Размещено на http://www.allbest.ru/

НАО «Медицинский университет Астана»

Кафедра инфекционных болезней и клинической эпидемиологии

КУРСОВАЯ РАБОТА

по курсу «Основы клинической эпидемиологии»

на тему «Аутоиммунный гепатит»

Выполнила: Мухамеднур Самал

Группа: 355 ОМ

Руководитель: Байбосынов Д.М

Астана, 2022



Список сокращений

АМА - антимитохондриальные антитела

АИГ - аутоиммунный гепатит

анти-LC - антитела к цитозольному антигену печени

анти-LKM - антитела к микросомам печени и почек

анти-LP - антитела к белкам печени и поджелудочной железы

анти-SLA - антитела к растворимым печеночным антигенам

АNCА - антитела к цитоплазме нейтрофилов

ВЗК - Воспалительные заболевания кишечника

АТ - антитела

АСХ - аутоиммунный склерозирующий холангит

ИК - иммунные комплексы

ИФА - иммуноферментный анализ

ИАГ - индекс активности гепатита

АИТ - аутоиммунный тиреоидит

ЛПП - лекарственное поражение печени

ММФ - микофенолата мофетил

ПБЦ - первичный билиарный цирроз

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

РА - ревматоидный артрит

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный протеин

УЗИ - ультразвуковое исследование

6-МП - 6-меркаптопурин

6-ТГН - 6-тиогуаниновые нуклеотиды

IgA - иммуноглобулин А

ANA - антинуклеарные антитела

dsDNA - двух спиральная ДНК

IAIHG - Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита

HLA - человеческие лейкоцитарные антигены

SMA - антитела к гладким мышцам

СКВ - системная красная волчанка



Содержание

• Введение 5
• Глава 1. Понятие о аутоиммунном гепатите 7
• 1.1 Классификация АИГ 8
• 1.2 Причины возникновения и развития 10
• 1.3 Эпидемиология 12
• Глава 2. Анализ диагностики и лечения 14
• 2.1 Клиническая картина 14
• 2.2 Диагностика 17
• 2.3 Лечение 22
• 2.3.1 Хирургическое лечение 27
• 2.4 Прогноз 28


Введение

Аутоиммунный гепатит (АИГ) -- хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, которое может развиться в любом возрасте, у лиц обоих полов и во всех этнических группах. АИГ считается заболеванием с множеством граней и рассматривается как особый клинический синдром, характеризующийся значительным разнообразием клинических, лабораторных и гистологических проявлений.

Следует отметить, что, несмотря на успехи в изучении патогенетических механизмов АИГ, позволившие определить ключевые инструменты его успешной терапии, остаются нерешенными важнейшие диагностические задачи. Требует ответа ряд теоретических и методологических вопросов, например: имеет ли АИГ пусковые механизмы или развивается спонтанно? могут ли триггерные антигены быть обнаружены и валидированы? возможно ли прогнозировать и уменьшать риск развития АИГ?

В клинической практике возникают такие трудные ситуации, как лечение продвинутых форм цирроза печени в исходе АИГ, развитие тяжелого или фульминантного АИГ с печеночной недостаточностью, АИГ на фоне беременности с высокой биохимической активностью и ведение групп пациентов с неудачей стандартного лечения (при этом следует различать недостаточный ответ на терапию, наличие толерантности или нежелательных побочных эффектов), контроль и мониторинг риска прогрессирования заболевания. Термин АИГ в его нынешнем значении был введен I. R. Mackay и его коллегами в 1965 г., когда была признана концепция аутоиммунитета

В настоящее время АИГ трактуется как хроническое воспалительное заболевание печени с характерной портальной и перипортальной инфильтрацией иммунными клетками, с гипергаммаглобулинемией и наличием типичных аутоантител (ауто-АТ), указывающих на продолжающуюся аутоиммунную реакцию против печеночных аутоантигенов, которое без лечения приводит к необратимому повреждению гепатоцитов и в конечном счете к тяжелой печеночной недостаточности, а при лечении преимущественно отвечает на иммуносупрессивную терапию. Имеются исследования, посвященные эпидемиологии АИГ. Однако в большинстве таких работ четкие критерии для диагностики заболевания не были применены. Данные по заболеваемости во всем мире приблизительно сопоставимы и варьируют в пределах от 0,8 до 3 на 100 000 населения с преобладанием в некоторых регионах в пределах от 11 до 24 на 100 000. От 11% до 20% всех случаев хронических заболеваний печени в западных странах приходятся на АИГ.



Глава 1. Понятие о аутоиммунном гепатите

Настоящее время аутоимунный гепатит (АИГ) определяется как «персистирующее (неразрешившееся) воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом или более обширным воспалительным процессом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аутоантител в сыворотке и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию».

АИГ является частью так называемого «синдрома хронического гепатита», который характеризуется устойчивым гепатоцеллюлярным воспалением в течение последних 6 месяцев и подъемом трансаминаз более чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы.

