Двустворчатый аортальный клапан - проблемы и возможности их решения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Двустворчатый аортальный клапан - проблемы и возможности их решения

Вахненко Ю.В., Филатов В.В., Гордиенко Е.Н., Филиппов А.С.

Резюме

Интерес к изучению врожденного порока сердца «Двустворчатый аортальный клапан» определяется высокой частотой вальвулоаортопатии, сопровождающей данную патологию в вариантах стеноза или недостаточности аортального клапана, расширения аортальных синусов, восходящей аорты или ее дуги, аневризмы, расслоения и разрыва аорты. В обзоре обобщены имеющиеся данные отечественных и зарубежных исследователей о проблеме аортопатии у больных с двустворчатым аортальным клапаном. В обзоре использованы данные исследований, опубликованных на протяжении последних 10 лет в PubMed, Google Scholar, eLIBRARY. Авторы попытались сформировать обобщенное современное представление о том, 1) почему расслоения и разрывы аорты у больных с двустворчатым аортальным клапаном наблюдаются достаточно редко, 2) в связи с чем эти процессы могут иметь место у пациентов с незначительно расширенной аортой и отсутствовать при существенном увеличении ее диаметра. Для этого обсудили классификации, факторы риска, патогенез (в том числе, его генетическую составляющую) вальвулоаортопатии, провели параллели между вариантами разных фенотипов данного врожденного порока сердца с преобладающими изменениями аорты и дисфункциями аортального клапана, проанализировали сведения о предикторах их прогрессирования, подходы к лечению больных в зависимости от размеров аорты и скорости ее роста. В статье обозначены дальнейшие перспективные, с точки зрения авторитетных специалистов, аспекты изучения данной проблемы. Больные с двустворчатым аортальным клапаном, в отличие от лиц с трикуспидальным аортальным клапаном, имеют достоверно более высокий риск развития вальвулоаортопатии вплоть до расслаивания и разрыва аневризмы аорты. Определение правильного алгоритма ведения и лечения этой категории пациентов всегда является непростой задачей для кардиологов и кардиохирургов, от правильного решения которой зависят качество и продолжительность жизни.

Ключевые слова: двустворчатый аортальный клапан, фенотипы, вальвулоаортопатия, эндотелиальная дисфункция, экстрацеллюлярный матрикс, предикторы острых аортальных событий, сроки и методы хирургической коррекции того, выявлена связь мутаций NOTCH1 с быстрым развитием кальциноза аортального клапана [10].

Изучается вклад в формирование дАк и генов семейства GATA. Так, делеция GATA5 обусловливает R-N-фенотип данного порока [11]. С высокой частотой при ДАК обнаруживают варианты rs6601627 и rs3729856 GATA4, от которых зависит дифференцировка тканей сердца и сосудов [12]. Высокопенетрантный R-L-фенотип ДАК, самый распространенный у человека, имеет место у мышей, гетерозиготных по GATA6, изменяя состав внеклеточного матрикса через дисре- гуляцию важных сигнальных молекул, включая матриксную металлопротеиназу 9 [13]. Показано участие в формировании ДАК и аортопатии генов WNT/в-катенина (MYLK, ZEB1), мутировавших генов ACTA2, FBN1 и TGFBR2. В морфогенезе ДАК с фенотипом корня не исключается роль одного из локусов стеноза аортального клапана, расположенного на хромосоме 1p21 вблизи PALMD (rs7543130), а в формировании ДАК и ишемической болезни сердца - локуса rs1830321, расположенного на хромосоме 2q22 в TEX41 [14].

Вальвулоаортоатия у больных с ДАК. Фено- типыдилатацииаорты.По данным Национального регистра генетически обусловленных аневризм грудной аорты и сердечно-сосудистых заболеваний (GenTAC) функция ДАК нормальна у 14%, аортальная регургитация (АР) преобладает у 41%, а аортальный стеноз (Ас) - у 22% пациентов с этим пороком. АР чаще выявляется у мужчин, а АС - у женщин. У первых превалирует R-L-вариант ДАК (81,5%), который ассоциируется с большим диаметром синуса Вальсальвы (3,7±0,7 против 3,3±0,6 см) в отличие от право-некоронарного слияния, превалирующего у женщин (31%), АР средней тяжести ассоциируется с диффузным увеличением аорты, а аналогичный по тяжести аортальный стеноз - с увеличением ее восходящей части [15]. Другие исследователи считают, что дисфункция клапана преимущественно проявляется Ас, а не АР (38,7% против 33,1%). При этом дисфункция ДАК с гребнем наблюдается чаще, чем без такового (аортальная регургитация 33,1% против 24,1%, аортальный стеноз 38,7% против 21,5% соответственно). Кроме того, больные с гребнем чаще подвергаются оперативному вмешательству, и смертность среди них также достоверно выше [16].

Общая частота расслоения или разрыва аорты, вотличие от скорости ее дилатации, при ДАК в течение 5-летнего наблюдения относительно невелика: 0,4%, 1,1% и 2,9% при исходном диаметре аорты 45, 50 и 55 мм соответственно. Более частыми осложнениями порока, помимо дисфункции клапана, являются инфекционный эндокардит (2-5% случаев), дилатация аорты (2040%) и сердечная недостаточность [17, 18]. Инфекционный эндокардит диагностируется преимущественно у мужчин и характеризуется абсцессами створок и миокарда, которые нередко требуют неотложного оперативного вмешательства, острой сердечной недостаточностью и более высокой смертностью. Однако, при регулярном наблюдении, выполнении общепринятых алгоритмов обследования и правильном подходе к лечению выживаемость больных с ДАК аналогична таковой в общей популяции [19].

Аневризма восходящей аорты формируется и у лиц с трехстворчатым аортальным клапаном, однако, при ДАК (1 группа) она выявляется в 73% случаев против 36% при ТАК (2 группа) [20].

Среди представителей группы с ДАК меньше гипертоников (68% против 87%), но максимальный диаметр восходящей аорты у гипертоников с ДАК достоверно больше, чем у лиц с повышенным АД при ТАК (66±15 мм против 56±11 мм). У пациентов 1 группы регистрируются повышенная скорость аортальной струи (28% против 10%), выраженный аортальный стеноз (19% против 0%), а также самостоятельная дегенерация средней оболочки аорты против 41% представителей второй группы, у которых чаще диагностировали атеросклероз (56% против 26%) [21].

