Визуальная диагностика с многопараметрическим ультразвуком для оценки функционального состояния печени после перенесенного COVID-19

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Визуальная диагностика с многопараметрическим ультразвуком для оценки функционального состояния печени после перенесенного COVID-19

Тогузбаева К.К.

Катаев А.О.

Алиев Б.О.

Ахмедов Б.А.

Искаков М.М.

Аннотация

коронавирусный инфекция печень

В статье представлена информация об особенностях влияния коронавирусной инфекции на печень, особенности клинической картины, изменения параметров визуальной диагностики. Проведено исследование, с выполнением сравнительного анализа между пациентами, перенесшими инфекцию SARS-CoV-2 и клинически здоровой контрольной группой. Результаты оценивались по показателям инструментальных (мультипараметрический ультразвук печени, КТ, МРТ) и лабораторных данных (биохимические маркеры повреждения печени).

Цель исследования: определить закономерности повреждения печени после тяжелой инфекции COVID-19 (SARS-CoV-2) с использованием мультипараметрического ультразвука (МПУЗ) в переменной популяции пациентов с различной степенью тяжести COVID-19.

Ключевые слова: COVID-19, повреждение печени, мультипараметрическое УЗИ.

Visual diagnostics with multiparametric ultrasound to assess the functional state of the liver after COVID-19

Toguzbaeva К.К., Atayev А.О., Aliyev B.О., Аkhmedov BA., Iskakov М.М.

Abstract

The article presents information about the peculiarities of the effect of coronavirus infection on the liver, the features of the clinical picture, changes in the parameters of visual diagnostics. A study was conducted with a comparative analysis between patients who had suffered a SARS-CoV infection-2 and a clinically healthy control group. The results were evaluated according to instrumental (multiparametric liver ultrasound, CT, MRI) and laboratory data (biochemical markers of liver damage).

The purpose of the study: to determine the patterns of liver damage after severe COVID-19 infection (SARS-CoV-2) using multiparametric ultrasound (MPUZ) in a variable population of patients with varying degrees of severity of COVID-19.

Keywords: COVID-19, liver damage, multiparametric ultrasound.

В настоящее время во всем мире было зарегистрировано более 140 миллионов подтвержденных случаев и более 3 миллионов смертей от COVID-19[1]. Заболевание, вызванное новым коронавирусом - 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), вызвало глобальный переворот. Несмотря на то, что множество пациентов полностью выздоровели без каких-либо осложнений и последствий, не исключается факт зарегистрированных пациентов [2], которые страдают постковидным синдромом [3] или "длительным COVID" [4], который характеризуется влиянием вируса на органы не только дыхательной системы, но и вовлечением всего организма [5], в связи с чем увеличилось число исследований, которые изучают как общие, так и специфические средне- и долгосрочные последствия COVID-19 по всему организму [6, 7].

SARS-CoV-2 представляет собой вирус рибонуклеиновой кислоты (РНК) в оболочке с шиповым белком, который взаимодействует с первичным рецептором хозяина путем присоединения к рецептору ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2) [8]. Клетки, которые экспрессируют больше рецепторов АПФ2, более уязвимы к SARS-CoV-2 [9]. АПФ2 экспрессируется в различные системы организма, включая легочную ткань (в частности, альвеолярные клетки II типа), нервную, сердечно-сосудистую и желудочно-кишечную системы, почки, эндотелий и печень [10, 11, 12, 13], по данной теме проводились немало исследовании. Из всех предоставленных данных особое внимание мы уделили исследованию печени.

Повреждение печени, связанное с COVID-19, может быть определено как случай с уже существующим заболеванием печени или без него[21] и может быть обратимым или необратимым при длительном дефиците белков или ферментов. В печени АПФ2 высоко экспрессируется в эндотелиальном слое мелких кровеносных сосудов и в холангиоцитах, при этом менее значительное количество экспрессируется в гепатоцитах [22]. Исходя из того, что в печени происходит процесс нейтрализации токсинов, в том числе и детоксикация лекарственных препаратов, спектр потенциальных патологических механизмов повреждения печени широк. Оно включает прямую цитотоксичность от активной вирусной репликации SARS-CoV-2 в печени [23], иммунно-опосредованного повреждения печени [10], сосудистых нарушений из-за коагулопатии, эндотелита или застоя кровеносных сосудов сердца, дыхательной недостаточности, индуцированных гипоксических изменений, лекарственно-индуцированного повреждения печени и обострения основного хронического заболевания печени [21, 24].