Заболевание было описано в начале 1950-х годов. У молодых женщин наблюдался новый вид хронического гепатита с прогрессирующим характером течения и обычно со смертельным исходом. Дополнительными клиническими проявлениями такого гепатита было наличие «сосудистых звездочек», артралгии, эндокринной дисфункции, кожных стрий и угревой сыпи, очень высокий уровень иммуноглобулинов в сыворотке, коррелирующий с повышением содержания плазматических клеток в печени, а также повышенным уровнем СОЭ в крови. При кортикотропном лечении наблюдалась хороший эффект.

В 1955-56 гг. после подтверждения у части таких пациентов красной волчанки был предложен термин «волчаночный гепатит», однако спустя десятилетие этот термин был заменен термином «аутоиммунный гепатит» (АИГ), который в 1990-е гг. принят Международной группой по изучению АИГ (IAIHG). В настоящее время АИГ - это сложное иммуноопосредованное заболевание печени, которое диагностируется гистологически по интерфейсному гепатиту, высоким уровням в сыворотке крови АлАТ, АсАТ, IgG и разных классов аутоантител.

1.1 Классификация АИГ

В настоящее время вопросы о классификации АИГ остаются спорными из-за разнородностью выявляемых иммунологических изменений.

I. Традиционно выделялось два типа АИГ (тип I и тип II). В последнее время дополнительно выделяется тип III, что признается не всеми авторами.

В основу общепринятой классификации АИГ положен спектр выявляемых аутоантител:

АИГ типа I (АИГ-1) характеризуется циркуляцией антинуклеарных антител (ANA) у 70-80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) у 50-70% больных, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA).

АИГ-1 может развиваться в любом возрасте, но более типичен в 10-20 лет и в период постменопаузы. Формирование цирроза отмечают у 43% нелеченых больных в течение первых 3 лет. У большинства пациентов наблюдают хороший ответ на терапию ГКС, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров.

АИГ типа II (АИГ-2) характеризуется циркуляцией антител к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l), определяемых у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1).

Второй тип встречают существенно реже (10-15% больных АИГ) и преимущественно у детей от 2 до 14 лет. Взрослые составляют 20% от общего числа пациенток в Европе и лишь 4% в США.

Течение заболевания характеризуется более высокий биохимической и гистологической активностью. Цирроз за 3-летний период формируется в 2 раза чаще (у 82%), чем при АИГ-1 , что определяет худший прогноз. При АИГ-2 наблюдают более выраженную резистентность к медикаментозной иммуносупрессии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву

АИГ типа III (АИГ-3) характеризуется наличием в крови антител к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Этот тип выделяют не все ученные. Многие рассматривают его как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (74%) выявление соответствующих серологических маркёров (ANA и SMA).

II. В последние годы спектр классификации АИГ дополнен следующими формами:

- «криптогенный хронический гепатит» (около 20% пациентов) при наличии диагностических критериев АИГ-1, но в отсутствие аутоантител (так называемый «4-й тип АИГ);

- вариантными формами аутоиммунного гепатита (перекрестные синдромы).

Хотя споры по поводу уточнения форм, перекрывающихся с другими аутоиммунными заболеваниями печени, ведутся, следующие ниже вариантные формы АИГ считаются наиболее общепризнанными.

1. Синдром перекрытия АИГ и первичного билиарного цирроза.

1.1. Гистологические признаки АИГ положительны и одновременно серологический диагноз первичного билиарного цирроза (антимитохондриальные антитела (АМА)) также положительный.

1.2. Присутствуют гистологические признаки первичного билиарного цирроза и серологические результаты АИГ (ANA или SMA-положительные, AMA-отрицательные). Данная форма иногда считается аутоиммунным холангитом или АМА-негативным первичным билиарным циррозом.

2. Синдром перекрытия АИГ и первичного склерозирующего холангита. Имеются серологические признаки АИГ, но гистологические результаты и нарушения, выявленные при холангиографии, характерны для первичного склерозирующего холангита.



1.2 Причины возникновения и развития

Причина возникновение аутоиммунного гепатита (АИГ) все еще неясна.

Существует множество гипотез, пытающихся объяснить возникновение АИГ. Однако разнообразная иммунологическая картина и вариабельность ассоциированной патологии затрудняют задачу.

Вероятно, АИГ возникает вследствие сложного взаимодействия следующих факторов:

1. Генетическая предрасположенность. Гены HLA главного комплекса гистосовместимости (MHC), расположенные на коротком плече хромосомы 6, по-видимому, играют основную роль в предрасположенности к болезни. Существует также доказательство роли других, не HLA локусов, которые кодируют факторы комплемента, иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов.

2. Триггеры.

В качестве возможных запускающих факторов АИГ, помимо HAV, HBV, HCV, EBV, рассматриваются также вирус простого герпеса (HSV1), цитомегаловирус (CMV) и вирус кори. При этом обращается внимание на то, что некоторые из них (в частности HAV, HCV, EBV и вирус кори) могут в течение ряда лет персистировать «незамеченными» в лимфоцитах периферической крови.

Немаловажная роль отводится лекарствам (например, оксифенизатин, миноциклин, тикринафен, дигидралазин, метилдопа, нитрофурантоин, диклофенак, атровастатин, интерферон, пемолин, инфликсимаб, эзетимиб) и некоторым травам, применяемым в народной медицине.