Самая простая классификация делит дилатации восходящей аорты на два класса: расширение корня и расширение трубчатой части. Della Corte A. и соавторы классифицировали размеры аорты на 3 фенотипа: 1) фенотип без расширения (29,3%), 2) фенотип восходящей аорты - расширенная восходящая аорта с нормальным или менее расширенным корнем (57,1%) и 3) фенотип корня - расширенный корень с нормальной или менее расширенной восходящей аортой (13,5%). 69% больных имеют R-L-вариант клапана, а 31% - R-N-вариант. Последний коррелирует со стенозом аортального клапана, женским полом и меньшими размерами корня аорты и никогда не сочетается с фенотипом корня в отличие от варианта R-L, который ассоциируется с фенотипом корня, мужским полом и более молодым возрастом больных [22]. аортопатия двустворчатый клапан

Скорость роста для всех аневризм грудной аорты, независимо от этиологии, составляет от 0,2 до 4,2 мм/год, а для восходящей аорты у пациентов с ДАК - от 0,9 до 1,9 мм/год, и положительно коррелирует с диаметром сосуда в исходном состоянии. Основными предикторами быстрого прогрессирования аневризмы является АР любой степени, сочетание ДАК с синдромом Марфана, хроническая обструктивная болезнь легких, а одним из факторов риска - курение. Предшествующие формированию аневризмы хирургические вмешательства на аорте и последующее использование антикоагулянтов, напротив, замедляют ее рост [23, 24]. Наиболее существенное увеличение синуса Вальсальвы и восходящего отдела аорты у пациентов с этим ВПС наблюдается при АС, который на протяжении 10 лет наблюдения является причиной хирургического вмешательства у 12,2% больных. По поводу аортальной недостаточности в этом временном интервале оперируют 6,6%, а в связи с аневризмой аорты - 25,4% пациентов с этим ВПС [25].

К особым группам больных с ДАК и дилатацией аорты относятся беременные женщины, которым при диаметре аорты > 45 мм рекомендуют воздерживаться от беременности; спортсмены с бикуспидальным пороком или без него с расширенным корнем аорты или восходящей аортой>45 мм, которым рекомендуют заниматься только соревновательными видами спорта низкой интенсивности; родственники пациентов с бикуспидальным аортальным клапаном первой степени родства, которые должны быть обследованы на наличие бикуспидального аортального клапана и бессимптомные. аортопатии [26].

По данным Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского, средний возраст больных с ДАК, нуждающихся в протезировании АК, на протяжении 5-летнего наблюдения равен 49,6 ± 0,9 лет. Удельный вес пациентов с «чистым» или доминирующим аортальным стенозом составляет 53,6%, с аортальной недостаточностью - 41%. Расширение восходящей аорты, превышающее 4,5-5 см, выявляется у 39,6%. Только у 5,3% ДАК функционирует нормально. Среди дополнительных факторов отрицательной динамики бикуспидального аортального порока, у 62,3% названа инволюция створок (склероз и кальцификация), у 15,9% - присоединение ревматической инфекции и у 21,7% - перенесенный инфекционный эндокардит [27].

Теории формирования ДАК-ассоциированной аортопатии. На сегодняшний день нет однозначного и общепринятого представления о том, почему расслоение аорты происходит только у редких пациентов с ДАК, и почему острые аортальные события могут происходить при незначительном расширении аорты и отсутствовать в случаях, когда ее диаметр, превышает пределы опасной зоны. Пониманию этих моментов способствует знание механизмов аортопатии при данном ВПС, относительно которых тоже существует ряд теорий.

Первая, гемодинамическая, предполагает, что из-за различного размера створок формируется асимметричный и турбулентный кровоток, оказывающий различное по силе воздействие на разные участки восходящей аорты. Это приводит к неравномерному напряжению стенок сосуда и образованию аневризмы [28]. Entezari P. и соавторы показали, что характер аортопатии коррелирует с особенностями гемодинамики при разной морфологии ДАК и наличием его дисфункции. Так, слияние R-N связано с аневризмами дуги аорты, а слияние R-L - с дилатацией ее корня [29]. Однако, в 11% случаев расширение аорты при ДАК определяется и в отсутствии стеноза или регургитации. Поэтому в настоящее время АС и АР при ДАК, с одной стороны, и расширение аорты, с другой, принято считать различными фенотипами этого ВПС [30].

Вторая теория формирования дилатации аорты связана с нарушением состава белков экстрацеллюлярного матрикса, который обеспечивает эластичность и прочность аортальной стенки, в том числе, за счет регуляции активности матриксных металлопротеиназ ММП. Сообщается об изменении активности этих ферментов при дефиците фибриллина-1 или нарушении его структуры, которые имеют место и у больных с синдромом Марфана, и у пациентов с ДАК, причем, у последних уже со 2-ой недели жизни [31]. Интересно, что при ДАК в отсутствии аневризмы, как правило, нет выраженных макро- и микроскопических изменений аорты, а при наличии аневризмы восходящей аорты имеется выраженное морфологическое разнообразие ее различных участков: утолщение интимы и адвентиции, фрагментация эластических волокон, снижение экспрессии коллагена I и III типов, апоптоз гладкомышечных клеток, экспрессия разных типов матриксных и их тканевых ингибиторов [32]. Сегодня ММП считают одними из основных циркулирующих биомаркеров дилатации аорты.

С помощью визуализации коллагена и эластина в свежевыделенной нативной ткани аорты доказаны достоверные отличия структуры медиального матрикса аорты при ДАК и ТАК, и сходство этих процессов при ДАК и синдроме Марфана. Оказалось, что данные белки у пациентов с ТАК-ассоциированной аневризмой имеют беспорядочную, разнонаправленную организацию, а у больных с ДАК располагаются параллельно, что придает стенке аорты большую жесткость. Это свидетельствует о различиях в механизмах ремоделирования сосуда в этих группах пациентов, которое, в свою очередь, предшествует дилатации аорты, и, возможно, является ранней адаптивной реакцией к нарушениям гемодинамики при ДАК [33]. Нет сомнений, что при прогрессирующей дилатации и увеличении давления на сосуд аорта не способна постоянно компенсировать продолжающуюся дегенерацию: с увеличением диаметра аорты при ДАК-ассоциированной аневризме коллагеновые волокна становятся менее упорядоченными, что может свидетельствовать о локальных изменениях напряжения стенок аорты [34].

Кроме этого, у пациентов с ДАК выявлена эндотелиальная дисфункция сложного генеза, которую напрямую связывают с худшим прогнозом течения этого ВПС, особенно при АР и АС. При ДАК-аортопатии подтверждено нарушение структуры и функций производных мезенхимы в результате изменений механизмов эмбриональной индукции. Следствием этого являются трансформация эндотелия аорты, приобретающего свойства мезенхимы, формирование обширной популяции менее дифференцированных гладкомышечных клеток с худшей сократительной активностью в ее субинтимальной части, искажение мезенхимальных границ в стенке аорты. Эти нарушения являются составляющими эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМТ) и в совокупности с нефизиологическим кровотоком через ДАК приводят к изменениям аортальной стенки [35]. ЭМП играет положительную роль в физиологическом состоянии организма в процессе эмбриогенеза и регенерации, но в патологических условиях (в том числе, при формировании аневризм и их диссекциях), эпителиальные клетки теряют способность к адгезии, полярность и межклеточные соединения, перестраивают цитоскелет и становятся более инвазивными и подвижными, приобретая «мезенхимальные» черты и свойства. Эти изменения индуцируются окислительным стрессом, воспалением, нарушениями гемодинамики, а также генами NOTCH, TGF0, WNT, FGF, EGF. Ключевыми факторами процесса считаются ZEB1/ZEB2, SNAI1/SNAI2 и TWIST [36].