Спектр доступных методов варьируется от инвазивных подходов, т.е. биопсии печени, по биохимическим показателям дисфункции печени до неинвазивных процедур, т.е. диагностической визуализации. Широкий спектр исследований показал, что повреждение печени, вызванное COVID-19, может быть оценено с использованием таких методов визуализации, как ультразвуковое исследование (УЗИ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ), которые выявляют результаты, соответствующие заболеваниям печени, включая ожирение печени (стеатоз) [28, 29, 30, 31, 32]. Поскольку повреждение печени при COVID-19 многогранно и включает в себя стеатоз и воспаление, был бы предпочтителен для охвата всех аспектов паренхиматозных изменений метод визуализации, который способен конкретной оценке, а также относительно был бы прост в выполнении. Поэтому мы выбрали диагностический объем мультипараметрического ультразвука (МПУЗ) печени и предлагаем его в качестве подходящего инструмента для наблюдения после инфекции COVID-19. Представленное исследование было разработано для оценки повреждения печени у пациентов после COVID-19 различной степени тяжести и с различными ранее существующими сопутствующими заболеваниями с использованием МПУЗ и для сравнения его с другими методами визуализации, такими как КТ и МРТ.

Методы

В исследовании приняли участие 60 пациентов: 42 пациентов перенесли инфекцию SARS-CoV-2 3-9 месяцев назад, 18 пациентов были клинически здоровой контрольной группой. Всем пациентам была проведена оценка МПУЗ печени (эластография, дисперсионная и аттенюационная визуализация). 49 пациентов прошли абдоминальную магнитно-резонансную томографию (МРТ) и неконтрастную расширенную торакальную компьютерную томографию (КТ), выполненную в один и тот же день. Все пациенты были обследованы на биохимические маркеры повреждения печени.

Следующие клинические данные были получены в виде структурированного вопросника: пол, возраст, месяцы с момента появления первых симптомов COVID-19 и продолжительность заболевания. Была собрана информация о том, были ли пациенты госпитализированы, и для тех, кто был госпитализирован, тяжесть заболевания была разделена на три группы: легкая (отсутствие пневмонии или ОРДС), умеренная (пневмония, отсутствие ОРДС), тяжелая (пневмония и ОРДС). Также была получена информация об использовании кортикостероидов во время госпитализации, а также о сопутствующих хронических заболеваниях и используемых лекарственных средств. Пациентов взвешивали и измеряли их рост с целью расчета индекса массы тела (ИМТ), в соответствии с которым пациенты были разделены на четыре категории на основе критериев Всемирной организации здравоохранения: нормальная (18,5-24,9 кг/м2), избыточная масса тела (25,0-29,9 кг/м2), умеренная степень ожирения. (30,0-34,9 кг/м2), тяжелое ожирение (более 35,0 кг/м2). Также был собран анамнез хронических или воспалительных заболеваний печени (гепатит), а также учитывалась информация об употреблении алкоголя, курении и физической активности.

Лабораторные исследования

Для оценки биохимических маркеров повреждения печени были собраны образцы крови 60 пациентов. Анализ состоял из общего анализа крови и панели печеночных ферментов, а также маркеров гемостаза, таких как протромбиновое время, международное нормализованное отношение, D-димеры, поскольку их уровни могут быть изменены при повреждении печени [33,34]. Другие тесты для доказательства повреждения гепатоцитов и холангиоцитов через гипоксию, некроз и другие механизмы [24,25,35] также были включены: АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ГГТ, фракции ферритина и билирубина. Другие маркеры, такие как С-реактивный белок (СРБ) или прокальцитонин, использовались в качестве индикаторов как воспаления, так и гепатоцеллюлярного повреждения [17]. Все пациенты были обследованы на антитела IgM/IgG к SARS-CoV-2.

Визуализация

Все 60 пациентов прошли обследование МПУЗ, а 49 пациентов провели компьютерную томографию грудной клетки, МРТ брюшной полости и анализ крови, выполненный в тот же день.