3. Аутоантигены. Наиболее часто рассматриваемые:

- асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R) для антител против ASGP-R;

- цитохром P450 2D6 (CYP2D6) для anti-LKM-1 аутоантител.

4. Дисфункция иммунорегуляторных механизмов. АИГ может развиться как компонент синдрома аутоиммунной полиэндокринопатической эктодермальной дистрофии (APECED) у 10-20% пациентов. При этом достаточно часто в процесс вовлекается не только печень, но и крупные железы внешней и внутренней секреции, в том числе поджелудочная железа, щитовидная железа, слюнные железы.

5. Заражение SARS-Cov-2. В сентябре 2021 года сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний после заражения SARS-CoV-2.Вакцинация против SARS-CoV-2 также может вызвать аутоиммунитет. Проводились исследование 76-летней женщины с тиреоидитом Хашимото и предшествующей инфекцией COVID-19, у которой развился тяжелый аутоиммунный гепатит (с типичными признаками, включая сильно положительные антитела к гладким мышцам и заметно повышенный уровень иммуноглобулинов G, а также типичные гистологические результаты) после вакцинации против SARS-CoV-2 (мРНК-1273 Вакцина против SARS-CoV-2, Moderna®). Связь между вакцинацией против SARS-CoV-2 и развитием аутоиммунных заболеваний нуждается в дальнейшем изучении. Хотя причинно-следственная связь не может быть доказана, может быть оправдана осторожность при вакцинации лиц с известными аутоиммунными заболеваниями.

Патогенез.

Хотя не все детали выяснены, патогенез АИГ заключается в развитии реакции иммунной системы к собственной печеночной ткани. В качестве этиологических факторов обсуждаются вирусные и бактериальные возбудители (гипотеза мимикрии), которые при наличии иммуногенетической предрасположенности (HLA-антигены) ведут к нарушению иммунологической толерантности, к потере способности различать «свое» и «чужое» с реакцией иммунной системы к собственной ткани печени. Строгие доказательства этой гипотезы, однако, отсутствуют.

В основе аутоиммунных заболеваний печени лежат реакции с гепатоцитами и холангиоцитами. Они ведут к следующим трем заболеваниям: первичному биллиарному циррозу (ПБЦ), первичному склерозирующему холангиту (ПСХ) и АИГ. Эти иммуновоспалительные процессы поражают либо проксимальный отдел (ПБЦ), либо все отделы желчных путей (ПСХ), либо гепатоцеллюлярный эпителий (АИГ). Встречаются также смешанные варианты, при которых одновременно выявляются клинические и серологические признаки всех трех форм: ПБЦ, ПСХ и АИГ.

1.3 Эпидемиология

Частота. 1-1,9 случаев на 100 000 населения европеоидной расы в США и Европе.

Есть мнение, что заболеваемость существенно ниже в странах Азии и Африки, в связи с превалированием там вирусных гепатитов и генетических особенностей, присущих европеоидной расе.

Пол. Женщины страдают чаще, чем мужчины.

АИГ-1 является наиболее распространенной формой АИГ, и 78% больных составляют женщины (соотношение женщин и мужчин составляет 3,6:1).

Около 95% больных АИГ-2 составляют женщины.

В среднем соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 4:1.

Возраст. Заболеваемость АИГ характеризуется возрастной бимодальностью, то есть двумя пиками.

АИГ может развиться в любой возрастной группе, но АИГ-1 чаще всего затрагивает людей в возрасте от 10 до 30 лет и от 40 до 60 лет.

АИГ-2 поражает главным образом детей в возрасте от 2 до 15 лет.

Таким образом, наибольшая заболеваемость встречается в группе молодых девушек и женщин европеоидной расы. Тем не менее, АИГ может возникнуть у людей любого возраста, включая младенцев и пожилых людей. Не следует упускать из виду у лиц старше 70 лет, причем мужчины в этом возрасте могут быть затронуты чаще, чем женщины.

Соотношение заболеваемости АИГ-1 к АИГ-2 оценивается как 1.5-2:1 в Европе и Канаде и 6-7:1 в Северной Америке, Южной Америке и Японии.

Эпидемиология в Казахстане

Частота заболевших в 2020 г составляла 6.8 случаев на 1млн населения. На указанных диаграммах можем видеть данные.

Около 95% больных АИГ составляют женщины. Соотношение полов женщины/мужчины оценивается как 3:1. Мужчины болеют чаще всего в раннем возрасте что обусловливают генетический предрасположенность.

Фактор риска:

женский пол;

генетическая предрасположенность;

нарушения регуляции иммунного ответа.



Глава 2. Анализ диагностики и лечения

2.1 Клиническая картина

Cимптомы, течение.

I. Аутоиммунный гепатит (АИГ) может проявляться как острый или хронический гепатит, а также как сформировавшийся (и/или прогрессирующий) цирроз печени.

Примерно у трети пациентов имеется симптоматика острого гепатита, характеризующаяся лихорадкой, болями в печени и желтухой.

В редких случаях АИГ протекает как молниеносная печеночная недостаточность. аутоиммунный гепатит печень цирроз

Цирроз печени выявляется изначально у 20% пациентов с АИГ и еще у 20-40% гепатит в дальнейшем прогрессирует в цирроз.