В генезе аортопатии немаловажную роль играет тот факт, что внутренние медиальные клетки передней области восходящей аорты являются производными нервного гребня (CNC), а клетки наружного медиального слоя - производными вторичного сердечного поля (SHF), и располагаются они отдельно друг от друга. В задней части восходящей аорты клетки-производные CNC перекрываются клетками-производными SHF. Именно эти слои подвержены диссекции у многих животных моделей. Например, при инфузии ангиотензина II наблюдается утолщение медии и кровоизлияния в ее наружные слои у мышей. Полагают, что эта закономерность характерна и для аорты человека [37]. Данное положение подтверждают Harmon A.W. и соавторы, называющие область на границе между гладкомышечными клетками, образованными из разных источников, особенно восприимчивой к острому расслоению аорты [38].

При длительном наблюдении оказалось, что при синдроме Марфана максимальная скорость роста диаметра аорты регистрируется на уровне синусов Вальсальвы (в среднем 0,49 мм/ год), при ДАК - на уровне восходящей аорты (0,42 мм/год), а при дегенеративной аортопатии этот показатель на разных уровнях аорты в среднем не превышает 0,2 мм/год. У больных с ДАК расширение аорты не коррелирует с типом порока и исходным размером сосуда, но у молодых пациентов происходит быстрее, чем у пожилых [39]. Описаны и более высокие ежегодные темпы роста восходящей аорты при ДАК (0,47 мм/год, а у 15,1% больных - до 1 мм/год). Серьезным предиктором этих процессов является семейный анамнез порока [40].

Хирургические аспекты ДАК-ассоциированной аортопатии. 22% больных с ДАК-ассоци- ированной вальвулоаортопатией, в течение 30 дней после первичного обследования подвергаются хирургическому вмешательству разного объема. У 27% оно является отсроченным. Послеоперационная выживаемость у пациентов с ДАК (1 группа) достоверно выше, чем в группе неоперированных лиц (2 группа), и близка показателям в сопоставимой по полу и возрасту популяции без ДАК (3 группа) (1-, 3-, 5- и 7-летняя выживаемость в 1 группе - 99%, 98%, 96% и 95%, во 2 группе - 96%, 93%, 89% и 88%), в 3 группе - 99%, 97%, 95% и 93% [41]. У лиц с ДАК, перенесших восходящую аортопластику или изолированное замещение восходящей аорты трансплантатом, высока одно-, пяти- и 10-летняя свобода от повторных операций (97,6%, 94,9% и 85,5% соответственно) [42].

Количество операций на аорте при ДАК продолжает возрастать, но вопрос о сроках и методах их проведения остается дискутабельным. Главными критериями отбора больных считают максимальный диаметр аорты и скорость его прироста. Однако, пороговое значение первого показателя неоднократно менялось от консервативного уровня (5,5 см) в 1998 году к агрессивному (4,0-4,5 см) в 2010, и, вновь, к консервативному (5,5 см) в 2014 году. Скорость же роста аорты, являющаяся показанием к операции, долгое время оставалась без динамики (> 0,5 см/ год вне зависимости от этиологии дилатации). Только недавно этот показатель был изменен до > 2 мм/год [43].

Между тем полагают, что для прогнозирования осложнений аневризмы более актуален относительный, а не абсолютный размер аорты. Разработаны биометрические индексы стратификации риска острых состояний при аневризмах по размерам и массе тела^. Один из них предложен Davies R.R. и соавторами, и представляет собой отношение максимального диаметра аорты к площади поверхности тела. Его увеличение является значимым предиктором разрыва аорты, а пациенты с учетом этого индекса подразделяются на три группы: низкого риска (менее 2,75 см/м²), умеренного риска (2,754,24 см/м²), высокого риска (более 4,25 см/м²).

У женщин и людей низкого роста нормальные размеры аорты меньше, поэтому индекс > 2,75 см/ м² у них может быть достоверным предиктором расслоения и разрыва [44]. Кроме этого, для прогнозирования исходов аневризмы аорты при ДАК, ТАК и синдроме Марфана применяется индекс Svensson, представляющий собой отношение площади поперечного сечения аорты к ее высоте. Если он превышает 10, то, согласно рекомендациям European Society of Cardiology, American College of Cardiology, American Heart Association, Canadian Cardiovascular Society пациенту показано оперативное лечение [45].

Для определения оптимального срока хирургической коррекции больным с ДАК и расширением аорты > 4,5 см показаны ее визуализирующие исследования не реже одного раза в год. Такого же частого мониторинга требуют лица с факторами риска расслоения (большая скорость изменения диаметра аорты, семейный анамнез расслоения). При менее выраженной дилатации и отрицательном семейном анамнезе визуальный контроль проводится реже [46]. Его основными методами являются трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), позволяющая оценить состояние корня и проксимального отдела восходящей аорты, компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), визуализирующие ее остальные отделы. Для осмотра аорты после первичного хирургического вмешательства, когда необходимо исключить утечки из анастомоза и псевдоаневризмы и установить исходный уровень для будущих сравнений, помимо ЭхоКГ используется компьютерная томография, синхронизированная с ЭКГ. МРТ при острых аортальных синдромах позволяет диагностировать тромбозы. Интервал, через который проводится повторная визуализация, зависит от объема первоначальной операции. При отсутствии остаточного расширения аорты КТ или МРТ проводят 1 раз в 3-5 лет (желательно в одном и том же учреждении с использованием одинаковых методов визуализации) [47].

Анализ отдаленных результатов изолированного протезирования АК при ДАК свидетельствует о том, что у 5,3-9% больных дилатация аорты прогрессирует до 10% и более от исходного диаметра, у 11,8% формируется аневризма (у 7,9% - с расслоением), у 1-1,3% происходит разрыв аорты. При этом прогрессирующее расширение имеет место у больных, диаметр аорты которых изначально превышал 4,5 см, особенно при наличии недостаточности ДАК. В течение 9 лет после первичной операции 11,8% больных, средний возраст которых составляет 31,1 ± 15,2 года, переносят повторные вмешательства. Таким образом, данный метод нельзя назвать оптимальным в плане профилактики прогрессирования аортопатии [48], тем более что повторные операции характеризуются более низкой выживаемостью и высокой летальностью (5,4 - 17,9%) по сравнению с первичными [49].

Метод операции при ДАК-ассоциированной дилатации аорты, согласно мнению Fazel Sh.S. и соавторов, должен выбираться индивидуально в зависимости от морфологической модели (кластера) дилатации аорты: кластер I характеризуется вовлечением корня аорты, кластер II - трубчатой части восходящей аорты, кластер III - поражением трубчатой части восходящей аорты и поперечной дуги аорты, кластер IV - диффузной дилатацией аорты с вовлечением корня, восходящей аорты и ее проксимальной дуги. Кластер I представлен самыми молодыми пациентами и наибольшим числом женщин. 73% участников кластеров I и IV имеют «бычью» дугу аорты. У больных, которым требуются операции в кластерах III и IV, необходима замена поперечной дуги, а не только восходящей аорты, вместе с сопутствующей заменой корня в кластере IV. У пациентов кластера I необходима полная замена корня аорты, в то время как для пациентов кластера II актуален супракомиссуральный трансплантат восходящей аорты [50].