Абдоминальная МРТ включала стандартизированную серию последовательностей для всех пациентов: FSE T2, FSE T2 'fat sat', T1, dynamic 3D-GRE, DWI со значениями b 50, 500, 1000, 1500, ADC mapping и МРСР. Визуализация химического сдвига МР с IP/ООП (в фазе/вне фазы) также использовалась для помощи в оценке стеатоза как качественно (падение видимого сигнала в ООП по сравнению с IP), так и полуколичественно путем расчета процента жирового сигнала с использованием формулы [S IP - S OP]/[2 х SIP] х 100.38.

Неконтрастные торакальные КТ с толщиной среза 0,625 мм и реконструкции HRCT были выполнены на области сканирования, которая включала всю грудную полость и верхнюю часть живота до почечной хилы. Компьютерная томография в основном использовалась для оценки изменений легких после COVID-19, но это не входит в рамки данной публикации, и для целей данного исследования компьютерная томография использовалась исключительно для измерения ослабления функции печени. Существует несколько критериев оценки стеатоза печени с помощью КТ, и в разных источниках перечислены различные точки отсечения для стеатоза в диапазоне от +40 до +58 единиц Хаунсфилда (МХ). [30] В этом исследовании значения затухания ниже или равны +55 МХ в интересующей области (РИ) с диаметром 1 см в пределах 78-го сегмента печени, как предполагалось, свидетельствовали о стеатозе печени. Также была измерена глубина подкожно-жирового слоя на соответствующем уровне на КТ.

Наконец, все пациенты прошли ультразвуковое исследование печени, которое включало стандартную оценку B-режима, цветовую допплеровскую УЗИ основных сосудов печени и оценку MPUs паренхимы печени. Ультразвуковое исследование проводилось с использованием аппарата Canon Aplio серии i800 US и зонда i8CX1. Был применен стандартизированный протокол визуализации с использованием суб-реберного подхода для B-режима и цветной допплеровской УЗИ, а также лежачего межреберного подхода для обследования МПУЗ.

Визуализация в режиме B в основном использовалась для качественной оценки печени, поиска классических признаков стеатоза и фиброза. Во - первых, это включало паренхиматозную эхогенность, при которой стеатоз вызывал гиперэхогенность печени по сравнению с эхогенностью селезенки или соседней почки. Во-вторых, была оценена паренхиматозная эхот-текстура: атипичная грубость предполагает фиброзные или цирротические изменения. Цветной допплеровский УЗИ был применен для определения возможных сосудистых изменений, указывающих на фиброз или цирроз печени, таких как расширение воротной вены или уменьшение потока, или реверсирование.

Обследование МПУЗ включало эластографию 2D-сдвиговой волны (2D-SWE) для количественной оценки фиброзных изменений (патологически повышенная жесткость печени коррелирует со сниженной эластичностью), сообщаемых в кПа (автоматически преобразуемых из измеренной скорости распространения сдвиговой волны м/с-1 в модуль Юнга). По крайней мере 5 измерений были выполнены в однородной области паренхимы печени для получения медианных значений, и измерения считались надежными, если межквартильный диапазон/медианное отношение (IQR/M%) было ниже 30%. На основании измерений пациенты были стратифицированы с использованием балла Metavir по 5 - балльной шкале в диапазоне от F0 до F4, с пороговым значением для F1 (минимальный фиброз), начиная с 7,1 кПа. Медианные значения 40 использовались для групповой стратификации.

Наконец, была проведена визуализация ослабления печени (ВО gen). Ультразвуковые волны ослабляются акустическим рассеянием, отражением и поглощением во время их распространения в организме, все больше с увеличением содержания жира в гепатоцитах [24]. Коэффициент затухания рассчитывали в дБ/см/МГц с групповой стратификацией по данным производителя.

Результаты

Из случайно отобранных 60 субъектов, включенных в исследование, 42 (62%) имели COVID-19 в течение 3-9 месяцев до зачисления, а 18 (38%) были клинически здоровой контрольной группой. Различная клиническая информация и данные лабораторных исследований для групп пациентов приведены в таблице 1, а основные результаты визуализации обобщены в таблице 2.