Наиболее часто начало заболевания бессимптомное или характеризуется очень неспецифичными жалобами, либо жалобами, связанными с ассоциированной аутоиммунной патологией.

II. Общие, но неспецифические, симптомы включают в себя следующие:

- усталость / недомогание;

- анорексия;

- дискомфорт в животе;

- гепатомегалия (обнаруживается примерно у 80% пациентов);

- желтуха (примерно у 70% больных);

- энцефалопатия (редко, примерно у 15% пациентов);

- зуд, как правило, слабый (тяжелый зуд не является типичным);

- артралгия с участием мелких суставов является распространенным явлением;

- тошнота;

- лихорадка (гипертермия);

- «сосудистые звездочки» на коже (телеангиоэктазии) примерно у 60% больных;

- желудочно-кишечные кровотечения, связанные с портальной гипертензией (редко);

- спленомегалия (редко, примерно у 30% больных);

- асцит (редко, примерно у 20% больных).

Соответственно желтухе, могут отмечаться вторичные признаки гипербилирубинемии: темная моча и светлый стул.

Могут присутствовать диарея, тошнота, миалгии, гирсутизм, аменорея, боль в легких вследствие плеврита.

Носовые кровотечения, кровоточивость десен, синяки, связанные с минимальными травмами, также являются частыми жалобами.

При исследовании детей с АИГ зафиксированы следующие основные клинические признаки:

- желтуха (58%);

- неспецифическая слабость и недомогание (57%);

- анорексия (47%);

- боли в животе (38%);

- бледность (26%);

III. Параллельно с АИГ у 38% взрослых пациентов могут выявляться внепеченочные иммунные заболевания, в том числе:

- аутоиммунный тиреоидит 12%;

- болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб) 6%;

- язвенный колит 6%;

- ревматоидный артрит 1%;

- пернициозная анемия 1%;

- системный склероз 1%;

- Кумбс-положительная гемолитическая анемия 1%;

- идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура 1%;

- лейкоцитокластический васкулит 1%;

- нефрит 1%;

- узловатая эритема 1%;

- эозинофилия 1%;

- увеит 1-2%;

- фиброзирующий альвеолит - 1%

Крайне разнообразны кожные поражения, за исключением упомянутых выше включающие в себя:

- красный плоский лишай;

- псориаз;

- пемфигоид.

Дополнительные аутоиммунные нарушения часто встречаются у детей с АИГ.

Ассоциированные аутоиммунные заболевания у детей с АИГ-1:

- язвенный колит;

- склерозирующий холангит;

- артрит;

- васкулит;

- гломерулонефрит;

- сахарный диабет.

Ассоциированные аутоиммунные заболевания у детей с АИГ-2:

- полиэндокринопатия;

- очаговая алопеция;

- сахарный диабет;

- тиреоидит.

Острая печеночная недостаточность у детей с АИГ-2 развивается в основном в возрасте от 13 месяцев до 4 лет. У пациентов с АИГ-1 обычно это происходит после полового созревания.



2.2 Диагностика

Скрининг.

Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов. Следует учитывать, что женщины болеют чаще мужчин (3-4: 1).

Диагностика.

Диагностические критерии АИГ и система оценки были разработаны Международной группой по изучению АИГ (IAIGH) в 1993 и пересмотрены в 1999 (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии АИГ (IAIGH, 1999)

Критерии	Определенные	Возможные
Гистологическая картина печени	Перипортальный гепатит с умеренной и выраженной активностью с лобулярным гепатитом или без него, либо с наличием центропортальных мостовидных некрозов, но без поражения желчных протоков, четко определяемых гранулем или других заметных изменений, предполагающих другую этиологию	Аналогично «определенным»
Биохимические сдвиги	Повышение активностисывороточных аминотрансфераз сыворотки, особенно (но не исключительно) при незначительном повышении ЩФ. Нормальное содержание в сыворотке б1-антитрипсина, меди и церулоплазмина	Аналогично «определенным», но могут быть включены больные с измененным содержанием меди или церулоплазмина если соответствующими исследованиями исключена болезнь Вильсона
Сывороточные иммуноглобулины	Общие глобулины, или г-глобулины, или IgG более чем в 1,5 раза выше нормального уровня	Любое повышение уровня общих глобулинов, или г-глобулинов, или IgG
Сывороточные аутоантитела	Серопозитивность по ANA, SMA или анти-LKM-1 в титре более 1:80. Низкие титры (особенно по анти-LKM-1) могут быть у детей. Серонегативность по AMA	Аналогично «определенным», но титр более 1:40. Могут быть включены пациенты серонегативные по этим антителам, но позитивные по другим специфическим антителам
Вирусные маркеры	Серонегативность по маркерам вирусов гепатитов А, В и С	Аналогично «определенным»
Другие этиологические факторы	Потребление алкоголя менее 25 г/сут. В анамнезе нет недавнего приема гепатотоксичных препаратов	Потребление алкоголя менее 50 г/сут, нет сведений о недавнем применении гепатотоксических лекарств. Могут быть включены пациенты, которые употребляли большее количество алкоголя и потенциально гепатотоксические препараты, если доказано повреждение печени после отказа от алкоголя и отмены лекарств

Пересмотренная международная система оценки была создана специально для проведения клинических исследований, чтобы их можно было сравнивать между собой (таблица 2); также она может быть применима в диагностически неясных случаях, когда описательных критериев, приведенных в таблице 1, недостаточно (Уровень В).