Авторитетными профессиональными медицинскими сообществами конкретизированы положения относительно оперативного вмешательства у больных с ДАК. Оно рекомендуется пациентам с ДАК с симптомами или без них и с диаметром аортальных синусов или восходящей аорты > 5,5 см. Операция по замене аортальных синусов и/или восходящей аорты в комплексном клапанном центре показана при наличии семейного анамнеза, отягощенного по расслоению аорты, при скорости ее роста > 0,5 см в год и при наличии коарктации, если размер аорты составляет 5,0 - 5,5 см. Замена восходящей аорты у лиц, перенесших имплантацию АК по поводу тяжелого Ас или АР, целесообразна, если диаметр аорты составляет > 4,5 см. Для пациентов с ДАК и хорошо функционирующим АК, соответствующим критериям для оперативного вмешательства на аортальных синусах и/или восходящей аорте, может быть рассмотрена хирургическая замена аорты с восстановлением или реимплантацией аортального клапана в комплексном клапанном центре. У бессимптомных пациентов с ДАК и диаметром аортальных синусов и/или восходящей аорты от 5,0 до 5,5 см, которые находятся в группе низкого хирургического риска и не имеют дополнительных факторов риска расслоения аорты, может быть рассмотрена операция по замене аортальных синусов и/ или восходящей аорты в многопрофильном клапанном центре после четкого сопоставления риска и пользы операции. Под пользой понимается потенциальное снижение вероятности расслоения аорты. Кроме этого, без сомнения, должна учитываться тяжесть АС или АР [51].

Консервативное лечение ДАК- ассоциированной аортопатии и перспективные маркеры риска ее прогрессирования. Эффективность современной лекарственной терапии при ДАК-ассоциированной дилатации аорты остается неопределенной, однако нет сомнений, что всем пациентам необходим контроль артериального давления, который осуществляют с помощью бета- адренергических блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Первые снижают напряжение сдвига на стенках аорты. Последние уменьшают скорость роста аорты, что доказано для синдрома Марфана. В связи с генетической составляющей заболевания большие надежды при ДАК-аортопатии возлагают на генно-направленную терапию. Основным же способом действенного лечения и профилактики острых аортальных событий по-прежнему является хирургическое вмешательство. Продолжительный период времени между постановкой диагноза и решением вопроса об операции дает возможность наблюдать и анализировать течение заболевания, оптимизировать идентификацию пациентов, которые с наибольшей вероятностью выиграют от раннего вмешательства или, наоборот, нуждаются в выжидательной консервативной тактике [52].

Основные общепринятые в настоящее время маркеры риска расслоения аорты не дают достоверного прогноза острых аортальных событий в клинически важном диапазоне 40 - 55 мм. В будущем важную информацию для прогноза состояния стенки аорты рассчитывают получать при анализе совокупности циркулирующих тканевых маркеров, которыми предположительно могут являться структурные мышечные белки (актин, миозин, фибриллин), регуляторные и структурные белки экстрацеллюлярного матрикса аорты (коллаген, эластин, металлопротеиназы и их ингибиторы), лиганды и рецепторы пути трансформирующего фактора роста TGF-0. Предполагаемыми биомаркерами прогрессирования ДАК-вальвулоаортопатии называют и ММП, влияющие на деградацию белков внеклеточного матрикса стенки аорты - эластина и коллагена. Повышенный уровень ММП-2 в крови может быть предвестником расширения восходящей аорты у пациентов с ДАК даже без его значительной дисфункции [53]. Другим предиктором риска развития и тяжести аортопатии называют соотношение TGF-в и его рецептора - эндоглина (ENG), которое коррелирует со скоростью дилатации восходящей аорты после операций протезирования АК у больных с двустворчатым аортальным стенозом [54]. Роль биомаркера неблагоприятного прогноза при ДАК могут играть и микроРнК (miR-26a, miR-30b и miR-195, miR-486, miR-139, miR-192 и др.), участвующие в процессах воспаления, фиброза и кальцификации. Возможно, именно терапия, направленная на описанные звенья патогенеза аортопатии, явится эффективным методом профилактики ее осложнений и прогрессирования порока. Именно этот аспект описанной проблемы является, пожалуй, самым многообещающим на сегодняшний день [55].

Таким образом, несмотря на большое количество исследований, проведенных за продолжительный период времени и посвященных вопросам классификации, патогенеза, диагностики и тактики лечения вальвулоаортопатии у больных с двустворчатым аортальным клапаном, все эти вопросы продолжают изучаться и дискутироваться до сих пор.

Литература

1. Messner B., Bernhard D. Bicuspid aortic valve-associated aortopathy: Where do we stand? // J Mol Cell Cardiol. 2019. 133: 76-85. doi: 10.1016/j. yjmcc.2019.05.023.

2. Sievers H-H., Schmidtke C. A classification system for the bicuspid aortic valve from 304 surgical specimens. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133 (5): 1226 33. doi: 10.1016/j.jtcvs.2007.01.039.doi: 10.1038/ncomms15481.

3. Трисветова Е.Л. Двустворчатый аортальный клапан: морфология, клиника, диагностика, осложнения. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2021;17(1):111-118.DOI:10.20996/1819-6446-2021-02-05

4. Fernandez B., Duran A.C., Fernandez-Gallego T., Fernandez M.C., Such M., Arque J.M., Sans-Coma V. Bicuspid aortic valves with different spatial orientations of the leaflets are distinct etiological entities // J Am Coll Cardiol. 2009. 54 (24): 2312-8. doi: 10.1016/j.jacc.2009.07.044.

5. Teekakirikul P., Zhu W., Gabriel G.C., Young C.B., Williams K., Martin L.J., Hill J.C., Richards T., Billau M., Phillippi J.A., Wang J., Wu Y., Tan T., Devine W., Lin J-H., Bais A.S., Klonowski J., de Bellaing A.M., Saini A., Wang M.X., Emerel L., Salamacha N., Wyman S.K., Lee C., Li H.S., Miron A., Zhang J., Xing J., McNamara D.M., Fung E., Kirshbom P., Mahle W., Kochilas L.K., He Y., Garg V., White P., McBride K.L., Benson D.W., Gleason Th.G., Mital S., Lo S.W. Common deletion variants causing protocadherin-a deficiency contribute to the complex genetics of BAV and left-sided congenital heart disease. Human Genetics and Genomics Advances. 2021; 2: 100037. doi.org/10.1016/j. xhgg.2021.100037.

6. Huntington K., Hunter M.D., Alasdair G.W., Chan M.D. A prospective study to assess the frequency of familial clustering of congenital bicuspid aortic valve. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 1809-1812. doi: 10.1016/ s0735-1097(97)00372-0.

