Генетика обсесивно-компульсивного розладу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Кафедра спеціальної освіти і соціальної роботи

Генетика обсесивно-компульсивного розладу

Помогайбо Валентин Михайлович

Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР) є відомим психіатричним захворюванням зі спадковою схильністю (Н2=42-53%), поширеність якого варіює в межах 0,7-3,0%. Виявлено зчеплення ОКР з регіонами хромосом 9р24, 3д27-28 та 14д23-32. На цей час з високою достовірністю підтверджені варіанти 4-ьох генів, причетні до ризику ОКР. Два із цих генів пов'язані з системою серотоніну - SLC6A4 і НТЯ2А, а два беруть участь у модуляції катехоламінів, але тільки у чоловіків, - СОМТ і МАОА. Ще три гени мають помірну достовірність, із яких два пов'язані з обміном дофаміну - DATl і DRD3, а один - із обміном глутаматів - SLC1A1. Результати генетичних досліджень показали, що ОКР має полігенну природу, бо пов'язаний із низкою генів, причому більшість з них поодинці вносить незначний ефект у ризик розвитку захворювання. Для виявлення цих малих ефектів необхідні подальші дослідження на достатньо великих вибірках з врахуванням дії чинників навколишнього середовища.

Ключові слова: обсесивно-компульсивний розлад, генетичні дослідження, кандидатні гени.

V. Pomohaibo, O. Berezan, A. Petrushov

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by recurrent episodes of obsessive thoughts, fears, and actions, which, in the opinion of the patient, can defuse frightening events. A patient himself is aware of his condition, but cannot prevent it by a simple effort of will. The prevalence of OCD in the general population varies between 0.7% and 3.0%. Patients with OCD often can have a lifetime diagnosis of other psychopathology - an anxiety disorder, depressive disorder, tic disorder and others. In addition, the OCD symptoms often accompany other mental disorders, such as schizophrenia, bipolar disorder, eating disorder and others.

The results of genetic studies showed that OCD has a polygenic nature, because it is associated with multiple genes, everyone of them makes small contributions to a risk for the disorder. To reveal of these small effects, further studies of fairly large samples are needed. In addition, environmental factors may be involved in the OCD etiology that further exploration of gene-gene and geneenvironment interactions is needed. To identify reliable OCD candidate genes all comorbidities must take into account. The OCD picture is extremely various not only in a lifetime of one patient, but between patients within the same family that indicates genetic heterogeneity of the disorder, which complicates the study in addition. These problems induce to study the genetic nature and environmental risk factors of OCD to ensure an earliest and most accurate diagnosis of OCD with due regard for environmental factors.

Keywords: obsessive-compulsive disorder, genetic studies, candidate genes.

Вступ

Постановка проблеми. Обсесивно-компульсивний розлад (ОКР; obsessive-compulsive disorder; OCD), або невроз нав'язливих станів (ННС) характеризується повторюваними нападами нав'язливих думок, страхів і дій, які, на думку пацієнта, можуть знешкодити лякаючі події. При цьому пацієнт сам добре усвідомлює свій стан, але не може запобігти йому простими зусиллями волі. Захворювання розвивається, як правило, у осіб, схильних до нього, в результаті психічного стресу, тривалого психологічного дискомфорту, інфекційних агентів, автоімунних синдромів (American Psychiatric Association, 2013). Поширеність ОКР в генеральній сукупності варіює в межах 0,7-3,0% (Browne et al., 2014). У пацієнтів із ОКР протягом життя часто можуть з'являтися симптоми інших психопатологій: розладів тривожності (загальна тривожність, панічність, специфічні фобії тощо - понад 70%), депресивних розладів (понад 40%), тику (до 30%) тощо. У дітей інколи спостерігається тріада ментальних розладів: ОКР, нервові тики та дефіцит уваги з гіперактивністю. Крім того, симптоми ОКР часто супроводжують інші ментальні розлади, такі як шизофренія, біполярний розлад, розлад харчування та інші (American Psychiatric Association, 2013).

Дана публікація продовжує нашу серію оглядів з генетики ментальних розладів людини (Pomohaibo, Berezan, & Petrushov, 2017; 2018a; 2018b; 2018c; 2019a; 2019b; 2019с; 2020a; 2020b).

Мета статті полягає в теоретичному аналізі результатів сучасних досліджень генетичних механізмів обсесивно- компульсивного розладу.