Таблица 2. Международная система оценки для диагностики АИГ (IAIGH, 1999)

Пол	Женский	+2
Соотношение ЩФ:АСТ (или АЛТ)	>3 <1,5	-2 +2
Уровень г-глобулинов или IgG выше нормы	>2,0 1,5-2,0 1,0-1,5 <1,0	+3 +2 +1 0
Титр ANA, SMA или анти-LKM-1	>1:80 1:80 1:40 <1:40	+3 +2 +1 0
AMA	Положительные	-4
Маркеры вирусных гепатитов	Положительные Отрицательные	-3 +3
Прием гепатотоксических препаратов	Да Нет	-4 +1
Употребление алкоголя	< 25 г/день > 60 г/день	+2 -2
HLA	DR3 или DR4	+1
Другие аутоиммунные заболевания	Тиреодит, язвенный колит и др.	+2
Другие маркеры	Анти-SLA, антиактиновые, анти-LC1, pANCA	+2
Гистологическая картина	Межуточный (перипортальный) гепатит Лимфоплазмацитарная инфильтрация со значительным количеством плазматических клеток «Розетки» Ничего из перечисленного Повреждение желчных протоков Другие признаки	+3 +1 +1 -5 -3 -3
Ответ на лечение	Полный Рецидив	+2 +3
Сумма баллов, определяющая диагноз До лечения Определенный Вероятный После лечения Определенный Вероятный

В оценочную систему включен ответ на иммуносупрессивную терапию, и этот показатель можно интерпретировать как до, так и после лечения. Если сумма балов до лечения составила 10 и выше, после лечения - 12 и выше, то можно говорить о «вероятном» АИГ. Суммарный показатель до лечения 10 баллов имеет чувствительность 100%, специфичность 73% и диагностическую точность 67%. Суммарный показатель до лечения 15 баллов свидетельствует об «определенном» АИГ: чувствительность 95%, специфичность 97%, диагностическая точность - 94%.

В 2008 г. были предложены упрощенные диагностические критерии АИГ, включающие наличие аутоантител, повышение сывороточного IgG, гистологические признаки и отсутствие маркеров вирусных гепатитов (таблица 3). Следует принимать во внимание, что с одной стороны, выбранные показатели характеризуются довольно высокой чувствительностью и специфичностью, с другой - «укороченный перечень» повышает вероятность диагностической ошибки, как например, в случае алкогольного или лекарственного гепатита (Уровень С).

Таблица 3. Упрощенные диагностические критерии АИГ

Критерии	Значения	Баллы
ANA или ASMA	? 1:40	1
ANA или ASMA	? 1:80	2
или LKM-1	? 1:40	2
или SLA	+	2
IgG	выше нормы >1,1 нормы	1 2
Гистологическая картина	вероятный АИГ типичный АИГ атипичный АИГ	1 2 0
Маркеры вирусных гепатитов	-	2

Определенный АИГ ?7 баллов.

Вероятный АИГ ?6 баллов.

Клинические, лабораторные и гистологические критерии.

Для установления диагноза АИГ необходимо наличие определенных клинических и лабораторных признаков, а также исключение других причин, которые могут вызывать развитие хронического гепатита или цирроза печени. Необходимо уточнить количество потребляемого алкоголя и применение гепатотоксичных препаратов. При оценке лабораторных показателей следует обратить внимание на изменения в показателях АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня альбумина, г-глобулинов, IgG и билирубина. АИГ может протекать бессимптомно в 34-45% случае. Как правило, эти пациенты - мужчины, уровень АЛТ у них значительно ниже в момент дебюта заболевания, чем у пациентов с клиническими проявлениями. Гистологические изменения, включая частоту перехода в цирроз, одинаковы как у бессимптомных больных, так и у пациентов с клиническими проявлениями. Учитывая тот факт, что у 70% бессимптомных пациентов в дебюте по мере прогрессирования болезни развиваются клинические проявления, эта группа должна находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуется проведение биопсии печения в дебюте болезни всем больным как для постановки диагноза, так и для принятия решения о проведения терапии. В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии. Основным гистологическим признаком АИГ является межуточный (перипортальный, interface) гепатит, к типичным признакам также относят лимфоплазмацитарную инфильтрацию. Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмацитарной инфильтрации не исключает диагноз. В инфильтрате могут присутствовать эозинофилы; наблюдаются ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные некрозы. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.

У части больных имеются гистологические признаки как АИГ, так и других заболеваний, таких как ПБЦ, ПСХ или аутоиммунный холангит. Определенные гистологические данные, такие как дуктопения или деструктивный холангит могут указывать на наличие синдромов «аутоиммунного перекреста». Признаки стеатоза или перегрузки железом могут свидетельствовать об альтернативном или дополнительном диагнозе: неалкогольном стеатогепатите, болезнь Вильсона, хроническом гепатите С, лекарственном поражении печени, наследственном гемахроматозе.