7. Michelena H.I., Prakash S.K., Della Corte A., Bissell M.M., Anavekar N., Mathieu P., Bosse Y., Limongelli G., Bossone E., Benson D.W., Lancelloffi P., Isselbach- er E.M., Enriquez-Sarano M., SundtIII Th.M., Pibarot Ph., Evangelista A., Milewicz D.M., Body S.C. Bicuspid Aortic Valve. Identifying Knowledge Gaps and Rising to the Challenge From the International Bicuspid Aortic Valve Consortium (BAVCon). Circulation. 2014; 129: 2691-2704. doi.org/10.1161/CIRCULATIONA- HA.113.007851 Longobardo L., Jain R., Carerj S., Zito C., Khandheria B.K. Bicuspid Aortic Valve: Unlocking the Morphogenetic Puzzle. Am J Med. 2016; 129 (8): 796-805. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.009.

8. Longobardo L., Jain R., Carerj S., Zito C., Khandheria B.K. Bicuspid Aortic Valve: Unlocking the Morphogenetic Puzzle. Am J Med. 2016; 129 (8): 796-805. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.009

9. Liu T, Xie M, Lv Q, Li Y, Fang L, Zhang L, Deng W, Wang J. Bicuspid aortic valve: an update in morphology, genetics, biomarker, complications, imaging diagnosis and treatment. Front Physiol. 2019; 9: 1921. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01921.

10. Mac Grogan D_v D'Amato G., Travisano S., Marti- nez-Poveda B., Luxan G., Del Monte-Nieto G., Papout- si T., Sbroggio M., Bou V., Gomez-Del Arco P., Gomez M.J., Zhou B., Redondo J.M., Jimenez-Borreguero L.J., de la Pompa J.L. Sequential Ligand-Dependent Notch Signaling Activation Regulates Valve Primordium Formation and Morphogenesis. Circ Res. 2016; 118 (10): 1480-1497. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.308077.

11. Laforest B., Andelfinger G., Nemer M. Loss of Gata5 in mice leads to bicuspid aortic valve. J Clin Invest. 2011; 121 (7): 2876-2887. doi: 10.1172/ JCI44555].

12. Yang B., Zhou W., Jiao J., Nielsen J.B., Mathis M.R., Heydarpour M., Lettre G., Folkersen L., Prakash S., Schurmann C., Fritsche L., Farnum G.A., Lin M., Othman M., Hornsby W., Driscoll A., Levasseur A., Thomas M., Farhat L., Dube M-P., Isselbacher E.M., Franco-Cereceda A., Guo D-Ch., Boffinger E.P., Deeb G.P., Booher A., Kheterpal S., Chen Y.E., Kang H.M., Kitzman J., Cordell H.J., Keavney B.D., Goodship J.A., Ganesh S.K., Abecasis G., Eagle K.A., Boyle A.P., Loos R.J.F., Eriksson P., Tardif J-C., Brummett Ch.M., Milewicz D.M., Body S.C., Willer C.J. Protein-altering and regulatory genetic variants near GATA4 implicated in bicuspid aortic valve. Nat Commun. 2017; 8: 15481.

13. Gharibeh L., Komati H., Bosse Y., Boodhwani M., Heydarpour M., Fortier M., Hassanzadeh R., Ngu J., Mathieu P., Body S., Nemer M., Bicuspid Aortic Valve Consortium. GATA6 Regulates Aortic Valve Remodeling, and Its Haploinsufficiency Leads to Right- Left Type Bicuspid Aortic Valve. Circulation. 2018; 138 (10): 1025-1038. doi: 10.1161/CIRCULATIONA- HA.117.029506.

14. Helgadoffir A., Thorleifsson G., Gretarsdoffir S., Stefansson O.A., Tragante V., Thorolfsdoffir R.B., Jonsdoffir I., Bjornsson Th., Steinthorsdoffir V., Ver- weij N., Nielsen J.B., Zhou W., Folkersen L., Martins- son A., Heydarpour M., Prakash S., Oskarsson G., Gudbjartsson T., Geirsson A., Olafsson I., Sigurdsson E.L., Almgren P., Melander O., Franco-Cereceda A., Hamsten A., Fritsche L., Lin M., Yang B., Hornsby W., Guo D., Brummett Ch.M., Abecasis C., Mathis M., Milewicz D., Body S.C., Eriksson P., Willer C.J., Hveem K. , Newton-Cheh Ch., Smith J.G., Danielsen R., Thorgeirsson G., Thorsteinsdoffir U., Gudbjartsson D.F., Holm H., Stefansson K. Genome-wide analysis yields new loci associating with aortic valve stenosis. Nat Commun. 2018; 9 (1): 987. doi: 10.1038/s41467-018- 03252-6.

15. Roman M.J., Pugh N.L., Devereux R.B., Eagle K.A., Holmes K., LeMaire S.A., Milewski R.K., Morris Sh.A., Prakash S.K., Pyeritz R.E., Ravekes WJ., Shohet R.V., Song H.K., Asch F.M. Aortic Dilatation Associated With Bicuspid Aortic Valve: Relation to Sex, Hemodynamics, and Valve Morphology (the National Heart Lung and Blood Institute-Sponsored National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions). Am J Cardiol. 2017; 120 (7): 1171-1175. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.06.061.

16. Kong W.K.F., Delgado V., Poh K.K., Regeer M.V., Ng A.C.T., McCormack L., Yeo T.Ch., Shanks M., Parent S., Enache R., Popescu B.A., Liang M., Yip J.W., Ma L.C.W., Kamperidis V., van Rosendael Ph.J., van der Velde E.T., Marsan E.A., Bax J.J. Prognostic Implications of Raphe in Bicuspid Aortic Valve Anatomy. JAMA Cardiol. 2017; 2(3): 285-292. doi:10.1001/ja- macardio.2016.5228.

17. Kim J.B., Spotnitz M., Lindsay M.E., Mac Gillivray T.E., Isselbacher E.M., Sundt T.M. 3^rd. Risk of Aortic Dissection in the Moderately Dilated Ascending Aorta. J Am Coll Cardiol. 2016; 68 (11): 1209-1219. doi: 10.1016/j.jacc.2016.06.025.

18. Masri A., Svensson L.G., Griffin B.P., Desai M.Y. Contemporary natural history of bicuspid aortic valve disease: a systematic review. Heart. 2017; 103: 1323-1330. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309916.

19. Shah Sh.Y., Higgins A., Desai M.Y. Bicuspid aortic valve: Basics and beyond. Cleve Clin J Med. 2018; 85 (10): 779-784. doi: 10.3949/ccjm.85a.17069.

20. Balistreri C.R., Crapanzano F., Schirone L., Allegra, Pisano C., Ruvolo G., Forte M., Greco E., Cavarret- ta E., Marullo A.G.M., Sciarretta S., Frati G. Deregulation of Notch1 pathway and circulating endothelial progenitor cell (EPC) number in patients with bicuspid aortic valve with and without ascending aorta aneurysm. Sci Rep. 2018; 8(1): 13834. doi: 10.1038/ s41598-018-32170-2.

