия, большая нижняя челюсть, макростомия, частое высовывание языка, редкие зубы, гипопигментация кожных покровов и волос. Походка на широко расставленных ногах с согнутыми в локтях руками (напоминает движение механической куклы). Тип наследования - предположительно аутосомно-рецессивный.

Прогноз. Продолжительность жизни зависит от степени поражения внутренних органов, медицинской помощи.

Лечение. Методика терапии диктуется теми патологическими нарушениями, которые отмечаются у пациентов.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

1. Синдром Вольфа-Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча 4 хромосомы. Популяционная частота заболевания - 1:100 000. Мax возраст - 25 лет.

2. Дети с синдромом Вольф а- Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. Наблюдается умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос. Ушные раковины низко расположены и деформиованы. Отмечаются судорожные припадки, гипотония мышц, также расщелины верхней губы и нёба, аномалии глазных яблок.

Список использованной литературы

1. Бекиш О. - Я. Л. Медицинская биология / Мн.: Ураджай. - 2000. С. 195 - 198

2. Тератология человека. Руководство для врачей / Под редакцией Г. Н. Лазюка - 2-е издание - М.: Медицина, 1991. - С. 429 - 433

3. Гаврилова Л. П. Медицинская биология / Гомель: УО «ГГМУ» - 2012. С.93 - 95

4. Патофизиология: учебник: в 2 т. / под ред. В.В. Новицкого, Е.Д. Гольдберга, О.И. Уразовой. - 4-е изд., перераб. и доп. - ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 1.

Приложения

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Размещено на Allbest.ru