Серологическая оценка.

Антинуклеарные аутоантитела (АNА), антигладкомышечные аутоантитела (SMA), антитела к микросомам печени и почек 1 типа (анти-LKM-1) и антитела к печеночно-цитозолному антигену (анти-LC1) являются основными серологическими маркерами диагностики АИГ. У 96% взрослых пациентов с АИГ определяются ANA, SMA или оба маркера, у 4% имеются анти-LKM-1 или анти-LC1. Обычно при наличии анти-LKM-1 аутоантител ANA и SMA отрицательные.

Аутоантитела неспецифичны для АИГ, и их образование зависит от особенностей течения болезни. Низкий титр аутоантител не исключает диагноз АИГ, также как только их высокий титр при отсутствии других признаков не подтверждает этот диагноз. У серонегативных пациентов выработка аутоантител может манифестировать позднее, по мере прогрессирования заболевания. У взрослых титр аутоантител слабо коррелирует с активностью, характером течения болезни и ответом на проводимую терапию.

2.3 Лечение

Показание к лечению бывают относительными и абсолютными.

I. Абсолютные. Т ри РКИ продемонстрировали, что у пациентов с активностью АСТ выше нормы в 10 раз или у пациентов с повышением АСТ более чем в 5 раз в сочетании с повышением уровня г-глобулинов в 2 раза в отсутствие адекватного лечения смертность достигает 60% в течение 6 мес. Наличие в дебюте гистологических признаков в виде мостовидных некрозов или мультилобулярных некрозов приводит к прогрессированию в цирроз у 82% нелеченых пациентов и ассоцированы с 45%-ной смертностью в течение 5 лет. Данные лабораторные и гистологические признаки активности болезни в дебюте служат абсолютным показанием для лечения глюкокортикостероидами (ГКС). Системные проявления АИГ, такие как выраженная слабость и артралгия, также являются абсолютным показанием к лечению, вне зависимости от других показателей (Уровень А).

II. Относительные. Естественное течение АИГ у пациентов со слабовыраженными симптомами и с незначительными лабораторными и гистологическими изменениями неизвестно. Проспективные РКИ у этой категории больных не проводились, поэтому показания к лечению четко не определены и рассматриваются в каждом случае отдельно (Уровень С). У бессимптомных больных с неактивным циррозом продемонстрирована хорошая выживаемость без иммуносупрессоров. Также у пациентов с неактивным гепатитом без цирроза печени 10-летняя выживаемость без лечения составила 80%. Не существует рекомендаций, по которым можно было бы определить эту группу пациентов с «безопасной» болезнью, которым не нужна терапия. В группе бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания возможна спонтанная ремиссия, однако она отмечается гораздо реже (12% и 63%, соответственно), и развивается более медленно по сравнению с пациентами, получающими лечение. Более того, у бессимптомных пациентов с низкой активностью заболевания, не получающих иммуносупрессивную терапию, 10-летняя выживаемость ниже чем у аналогичных пациентов на фоне лечения (67% и 98%, соответственно). При рассмотрении вопроса о проведении терапии необходимо принимать во внимание побочные эффекты, связанные с приемом имуносупрессоров. Таким образом, учитывая, что у бессимптомных больных с легким течением АИГ может наблюдаться прогрессирование заболевания, назначение иммуносупрессоров обосновано. В первую очередь это относится к молодым пациентам, которые хорошо переносят лечение. Более сдержанная тактика целесообразна в отношении больных с неактивным циррозом, постменопаузальной остеопенией, выраженной эмоциональной лабильностью или психическими расстройствами, плохо контролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированным диабетом.

Лечение не показано.

Иммуносупрессивная терапия эффективна только у больных с клиническими, лабораторными или гистологическими признаками активного воспаления в печени. У пациентов с неактивным циррозом эффект от терапии сомнителен (Уровень С). При этом у них имеется повышенный риск развития побочных эффектов: гипоальбуминемия и портосистемное шунтирование крови могут повлиять на связывание преднизолона с белками крови и распределение свободного преднизолона. У пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, остеопенией, психическими расстройствами или выраженным остеопорозом надо тщательно обосновать необходимость назначения ГКС. Азатиоприн не следует назначать больным с выраженной цитопенией (лейкоциты ниже 2,5Ч109/л, тромбоциты ниже 50Ч109/л) или с известной непереносимостью препарата (таблица 4).

Таблица 4. Показания к проведению иммуносупрессивной терапии

Абсолютные	Относительные	Лечение не показано (динамическое наблюдение)
Сывороточная АСТ ?10 норм	Умеренно выраженные симптомы (астенизация, артралгия, желтуха)	Бессимптомное течение с нормальными или субнормальными показателями сывороточной АСТ и уровня г-глобулинов
Сывороточная АСТ ?5 норм и г-глобулины ? 2 норм	Сывороточная АЛТ и г-глобулины меньше чем в абсолютных показаниях	Компрессионные переломы, психоз, декомпенсированный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, непереносимость азатиоприна
Мостовидные или мультилобулярные некрозы	Перипортальный гепатит	Неактивный цирроз или портальный гепатит
Выраженные симптомы	Остеопения, эмоциональная лабильность, гипертензия, диабет или цитопения (лейкоциты ? 2,5Ч109/л, тромбоциты ? 50Ч109/л)	Выраженная цитопения (лейкоциты < 2,5Ч109/л, тромбоциты < 50Ч109/л)

Схемы лечения.