Аналіз основних досліджень та публікацій

Генеалогічні дослідження. Дослідження родоводів та родин із випадками ОКР показали, що ризик розвитку розладу у родичів пробанда 1 - го ступеня спорідненості складає в середньому 15%, що значно перевищує показник його поширеності в генеральний сукупності (Browne et al., 2014). Це свідчить про наявність генетичної складової в розвитку ОКР, що підтверджується також значною достовірною величиною його успадковуваності (42-53%), одержаною за результатами близнюкових досліджень (Monzani et al., 2014). Виявлені тендерні відмінності ОКР. Так, у чоловіків розлад починається у більш ранньому віці, ніж у жінок. Чоловіків при цьому більше турбують неприємні думки і хвороблива потреба в симетричності та порядку, а жінок - патологічне стремління до чистоти. Крім того, на зміст нав'язливих думок, дій та страхів можуть впливати географічні та культурні чинники (American Psychiatric Association, 2013).

Генетичне зчеплення. Відомі принаймні чотири публікації, які засвідчили зчеплення ОКР з певними регіонами трьох хромосом (Hanna et al. 2002; Samuels et al., 2007; Shugart et al., 2006; Willour et al., 2004). Ці дослідження були здійснені за допомогою алгоритму сканування геному, запропонованого Ch. Burge (Burge, & Karlin, 1997; Yeh, Lim & Burge, 2001). Результати досліджень показали в'язок із ОКР регіонів хромосом 9p24 (Hanna et al. 2002; Willour et al., 2004), 3q27-28 (Shugart et al., 2006) та 14q23-32 (Samuels et al., 2007; Samuels, 2009).

Виявилося також, що регіон хромосоми 3q27-28 містить три гени субодиниць рецепторів серотоніну - HTR3C (5HT3C), HTR3D (5HT3D) і HTR3E (5HT3E), - які можуть бути кандидатними генами ОКР. Крім того, ген HTR3C (3q27.1) експресується в клітинах головного мозку, де він продукує субодиницю рецептора 3 біогенного гормону 5- гідрокситриптаміну (серотоніну), який діє як найважливіший нейротрансмітер. Цей рецептор спричинює деполяризацію в нейронах після їх активації (Shugart et al., 2006). Усі три гени причетні до патогенезу не лише ОКР, а й шизофренії (MalaCard: The Human Disease Database, 2017).

Кандидатні гени та їх варіанти. На цей час, згідно оглядових публікацій і баз даних Інтернету, різними дослідниками запропоновано понад 40 кандидатних генів ОКР (Nicolini et al., 2011; Taylor, 2013; MalaCard: The Human Disease Database. Obsessive-Compulsive Disorder, 2017).

Але майже всі ці дослідження проведені на статистично незначних вибірках (переважно від кількох десятків до кількох сотень осіб), що дало суперечливі дані, не повною мірою використані методологічні можливості, наприклад, обстежені вибірки випадки-контроль, а генеалогічні дослідження не проведені. У зв'язку з цим канадський дослідник S. Taylor здійснив мета-аналіз результатів 113 досліджень, внаслідок чого ним з високою достовірністю підтверджено варіанти кількох генів, причетні до ризику ОКР (Taylor, 2013а; 2013b). Два із цих генів пов'язані з обміном серотоніну - SLC6A4 і HTR2A, два беруть участь у модуляції катехоламінів, але тільки у чоловіків, - COMT і MAOA. Ще три гени мають помірну достовірність, із яких два пов'язані з обміном дофаміну - DAT1 і DRD3, а один - із обміном глутаматів - SLC1A1. Заслуговують на увагу ще 13 кандидатних генів, які, на думку автора, потребують подальших досліджень.

Ген SLC6A4 (17q11.2) кодує мембранний протеїн, який повертає нейротрансмітер серотонін із синапсу в пресинаптичній нейрон і дезактивує його. У його промоторі можуть бути один із двох поліморфізмів, які знижують експресію гена, чим спричинюють ризик ОКР. Один із них полягає у зміні кількості тандемних повторів розміром 21-22 bp і дістав назву 5-HTTLPR (5-HTT gene-linked promoter region). Нормальний («довгий») алель гена має 20-22 повтори, а зменшення повторів до 14 («короткий» алель) призводить до зниження рівня транскрипції. Другий поліморфізм є однонуклеотидним поліморфізмом (ОНП) rs25531 (A/G). При цьому експресія гена SLC6A4 здійснюється за триалельним типом, бо ОНП може бути лише в «довгому» алелі. Ген SLC6A4 причетний також до понад 80 захворювань, серед яких глибока депресія, біполярний розлад, шизофренія, розлад загальної тривожності, дефіцит уваги з гіперактивністю, аутизм, епілепсія, наркоманійна залежність тощо (MalaCard: The Human Disease Database, 2017а).