21. Michelena HI, Khanna AD, Mahoney D, Mar- garyan E, Topilsky Y, Suri RM, Eidem B, Edwards WD, Sundt TM, Enriquez-Sarano M. Incidence of aortic complications in patients with bicuspid aortic valves. JAMA. 2011; 306:1104-1112.

22. Della Corte A., Bancone C., Buonocore M., Di- aletto G., Covino F.E., Manduca S., Scognamiglio G., D'Oria V., De Feo M. Pattern of Ascending Aortic Dimensions Predicts the Growth Rate of the Aorta in Patients With Bicuspid Aortic Valve. JACC Cardio- vasc Imaging. 2013; 6 (12): 1301-10. doi: 10.1016/j. jcmg.2013.07.009.

23. Oladokun D., Patterson B.O., Sobocinski J., Karthikesalingam A., Loftus I., Thompson M.M., Holt PJ. Systematic Review of the Growth Rates and Influencing Factors in Thoracic Aortic Aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2016; 51 (5): 674-681. doi. org/10.1016/j.ejvs.2016.01.017.

24. Detaint D., Michelena H.I., Nkomo V.T., Vahanian, Jondeau G., Sarano M.E. Aortic dilatation patterns and rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative aortopathy. Heart. 2014;100 (2): 126-134. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304920.

25. Serbout S., Maaroufi A., Zahidi H., Habbal R. Assessment of Valvular Dysfunction and Aortopathy Involvement in Patients with Bicuspid Aortic Valve: Echocardiographic Study. Cardiol Cardiovasc Med 2020; 4 (2): 087-096. doi: 10.26502/fccm.92920106.

26. Verma S., Siu S.C. Aortic Dilatation in Patients With Bicuspid Aortic Valve. N Engl J Med. 2014; 370 (20): 1920-1929.

27. Дземешкевич С.Л., Иванов В.А., Чарчян Э.Р., Евсеев Е.П., Фролова Ю.В., Луговой А.Н., Федулова С.В., Ховрин В.В., Букаева А.А., Заклязьминская Е. Двухстворчатый аортальный клапан (эволюция взглядов на особый тип вальвулопатии). Российский кардиологический журнал. 2014; 5 (109): 49-54.

28. Гаврилюк Н.Д., Успенский В.Е., Иртюга О.Б., Гордеев М.Л. Двустворчатый аортальный клапан и расширение восходящего отдела аорты. Часть I: Анатомические особенности и этиопатогенез. Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2013; № 4: 5-11.

29. Entezari P., Schnell S., Mahadevia R., Malaisrie Ch., McCarthy P., Mendelson M., Collins J., Carr J.C., Markl M., Barker A.J. From Unicuspid to Quadricuspid: Influence of Aortic Valve Morphology on Aortic 3D Hemodynamics. J Magn Reson Imaging. 2014; 40(6): 1342-1346. doi: 10.1002/jmri.24498.

30. Messnera B., Bernhardb D. Bicuspid aortic valve-associated aortopathy: Where do we stand? Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2019; 133: 76-85. doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.023.

31. Nataatmadja M., West J., Prabowo S., West M. Angiotensin II Receptor Antagonism Reduces Transforming Growth Factor Beta and Smad Signaling in Thoracic Aortic Aneurysm. Ochsner J. 2013; 13 (1): 42-48.

32. Forte A., Della Corte A., Grossi M., Bancone C., Maiello C., Galderisi U., Cipollaro M. Differential expression of proteins related to smooth muscle cells and myofibroblasts in human thoracic aortic aneurysm. Histol Histopathol. 2013; 28 (6): 795-803. doi: 10.14670/HH-28.795.

33. Lindeman J.H.N., Ashcroft B.A., Beenakker J-W. M., van Es M., Koekkoek N.B.R., Prins F.A., Tielemans J.F., Abdul-Hussien H., Bank R.A., Oosterkamp T.H. Distinct defects in collagen microarchitecture underlie vessel-wall failure in advanced abdominal aneurysms and aneurysms in Marfan syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (2): 862-865. doi: 10.1073/ pnas.0910312107.

34. Nathan D.P., Xu C., Plappert T., Desjardins B., Gorman J.H., Bavaria J.E., Gorman R.C., Chandran K.B., Jackson B.M. Increased ascending aortic wall stress in patients with bicuspid aortic valves. Ann Thorac Surg. 2011; 92: 1384-1389. doi: 10.1016/j.athorac- sur.2011.04.118.

35. Maleki Sh., Poujade F-A., Bergman O., Gadin J.R., Simon N., Lang K., Franco-Cereceda A., Body S.C., Bjorck H.M., Eriksson P. Endothelial/Epithelial Mesenchymal Transition in Ascending Aortas of Patients With Bicuspid Aortic Valve. Front Cardiovasc Med. 2019; 6: 182. doi: 10.3389/fcvm.2019.00182.

36. Lamouille S., Xu J., Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014; 15(3): 178-196. doi: 10.1038/ nrm3758.

37. Trachet B., Piersigilli A., Fraga-Silva R.A., Aslanidou, Sordet-Dessimoz J., Astolfo A., Stampanoni M.F., Segers P., Stergiopulos N. Ascending aortic aneurysm in angiotensin II-infused mice: Formation, progression, and the role of focal dissections. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:673-681.

38. Harmon A.W., Nakano A. Nkx2-5 lineage tracing visualizes the distribution of second heart field-derived aortic smooth muscle. Genesis. 2013; 51: 862869. doi: 10.1002/dvg.22721.

39. Detaint D., Michelena H.I., Nkomo V.T., Vahanian A., Jondeau G., Sarano M.E. Aortic dilatation patterns and rates in adults with bicuspid aortic valves: a comparative study with Marfan syndrome and degenerative aortopathy. Heart. 2014; 100 (2): 126-134. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304920.

40. Avadhani S.A., Martin-Doyle W., Shaikh M.Y., Pape L.A. Predictors of Ascending Aortic Dilation in Bicuspid Aortic Valve Disease: A Five-year Prospective Study // The American Journal of Medicine. Clinical research study. - 2015. - 128 (6). - P. 647-652. DOI:https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.12.027.

41. Masri A., Kalahasti V., Alkharabsheh S., Svensson G., Sabik J.F., Roselli E.E., Hammer D., Johnston D.R., Collier P., Rodriguez L.L., Griffin B.P., Desai M.Y. Characteristics and long-term outcomes of contemporary patients with bicuspid aortic valves. J Thorac Cardio- vasc Surg. 2016; 151 (6): 1650-1659. doi: 10.1016/j. jtcvs.2015.12.019.

42. Park Ch.B., Greason K.L., Suri R.M., Michelena I., Schaff H.V., Sundt T.M. 3rd. Fate of nonreplaced sinuses of Valsalva in bicuspid aortic valve disease. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011; 142 (2): 278-284. doi: 10.1016/j.jtcvs.2010.08.055.