I. Базисная терапия.

Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов к терапии нередко добавляется азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью (таблица 5). В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессии возможно повышение дозы азатиоприна до 150 мг в сутки, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Таблица 5. Схемы лечения аутоиммунного гепатита

Преднизолон, суточная доза	Преднизолон и азатиоприн, суточная доза
Преднизолон:	Преднизолон:
60 мг 1-я нед	30 мг 1-я нед
40 мг 2-я нед	20 мг 2-я нед
30 мг 3-я нед	Затем снижение дозы на 2,5-5 мг/нед до поддерживающей 2,5-10 мг
20 мг - 4-я нед
Затем снижение дозы на 2,5-5 мг/нед до поддерживающей 2,5-10 мг	Азатиоприн 50 мг постоянно после 1-й нед
Относительные противопоказания: постменпауза остеопороз диабет артериальная гипертензия кушингоид	Противопоказания: беременность цитопения злокачественная опухоль непереносимость азатиоприна



Обе схемы лечения продемонстрировали одинаковую эффективность: 5и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94% и 90% соответственно (Уровень В). Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31%. Морфологическая ремиссия АИГ запаздывает на 3-6 мес. по отношению к биохимической, поэтому перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности АИГ.

Результаты стандартной иммуносупрессии могут быть представлены 4 вариантами: ремиссией, рецидивом, резистентностью и стабилизацией.

Ремиссия представляет собой полную нормализацию всех параметров, отражающих активность гепатита, включая гистологические. В связи с невозможностью с патогенетической позиции достижения полного выздоровления от АИГ, данный исход является оптимальным вне зависимости от режима терапии и ассоциирован с наилучшим отдаленным прогнозом. Через 24 мес. лечения ремиссия констатируется у 65-75% больных.

Неполная ремиссия, иногда обозначаемая как «стабилизация», подразумевает остановку прогрессирования болезни без достижения полной ремиссии. Хотя у 90% таких больных удается достигнуть ремиссии в течении 3 лет стандартной терапии, такой вариант ответа должен служить основанием для возможного пересмотра лечебной тактики, а также поиска дополнительных причин поражения печени, в том числе таких как перекрестные аутоиммунные синдромы.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным, а также нашим собственным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес. после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Он ассоциирован с формированием цирроза у 38% больных и развитием печеночной недостаточности у 14%. Рецидив нередко требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, либо, по крайней мере, их повышения по сравнению с исходными.

Резистентность характеризуется прогрессированием клинических, биохимических и гистологических проявлений болезни на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии. Данный вариант наблюдается у 10% больных и требует тщательной ревизии первоначального диагноза, предусматривающей исключение других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

2.3.1 Хирургическое лечение

Трансплантация печени.

Приблизительно у 10% больных АИГ трансплантация печени является единственным способом ликвидации непосредственной угрозы жизни. Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозном расширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в среднем 10-35%. Риск рецидива выше у HLA DR3-позитивных больных, при наличии анти-LKM-1, дискордантности донора и реципиента по HLA, ранней отмене кортикостероидов, применении такролимуса в посттрансплантационном периоде. Он также возрастает по мере увеличения срока после трансплантации. С другой стороны, фульминантная печеночная недостаточность в дебюте болезни снижает вероятность ее повторной манифестации. Рецидив АИГ сопряжен с существенным риском гибели трансплантата. В то же время посттрансплантационная иммуносупрессия, в первую очередь ГКС, не только предотвращают отторжение, но и позволяют купировать рецидив.

2.4 Прогноз

Без лечения прогноз АИГ плохой. При 5-10-кратном повышении активности трансаминаз и 2-кратном повышении уровня г-глобулинов смертность в течение 10 лет составляет 90%. При гистологическом выявлении cтупенчатого некроза развития цирроза печени в последующие 5 лет следует ожидать у 82% больных, однако при достижении ремиссии в результате лечения продолжительность жизни практически в пределах нормы. Через 3 года активного лечения биохимическая и гистологическая ремиссия достигается у 87% больных. Наибольшей проблемой является рецидив заболевания, который у 50% больных наблюдается через 6 мес и у 70% -- через 3 года после прекращения лечения. После достижения ремиссии без лечения ремиссия сохраняется лишь у 17% больных. Эти данные обосновывают необходимость пожизненной терапии с целью сохранения ремиссии. Если больной настаивает на прекращении лечения, то необходимо постоянное наблюдение с определением активности процесса каждые 3 мес. Заключение начинать терапию.



Заключение

В заключении хочу отметить, что аутоиммунный гепатит -- заболевание, частота встречаемости которого неуклонно растет в последние два десятилетия.