Таблица 1. Характеристики исследовательской и контрольной групп

Таблица 2. Результаты визуализации для исследовательской и контрольной группы

Рис. 1. Протокол оценки мультипараметрического ультразвука (МРи)

Одной из участниц контрольной группы была 55-летняя женщина без истории заболевания печени. Оценка МРи$ печени пациента включала 2D-SWE (эластографию сдвиговой волны) с двумя картами в коробке для образцов, наложенными поверх изображения В-режима. Это были распространение сдвиговой волны (В) и значение SWE (А) карты. Правильное распространение отображается параллельными линиями с постоянным расстоянием между ними, а РИ для проведения измерений (розовый круг) помещается в область, где линии наиболее параллельны. Визуализация ослабления (ВО) включает в себя карту значений ВО (ф) и карту В-режима серой шкалы (С), причем РИ (желтые линии) помещается в коробку с образцами под зоной артефакта реверберации ближнего поля (оранжевый цвет).

Значения R 2 для всех измерений ВО не должны быть ниже 0,9 (С, нижний левый угол), и соотношение Щ^медиана всегда должно быть меньше 0,3, чтобы все измерения были надежными. Результаты представлены в виде гистограммы, и в этом, случае у пациента были нормальные значения эластичности и дисперсии (SWE и SWD), однако значения ВО были увеличены: медиана составила 0,75 дБ/см/МГц, R2 0,96, что делает измерения надежными. Это означает, что у пациента была нормальная эластичность и вязкость печени, но повышенные значения стеатоза.

Значения, достигнутые при оценке МПУЗ печени, выявили статистически значимо более высокие значения SWE по сравнению с пациентами после COVID-19 (пациенты основной группы) и клинически здоровой (контрольной) группой (5,06 ± 1,69 кПа против 4,56 кПа ±0,90 соответственно, Р < 0.001). Значения ВО также были выше в исследовательской группе (Р < 0.001), и пациенты в исследовательской группе с большей вероятностью имели повышенные значения SWD по сравнению с их коллегами из контрольной группы, хотя средние значения между этими группами существенно не различались (Р > 0.05).

В исследовательской группе было обнаружено, что повышенная жесткость печени имеет статистически значимую положительную корреляцию с повышенными уровнями биомаркеров повреждения печени, таких как АЛТ (г s = 0,31, Р = 0.02), ГГТ (г s = 0,37, Р = 0.005), а также ИМТ (г s =0.49, Р < 0.001), тогда как в контрольной группе таких корреляций не наблюдалось (Р > 0.05). Не наблюдалось сходных взаимосвязей между результатами КТ и МРТ и вышеупомянутыми биомаркерами (Р > 0.05). Стеатоз (ВО) наблюдался слабым, но статистически значимым (Р < 0.05) корреляция с биомаркерами повреждения печени.

Была обнаружена умеренная положительная корреляция между измерениями SWE и дисперсией, причем более высокие значения SWE (медиана) были связаны с повышенной дисперсией (OR = 1,407; Р = 0.001; 95% ДИ 1,011-1,960). Эта корреляция была сильнее в основной группе по сравнению с контрольной группой (г s = 0,782, Р < 0,001 против г s = 0,499, Р < 0,001 соответственно).

При сравнении пациентов с легким и тяжелым течением COVID-19 участники исследования с повышенной эхогенностью печени имели в 8 раз более высокий риск тяжелого течения заболевания ((Р =001,95% ДИ 2.185-29.249). То же самое наблюдалось у участников с повышенными значениями ВО (в пять раз больший риск тяжелого течения заболевания, Р =017,95% ДИ 1,536-23,438).

Выводы

В представленном исследовании мультипараметрическая ультразвуковая оценка паренхимы печени у лиц после COVID-19 выявила повышенную жесткость печени и значения стеатоза (аттенуации), указывающие на повреждение печени, по сравнению с клинически здоровой контрольной группой. Наиболее заметно измененным параметром была повышенная жесткость печени, представленная более высокими значениями SWE, что согласуется с результатами других исследований, которые конкретно оценивали эластичность печени при COVID-19.28 Повышенная жесткость печени коррелировала с увеличением других мультипараметрических показателей № повреждения печени-вязкости (воспаления) и стеатоза, и эта корреляция была сильнее у пациентов после COVID-19.