Ген HTR2A (13q14.2) кодує один із рецепторів серотоніну і експресується переважно в корі головного мозку та деяких базальних ядрах. Мета-аналіз підтвердив, що алель гена з одним із двох ідентичних за ефектом ОНП (rs6311 або rs6313) має низьку функціональність і спричинює ризик ОКР. ОНП rs6311 (A1438G) знаходиться у промоторі, а rs6313 (T102C) - у екзоні 1 гена. Ген HTR2A причетний також до близько 60 захворювань, у тому числі до шизофренії, глибокої депресії, біполярного розладу, розладу тривожності, аутизму, дефіциту уваги з гіперактивністю та інших.

Ген COMT (22q11.21) кодує фермент катехол-О-метилтрансферазу, який каталізує приєднання метильної групи до катехоламінів, у тому числі до нейротрансмітерів дофаміну, адреналіну і норадреналіну. В екзоні 4 гена може трапитися

ОНП G472A (rs4680), який знижує його функціональність і стає причетним до ОКР. Крім ОКР варіанти гена COMT пов'язані з майже 150 захворюваннями, у тому числі із шизофренією, дефіцитом уваги з гіперактивністю, розладом загальної тривожності, біполярним розладом, аутизмом, наркоманійною залежністю, онкохворобами тощо.

Ген MAOA (Xp11.3) кодує мітохондріальний фермент моноаміноксидазу А, який каталізує окислення моноамінів таких як дофамін, серотонін і адреналін. Моноаміноксидаза А відіграє важливу роль у метаболізмі центральної нервової системи та інших тканинах тіла. У сайті рестрикції EcoRV гена MAOA виявлено нейтральний ОНП Т515ІС (Asp1711Asp), який ушкоджує цей сайт, що призводить до ризику ОКР. Варіанти гена пов'язані також із понад 60 захворюваннями, серед яких аутизм, біполярний розлад, шизофренія, розлад загальної тривожності, дефіцит уваги з гіперактивністю, наркоманійна залежність тощо.

Ген DAT1 (SLC6A3; 5p15.33) кодує протеїн, який обмежує дію дофаміну, повертаючи його із синапсу в пресинаптичну зону. Він максимально експресується в головному мозкові. Порушення функцій гена спричинюється зміною кількості тандемних повторів (ЗКТП; variable number tandem repeat, VNTR) розміром 40 bp у його нетранслюючому регіоні 3'UTR. Симптоми розладу підсилюються при зростанні кількості повторів до 10 і більше. Ген DAT1 також причетний до понад 60 інших захворювань, серед яких аутизм, біполярний розлад, шизофренія, розлад загальної тривожності, дефіцит уваги з гіперактивністю тощо.

Ген DRD3 (3q13.31) кодує один із 5-и рецепторів дофаміну - БЗ-рецептор, який функціонує в лімбічній системі головного мозку. Наявність ОНП rs6280 (T vs C) в рестрикційному сайті Mscl гена порушує відповідність рецептора дофаміну, чим спричинює ризик ОКР. Ген DRD3 причетний також до понад 30 захворювань, серед яких шизофренія, біполярний розлад, глибока депресія, аутизм, дефіцит уваги з гіперактивністю та численні форми наркоманійної залежності.

Ген SLC1A1 (9p24.2) кодує один із транспортерів глутамату, які в головному мозкові припиняють постсинаптичну дію цього нейротрансмітера, а також підтримують його нормальну концентрацію в міжклітинному просторі. У нетранслюючому регіоні 3'UTR гена було виявлено ОНП ге3087879 (Оу8Є), який пов'язаний із ризиком ОКР. Ген БЬС1Л1 причетний також до понад 10 захворювань, у тому числі до шизофренії, аутизму, аміноацидурії тощо.

Висновки та перспективи подальших розвідок

Огляд результатів дослідження генетики ОКР показав, що цей розлад має полігенну природу, бо пов'язаний із низкою генів, причому більшість з них поодинці вносить незначний ефект у ризик розвитку захворювання. Для виявлення цих малих ефектів певних варіантів кандидатних генів необхідні подальші дослідження на достатньо великих вибірках. Крім того, до етіологію розладу можуть бути причетні також чинники навколишнього середовища. Внаслідок таких особливостей необхідні ретельні дослідження не лише взаємодії ген - ген, а й ген - навколишнє середовище. А для виявлення достовірних кандидатних генів ОКР необхідно брати до уваги й супутні захворювання. Картина ОКР надзвичайно різноманітна не тільки протягом життя одного пацієнта, а й між пацієнтами в межах однієї родини, що свідчить про генетичну гетерогенність розладу, що ще більше ускладнює його дослідження. Враховуючи ці проблеми, вивчення генетичної природи та середовищних чинників ризику ОКР конче потрібні для забезпечення найбільш ранньої та найбільш точної діагностики ОКР з врахуванням дії чинників навколишнього середовища.

обсесивний компульсивний розлад

Список використаних джерел

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика розладів аутистичного спектру. Світ медицини та біології. 2017. № 1(59). С. 208-212.