1. Распространенность в мире составляет около 1-1.9 на 100000 населения. Заболеваемость в Казахстане составляет около 6,8 на 1млн население (2020г)

Часто болеют женщины, чем мужчины, соотношение составляет 3-4:1. Мужчины болеют в раннем возрасте, что обусловлено генетическим фактором. Весьма часто впервые диагноз аутоиммунного гепатита устанавливают после 50 лет, в периоде менопаузы. Именно старшие возрастные группы хорошо реагируют.

2. В случаях выявления гепатитов невыясненной этиологии диагностические усилия должны быть направлены прежде всего на выявление аутоиммунного гепатита.

3. Классическая иммуносупрессивная терапия (с использованием преднизолона, азатиоприна и др.) достаточно эффективна, но лимитирована большим количеством серьезных побочных эффектов и противопоказаний. Для успеха лечения первостепенноe значение имеет его непрерывность в течение всей жизни больного.

4. Актуальны поиски альтернативных методов лечения.

5. Длительная (3-5 и более лет) терапия Урсосаном может оказаться успешной и служить альтернативой классическим методам лечения в случаях:

- раннего распознавания аутоиммунного гепатита;

- наличия противопоказаний к лечению преднизолоном и другими иммуносупрессорами;

- развития тяжелых побочных эффектов иммуносупрессивной терапии. 6. Урсосан может быть применен в виде длительной монотерапии в дозе 15-20 мг/кг/сут., при необходимости

Так как у 25% больных при установлении диагноза аутоиммунного гепатита уже выявляется цирроз печени, то очевидно, что дажe через 50 лет после его описания мы еще весьма далеки от достаточно ранней диагностики этого заболевания. Достижение ремиссии и нормальной продолжительности жизни лишь у 80% больных должно стимулировать каждого врача постоянно помнить об аутоиммунном гепатите при дифференциальной диагностике, обязательной у каждого больного с повышенным уровнем г-глобулинов, наличием антител и гистологической картины гепатита.



Список литературы

1. Abe M., Mashiba T., Zeniya M., Yamamoto K. et al.; Autoimmune Hepatitis Study Group-Subgroup of the Intractable Hepato-Biliary Disease Study Group in Japan. Present status of autoimmune hepatitis in Japan: a nationwide survey // J. Gastroenterol. 2011. Vol. 46. N 9. P. 1136-1141.

2. Bjцrnsson E., Talwalkar J., Treeprasertsuk S., Neuhauser M. et al. Patients with typical laboratory features of autoimmune hepatitis rarely need a liver biopsy for diagnosis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. N 1. P. 57-63.

3. Czaja A. J. Current and future treatments of autoimmune hepatitis // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 3. N 3. P. 269-291.

4. Czaja A. J. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis: Current Status and Future Directions // Gut Liver. 2016. Vol. 10. N 2. P. 177-203.

5. Dienes H. P., Erberich H., Dries V., Schirmacher P. et al. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes // Clin. Liver Dis. 2002. Vol. 6. N 2. P. 349-362.

6. European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. N 1. P. 237-264.

7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. N 4. P. 971-1004.

8. Gleeson D., Heneghan M. A.; British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. 2011. Vol. 60. N 12. P. 1611-1629.

9. Grшnbжk L., Vilstrup H., Jepsen P. Autoimmune hepatitis in Denmark: incidence, prevalence, prognosis, and causes of death. A nationwide registry-based cohort study // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. N 3. P. 612-617.

10. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J., Parйs A. et al.; International Autoimmune Hepatitis Group. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatology. 2008. Vol. 48. N 1. P. 169-176.

11. Mackay I. R. Historical reflections on autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. 2008. Vol. 14. N 21. P. 3292-3300.

12. Manns M. P., Czaja A J., Gorham J. D., Krawitt E. L. et al.; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis // Hepatology. 2010. Vol. 51. N 6. P. 2193-2213.

13. Manns M. P., Woynarowski M., Kreisel W., Lurie Y. et al.; European AIH-BUC-Study Group. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. N 4. P. 1198-1206.

14. Van Gerven N. M., de Boer Y. S., Mulder C. J., van Nieuwkerk C. M. et al. Auto immune hepatitis // World J. Gastroenterol. 2016. Vol. 22. N 19. P. 4651-4661.

15. Van Gerven N. M., Verwer B. J., Witte B. I., van Erpecum K. J. et al.; Dutch Autoimmune hepatitis STUDY group. Epidemiology and clinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands // Scand. J. Gastroenterol. 2014. Vol. 49. N 10. P. 1245-1254

16. Долмагамбетова Е.С., Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Клиническая картина и особенности течения аутоиммунного гепатита с разными вариантами дебюта // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2011. - №1. - С. 3-12. Ивашкин К.В., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т.

17. Аутоиммунный гепатит - современное состояние вопроса // РМВ. - 2012. - №2. - С. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. 2011. - ООО «Издательский дом «М-Вести»: 112 с. Лопаткина Т.Н. Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: новый взгляд и новые возможности лечения // Клин. гепатол. - 2010. - №3. - С. 32-40. Al-Chalabi T., Boccato S., Portmann B.C. et al.

18.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=autoimmune+hepatitis&filter=simsearch2.ffrft

Размещено на Allbest.ru

...