Повышенная жесткость печени также хорошо коррелировала с повышенными уровнями биомаркеров повреждения печени, таких как АЛТ и ГГТ, которые указывают на основное гепатоцеллюлярное и холангиоцеллюлярное повреждение на биохимическом уровне. СРБ, который, как было показано, является прогностическим фактором повреждения печени у пациентов с COVID-19,[25] был выше в исследовательской группе, чем в клинически здоровой контрольной группе, и вместе с более высокими значениями SWD независимо от ИМТ выделил основное воспаление печени у пациентов после COVID-19, в то время как контрольная группа показала тенденция к снижению значений вязкости при ожирении.

Было обнаружено, что увеличение ИМТ является основным фактором повреждения печени. Было обнаружено, что ИМТ коррелирует с повышенными значениями жесткости печени в исследовательской группе и сочетается с более тяжелым стеатозом. Результаты этого исследования также указывают на то, что госпитализация и тяжесть заболевания играют значительную роль в повреждении печени у пациентов с COVID-19, и пациенты с более высокими показателями стеатоза были гораздо более склонны к госпитализации и имели более тяжелое течение заболевания - результаты, которые согласуются с результатами других исследований [26, 27]. Основным ограничением этого исследования является то, что причинно-следственная связь между повреждением печени и инфекцией COVID-19 не доказана, поскольку в большинстве случаев предыдущие данные визуализации не были доступны до заражения SARS-CoV-2. В определенной степени до сих пор остается неясным, являются ли такие факторы, как стеатоз и ожирение, просто предрасполагают пациентов к более тяжелым инфекциям COVID-19 и последующему повреждению печени или представляют собой результат более тяжелой инфекции.

В заключение, мультипараметрическое ультразвуковое исследование может выявить повреждение печени у пациентов после COVID-19 с широким спектром паренхиматозных изменений, включая повышенную жесткость печени, повышенную вязкость и затухание, что указывает на фиброз, воспаление и стеатоз соответственно. Помимо тяжести самого заболевания, сопутствующие факторы, такие как повышенный ИМТ и ранее существовавшие сопутствующие заболевания или медико-токсические побочные эффекты, могут усугубить повреждение печени. Исследование всех этих факторов только начинается, но представленное исследование убедительно свидетельствует о том, что MPUs будет очень подходящим методом для такой будущей работы, в частности, для долгосрочного наблюдения за пациентами с длительным течением заболевания.

Список литературы /References

1. Online WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. World Health Organization. https://covidl9.who.int. Accessed April 24, 2021.

2. He J., Guo Y., Mao R., Zhang J. Proportion of asymptomatic coronavirus disease 2019: a systematic review and meta-analysis.// J Med Virol 2021. № 93. С. 820-830.

3. Kim G.U., Kim M.J., Ra S.H. et al. Clinical characteristics of asymptomatic and symptomatic patients with mild COVID-19. // Clin Microbiol Infect, 2020. № 26. С. 1-94.

4. Mahase E. COVID-19: what do we know about “long covid”? // BMJ, 2020. № 370. С. 2815.

5. Jain U. Effect of COVID-19 on the organs. // Cureus, 2020. №1 2. С. 9540.

6. del Rio C., Collins L.F., Malani P. Long-term health consequences of COVID-19. // JAMA, 2020. № 324. С. 1723-1724.

7. Wang F., Kream R.M., Stefano G.B. Long-term respiratory and neurological sequelae of COVID-19. // Med Sci Monit, 2020. № 26. С. 996.

8. Medina-Enriquez M.M., Lopez-Leon S., Carlos-Escalante J.A. et al. ACE2: the molecular doorway to SARS-CoV-2. // Cell Biosci, 2020. № 10. С. 148.

9. Chaudhry F., Lavandero S., Xie X. et al. Manipulation of ACE2 expression in COVID-19. // Open Heart, 2020. № 7. С. 424.

10. Beyerstedt S., Casaro E.B., Rangel E.B. COVID-19: angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) expression and tissue susceptibility to SARS-CoV-2 infection. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis., 2021. № 40. С. 905-919.

11. Zhao B., Ni C., Gao R. et al. Recapitulation of SARS-CoV-2 infection and cholangiocyte damage with human liver ductal organoids.// Protein Cell, 2020. № 11. С. 771-775.

12. Zhang H., Kang Z., Gong H. et al. Digestive system is a potential route of COVID-19: an analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process. // Gut., 2020. № 69. С. 1010-1018.

13. Pascarella G., Strumia A., Piliego C. et al. COVID-19 diagnosis and management: a comprehensive review. // J Intern Med., 2020. № 288. С. 192-206.