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Психологія і особистість.

2018. № 1(13). С. 171-182. йої: 10.5281/7епойо. 1170324. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика специфічного розладу навчання. Психологія і особистість. 2018. № 2(14). С. 197-207. йої: 10.5281/7Єпойо.1342361. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика біполярного розладу. Вісник проблем біології і медицини. 2018. Вип. 4, 2(147). С. 62-65. йої: 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-62-65. Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Шизофренія: пошуки генетичних факторів ризику. Психологія і особистість. 2019. № 1(15). С. 241-252. йої: 10.5281/7епойо.2560068.

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Ментальні та генетичні чинники життєвого успіху особистості. Психологія і особистість. 2019. № 2(16). С. 244-256. doi: 10.33989/22264078.2019.2.177359.

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика великого депресивного розладу. Вісник проблем біології і медицини.

2019. Вип. 1, 2(149). С. 40-45. doi: 10.29254/2077-4214-2019-1- 2-149-40-45.

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика

інтелектуальної недостатності. Психологія і особистість.

2020. № 1(17). С. 212-223. doi: 10.33989/22264078.2020.1.195251.

Помогайбо В. М., Березан О. І., Петрушов А. В. Генетика розладу загальної тривожності. Психологія і особистість. 2020. №2(18). С. 280-223. doi: 10.33989/2226-4078.2020.2.211928.

Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5. 5th ed. Washington: American Psychiatric Association, 2013. 992 p.

Browne H. A., Gair Sh. L., Scharf J. M., Grice D. E. Genetics of obsessive- compulsive disorder and related disorders. Psychiatr. Clin. North Am. 2014. Vol. 37(3). P. 319-335.

Burge Ch., Karlin S. Prediction of complete gene structures in human genomic DNA. J. Mol. Biol. 1997. Vol. 268, No. 1. P. 78-94.

Hanna G., Veenstra-VanderWeele J., Cox N. J. et al. Genome-wide linkage analysis of families with obsessive-compulsive disorder ascertained through pediatric probands. Am. J. Med. Genet. Part B: Neuropsychiatr. Genet. 2002. Vol. 114, No. 5. P. 541-552.

MalaCard: The Human Disease Database. 2017а. URL:http://www.malacards.org/

MalaCard: The Human Disease Database. Obsessive-Compulsive Disorder. 2017b. URL:http://www.malacards.org/card/obsessive_compulsive_disorder7se arch=obsessive-compulsive+disorder

Monzani B., Rijsdijk F., Harris J., Mataix-Cols D. The structure of genetic and environmental risk factors for dimensional representations of DSM-5 obsessive-compulsive spectrum disorders. JAMA

Psychiatry. 2014. Vol. 71, No. 2. P. 182-189.

Nicolini H., Arnold P., Nestadt G. et al. Overview of genetics and obsessive-compulsive disorder. Obsessive-compulsive spectrum disorders: refining the research agenda for DSM-V / Eds. E. Hollander et al. Arlington: American Psychiatric Association, 2011. 258 p.

Samuels J. F. Recent advances in the genetics of obsessive-compulsive disorder. Current Psychiatry Reports. 2009. Vol. 11, No. 4. P. 277-282.

Samuels J., Shugart Y. Y., Grados M. A. et al. Significant linkage to compulsive hoarding on chromosome 14 in families with obsessive-compulsive disorder: results from the OCD

Collaborative Genetics Study. Am. J. Psychiatry. 2007. Vol. 164, No. 3. P. 493-499.

Shugart Y. Y., Samuels J., Willour V. L. et al. Genome-wide linkage scan for obsessive-compulsive disorder: evidence for susceptibility loci on chromosomes 3q, 7p, 1q, 15q, and 6q. Mol. Psychiatry. 2006. Vol. 11, No. 8. P. 763-770.

Taylor S. Appendix to «Molecular genetics of obsessive-compulsive disorder: a comprehensive meta-analysis of genetic association studies». 2013. URL:

https://www.nature.com/mp/j ournal/v 18/n7/extref/mp201276x1.pd f

Taylor S. Molecular genetics of obsessive--compulsive disorder: a comprehensive meta-analysis of genetic association studies. Mol. Psychiatry. 2013. Vol. 18, No. 7. P. 799-805.

Willour V. L., Shugart Y. Y., Samuels J. et al. Replication study supports evidence for linkage to 9p24 in obsessive-compulsive disorder. Am. J. Hum. Genet. 2004. Vol. 75, No. 3. P. 508-513.

Yeh R.-F., Lim L. P., Burge Ch. B. Computational inference of homologous gene structures in the human genome. Genome Res. 2001. Vol. 11, No. 5. P. 803-816.

References