43. Hardikar A.A., Marwick Th.H. The natural history of guidelines: the case of aortopathy related to bicuspid aortic valves. Int J Cardiol. 2015; 199: 150-153. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.06.059.

44. Davies R.R., Gallo A., Coady M.A., Tellides G., Botta D.M., Burke B., Coe M.P., Kopf G.S., Elefteria- des J.A. Novel measurement of relative aortic size predicts rupture of thoracic aortic aneurysms. Ann Thorac Surg. 2006; 81 (1): 169-177. doi: 10.1016/j. athoracsur.2005.06.026.

45. Masri A., Kalahasti V., Svensson L.G., Alashi A., Schoenhagen P., Roselli E.E., Johnston D.R., Rodriguez L.L., Griffin B.P., Desai M.Y. Aortic Cross-Sectional Area/Height Ratio and Outcomes in Patients With Bicuspid Aortic Valve and a Dilated Ascending Aorta. Circ Cardiovasc Imaging. 2017; 10 (6): e006249. doi: 10.1161/CIRGMAGING.116.006249].

46. Goldstein S.A., Evangelista A., Abbara S. Multimodality imaging of diseases of the thoracic aorta in adults: from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging: endorsed by the Society of Cardiovascular Computed Tomography and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am Soc Echocardiogr. 2015; 28: 119-182.

47. Borger M.A., Fedak P.W.M., Stephens E.H., Gleason Th.G., Girdauskas E., Ikonomidis J.S., Khoyne- zhad A., Siu S.C., Verma S., Hope M.D., Cameron D.E., Hammer D.F., Coselli J.S., Moon M.R., Sundt Th.M., Barker A.J., Mark M., Della Corte A., Michelena H.I., Elefteriades J.A. The American Association for Thoracic Surgery consensus guidelines on bicuspid aortic valve-related aortopathy: Full online-only version. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018; 156 (2): e41-e74. doi: 10.1016/j.jtcvs.2018.02.115.

48. Svensson L.G., Adams D.H., Bonow R.O., Kouchou- kos N.T., Miller D.C., O'Gara P.T., Shahian D.M., Schaff H.V., Akins C.W., Bavaria J., Blackstone E.H., David T.E., Desai N.D., Dewey T.M., D'Agostino R.S., Gleason Th.G., Harrington K.B., Kodali S., Kapadia S., Leon M. B., Lima B., Lytle B.W., Mack M.J., Reece T.B., Reiss G.R., Roselli E., Smith C.R., Thourani V.H., Tuzcu E.M., Webb J., Williams M.R. Aortic valve and ascending aorta guidelines for management and quality measures. Ann Thorac Surg. 2013; 95 (4): 1491-1505. doi: 10.1016/j.athoracsur.2012.12.027.

49. Malvindi P.G., van Putte B.P., Heijmen R.H., Schepens M.A.A.M., Morshuis W.J. Reoperations on the aortic root: experience in 46 patients. Ann Thorac Surg. 2010; 89 (1): 81-86. doi: 10.1016/j.athorac- sur.2009.09.014.

50. Fazel Sh.S., Mallidi H.R., Lee R.S., Sheehan M.P., Liang D., Fleischman D., Herfkens R., Mitchell R.S., Miller D.C. The aortopathy of bicuspid aortic valve disease has distinctive patterns and usually involves the transverse aortic arch. J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135 (4): 901-907. doi: 10.1016/j. jtcvs.2008.01.022.

51. Hiratzka L.F., Bakris G.L., Beckman J.A., Bersin R.M., Carr V.F., Casey Jr D.E., Eagle K.A., Hermann K., Isselbacher E.M., Kazerooni E.A., Kouchoukos N.T., Lytle B.W., Milewicz D.M., Reich D.L., Sen S., Shinn J.A., Svensson L.G., Williams D.M., American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American Association for Thoracic Surgery; American College of Radiology; American Stroke Association; Society of Cardiovascular Anesthesiologists; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society of Thoracic Surgeons; Society for Vascular Medicine. 2010 ACCF/ AHA/ AATS/ ACR/ ASA/ SCA/ SCAI/ SIR/ STS/ SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with Thoracic Aortic Disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, American Association for Thoracic Surgery, American College of Radiology, American Stroke Association, Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Interventional Radiology, Society of Thoracic Surgeons, and Society for Vascular Medicine. Circulation. 2010; 121 (13): e266-369. doi: 10.1161/CIR.0b013e3181d4739e.

52. Wang J., Deng W., Lv Q., Li Y., Liu T., Xie M. Aortic Dilatation in Patients With Bicuspid Aortic Valve. REVIEW. 2021; 12: Article 615175. doi: 10.3389/ fphys.2021.615175.

53. Wang Y-B., Li Y., Deng Y-B., Liu Y-N., Zhang J., Sun J., Zhu Y., Li L., Tang Q-Y., Zhou W. Enlarged Size and Impaired Elastic Properties of the Ascending Aorta are Associated with Endothelial Dysfunction and Elevated Plasma Matrix Metalloproteinase-2 Level in Patients with Bicuspid Aortic Valve. Ultrasound Med Biol. 2018; 44 (5): 955-962. doi: 10.1016/j.ultrasmed- bio.2018.01.012.

54. Forte A., Bancone C., Cobellis G., Buonocore M., Santarpino G., Fischlein Th.J.M., Cipollaro M., De Feo M., Della Corte A. A Possible Early Biomarker for Bicuspid Aortopathy. Circulating Transforming Growth Factor (3-1 to Soluble Endoglin Ratio. Circulation Research. 2017; 120 (11): 1800-1811. doi.org/10.1161/ CIRCRESAHA.117.310833.

55. Liu T., Xie M., Lv Q., Li Y., Fang L., Zhang L. Deng W., Wang J. Bicuspid Aortic Valve: An Update in Morphology, Genetics, Biomarker, Complications, Imaging Diagnosis and Treatment. Front Physiol. 2018; 9: 1921. doi: 10.3389/fphys.2018.01921.

Reference

1. Messner B., Bernhard D. Bicuspid aortic valve-associated aortopathy: Where do we stand? // J Mol Cell Cardiol. 2019. 133: 76-85. doi: 10.1016/j. yjmcc.2019.05.023.

2. Sievers H-H., Schmidtke C. A classification system for the bicuspid aortic valve from 304 surgical specimens. J Thorac Cardiovasc Surg. 2007; 133 (5): 122633. doi: 10.1016/j.jtcvs.2007.01.039.

3. Trisvetova E.L. Bicuspid aortic valve: morphology, clinic, diagnosis, complications. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2021;17(1):111-118. DOI:10.20996/1819-6446-2021-02-05

4. Fernandez B., Duran A.C., Fernandez-Gallego T., Fernandez M.C., Such M., Arque J.M., Sans-Coma V. Bicuspid aortic valves with different spatial orientations of the leaflets are distinct etiological entities // J Am Coll Cardiol. 2009. 54 (24): 2312-8. doi: 10.1016/j.jacc.2009.07.044.