14. Alqahtani S.A., Schattenberg J.M. Liver injury in COVID-19: the current evidence. // United Eur Gastroenterol J., 2020. № 8. С. 509-519.

15. Metawea M.I., Yousif W.I., Moheb I. COVID 19 and liver: an A-Z literature review. // Dig Liver Dis., 2021. № 53. С. 146-152.

16. Sonkar C., Kashyap D., Varshney N., Baral B., Jha H.C. Impact of gastrointestinal symptoms in COVID-19: a molecular approach. // SN Compr Clin Med., 2020. № 2. С. 1-12. published online ahead of print.

17. Iadecola C., Anrather J., Kamel H. Effects of COVID-19 on the nervous system. // Cell ., 2020. № 183. С. 16-27.

18. Becker R.C. Anticipating the long-term cardiovascular effects of COVID-19. // J Thromb Thrombolysis, 2020. № 50. С. 512-524.

19. Meena P., Bhargava V., Rana D.S., Bhalla A.K., Gupta A. COVID-19 and the kidney: a matter of concern. // Curr Med Res Pract 2020. № 10. С. 165-168.

20. Sadhukhan P., Ugurlu M.T., Hoque M.O. Effect of COVID-19 on lungs: focusing on prospective malignant phenotypes. // Cancers (Basel) 2020. № 12. С. 3822.

21. Jothimani D., Venugopal R., Abedin M.F., Kaliamoorthy I., Rela M. COVID-19 and the liver. // J Hepatol 2020. № 73. С. 1231-1240.

22. Chai X., Hu L., Zhang Y., Han W., Lu Z., Ke A. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. [published online ahead of print]. // BioRxiv, 2020.

23. Wang Y., Liu S., Liu H. et al. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. // J Hepatol. 2020. № 73. С. 807-816.

24. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. // Lancet Gastroenterol Hepatol., 2020. № 5. С. 428-430.

25. Nardo A.D., Schneeweiss-Gleixner M., Bakail M., Dixon E.D,. Lax S.F., Trauner M. Pathophysiological mechanisms of liver injury in COVID-19. // Liver Int., 2021. № 41. С. 20-32.

26. Caussy C., Wallet F., Laville M. Disse E. Obesity is associated with severe forms of COVID-19 [published correction appears in Obesity (Silver Spring). 2020 Oct;28 (10):1993. // Obesity (Silver Spring), 2020. № 28. C. 1175.

27. Manne V., Handa P., Kowdley K.V. Pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. // Clin Liver Dis., 2018. № 22. C. 23-37.

28. Effenberger M., Grander C., Fritsche G. et al. Liver stiffness by transient elastography accompanies illness severity in COVID-19. // BMJ Open Gastroenterol, 2020. № 7:e000445.

29. Mahamid M., Nseir W., Khoury T. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with COVID-19 severity independently of metabolic syndrome: a retrospective case-control study. // Eur J Gastroenterol Hepatol, 2020; published online ahead of print.

30. Medeiros A.K., Barbisan C.C., Cruz I.R. et al. Higher frequency of hepatic steatosis at CT among COVID-19-positive patients. // Abdom Radiol (NY) 2020. № 45. C. 2748-2754.

31. Palomar-Lever A., Barraza G., Galicia-Alba J. et al. Hepatic steatosis as an independent risk factor for severe disease in patients with COVID-19: a computed tomography study. // JGH Open, 2020. № 4. C. 1102-1107.

32. Lei P., Zhang L., Han P. et al. Liver injury in patients with COVID-19: clinical profiles, CT findings, the correlation of the severity with liver injury.// Hepatol Int., 2020. № 14. C. 733-742.

33. Kujovich J.L. Coagulopathy in liver disease: a balancing act. // Hematol Am Soc Hematol Educ Program, 2015. № 2015. C. 243-249.

34. Li Y., Qi X., Li H. et al. D-dimer level for predicting the in-hospital mortality in liver cirrhosis: a retrospective study.// Exp Ther Med.. 2017. № 13. C. 285-289.

35. Kotoh K., Kato M., Kohjima M. et al. Lactate dehydrogenase production in hepatocytes is increased at an early stage of acute liver failure. // Exp Ther Med., 2011. № 2. C. 195-199. Размещено на Allbest.ru