5. Teekakirikul P., Zhu W., Gabriel G.C., Young C.B., Williams K., Martin L.J., Hill J.C., Richards T., Billau M., Phillippi J.A., Wang J., Wu Y., Tan T., Devine W., Lin J-H., Bais A.S., Klonowski J., de Bellaing A.M., Saini A., Wang M.X., Emerel L., Salamacha N., Wyman S.K., Lee C., Li H.S., Miron A., Zhang J., Xing J., McNamara M., Fung E., Kirshbom P., Mahle W., Kochilas L.K., He Y., Garg V., White P., McBride K.L., Benson D.W., Gleason Th.G., Mital S., Lo S.W. Common deletion variants causing protocadherin-a deficiency contribute to the complex genetics of BAV and left-sided congenital heart disease. Human Genetics and Genomics Advances. 2021; 2: 100037. doi.org/10.1016/j. xhgg.2021.100037.

6. Huntington K., Hunter M.D., Alasdair G.W., Chan M.D. A prospective study to assess the frequency of familial clustering of congenital bicuspid aortic valve. J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 1809-1812. doi: 10.1016/ s0735-1097(97)00372-0.

7. Michelena H.I., Prakash S.K., Della Corte A., Bissell M.M., Anavekar N., Mathieu P., Bosse Y., Limongelli G., Bossone E., Benson D.W., Lancelloffi P., Isselbach- er E.M., Enriquez-Sarano M., SundtIM Th.M., Pibarot Ph., Evangelista A., Milewicz D.M., Body S.C. Bicuspid Aortic Valve. Identifying Knowledge Gaps and Rising to the Challenge From the International Bicuspid Aortic Valve Consortium (BAVCon). Circulation. 2014; 129: 2691-2704. doi.org/10.1161/CIRCULATIONA- HA.113.007851 Longobardo L., Jain R., Carerj S., Zito, Khandheria B.K. Bicuspid Aortic Valve: Unlocking the Morphogenetic Puzzle. Am J Med. 2016; 129 (8): 796-805. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.009.

8. Longobardo L., Jain R., Carerj S., Zito C., Khandhe- ria B.K. Bicuspid Aortic Valve: Unlocking the Morphogenetic Puzzle. Am J Med. 2016; 129 (8): 796-805. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.03.009

9. Liu T, Xie M, Lv Q, Li Y, Fang L, Zhang L, Deng W, Wang J. Bicuspid aortic valve: an update in morphology, genetics, biomarker, complications, imaging diagnosis and treatment. Front Physiol. 2019; 9: 1921. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01921.

10. Mac Grogan D_v D'Amato G., Travisano S., Marti- nez-Poveda B., Luxan G., Del Monte-Nieto G., Papout- si T., Sbroggio M., Bou V., Gomez-Del Arco P., Gomez M.J., Zhou B., Redondo J.M., Jimenez-Borreguero L.J., de la Pompa J.L. Sequential Ligand-Dependent Notch Signaling Activation Regulates Valve Primordium Formation and Morphogenesis. Circ Res. 2016; 118 (10): 1480-1497. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.308077.

11. Laforest B., Andelfinger G., Nemer M. Loss of Gata5 in mice leads to bicuspid aortic valve. J Clin Invest. 2011; 121 (7): 2876-2887. doi: 10.1172/ JCI44555].

12. Yang B., Zhou W., Jiao J., Nielsen J.B., Mathis M.R., Heydarpour M., Lettre G., Folkersen L., Prakash S., Schurmann C., Fritsche L., Farnum G.A., Lin M., Othman M., Hornsby W., Driscoll A., Levasseur A., Thomas M., Farhat L., Dube M-P., Isselbacher E.M., Franco-Cereceda A., Guo D-Ch., Boffinger E.P., Deeb G.P., Booher A., Kheterpal S., Chen Y.E., Kang H.M., Kitzman J., Cordell H.J., Keavney B.D., Goodship J.A., Ganesh S.K., Abecasis G., Eagle K.A., Boyle A.P., Loos R.J.F., Eriksson P., Tardif J-C., Brummett Ch.M., Milewicz D.M., Body S.C., Willer C.J. Protein-altering and regulatory genetic variants near GATA4 implicated in bicuspid aortic valve. Nat Commun. 2017; 8: 15481. doi: 10.1038/ncomms15481.

13. Gharibeh L., Komati H., Bosse Y., Boodhwani M., Heydarpour M., Fortier M., Hassanzadeh R., Ngu J., Mathieu P., Body S., Nemer M., Bicuspid Aortic Valve Consortium. GATA6 Regulates Aortic Valve Remodeling, and Its Haploinsufficiency Leads to Right- Left Type Bicuspid Aortic Valve. Circulation. 2018; 138 (10): 1025-1038. doi: 10.1161/CIRCULATIONA- HA.117.029506.

14. Helgadoffir A., Thorleifsson G., Gretarsdoffir S., Stefansson O.A., Tragante V., Thorolfsdoffir R.B., Jonsdoffir I., Bjornsson Th., Steinthorsdoffir V., Ver- weij N., Nielsen J.B., Zhou W., Folkersen L., Martins- son A., Heydarpour M., Prakash S., Oskarsson G., Gudbjartsson T., Geirsson A., Olafsson I., Sigurdsson L., Almgren P., Melander O., Franco-Cereceda A., Hamsten A., Fritsche L., Lin M., Yang B., Hornsby W., Guo D., Brummett Ch.M., Abecasis C., Mathis M., Milewicz D., Body S.C., Eriksson P., Willer C.J., Hveem K., Newton-Cheh Ch., Smith J.G., Danielsen R., Thor- geirsson G., Thorsteinsdoffir U., Gudbjartsson D.F., Holm H., Stefansson K. Genome-wide analysis yields new loci associating with aortic valve stenosis. Nat Commun. 2018; 9 (1): 987. doi: 10.1038/s41467-018- 03252-6.

15. Roman M.J., Pugh N.L., Devereux R.B., Eagle K.A., Holmes K., LeMaire S.A., Milewski R.K., Morris Sh.A., Prakash S.K., Pyeritz R.E., Ravekes W.J., Shohet R.V., Song H.K., Asch F.M. Aortic Dilatation Associated With Bicuspid Aortic Valve: Relation to Sex, Hemodynamics, and Valve Morphology (the National Heart Lung and Blood Institute-Sponsored National Registry of Genetically Triggered Thoracic Aortic Aneurysms and Cardiovascular Conditions). Am J Cardiol. 2017; 120 (7): 1171-1175. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.06.061.

16. Kong W.K.F., Delgado V., Poh K.K., Regeer M.V., Ng A.C.T., McCormack L., Yeo T.Ch., Shanks M., Parent S., Enache R., Popescu B.A., Liang M., Yip J.W., Ma L.C.W., Kamperidis V., van Rosendael Ph.J., van der Velde E.T., Marsan E.A., Bax J.J. Prognostic Implications of Raphe in Bicuspid Aortic Valve Anatomy. JAMA Cardiol. 2017; 2(3): 285-292. doi:10.1001/ja-macardio.2016.5228.