Гломерулонефрит

Размещено на http://www.allbest.ru

Определение заболевания

Гломерулонефрит не является отдельным самостоятельным заболеванием.

Клинически гломерулонефрит манифестирует в виде гломерулярного синдрома:

острый нефритический синдром (ОНС),

быстропрогрессирующий нефритический синдром (БПНС),

хронический нефритический синдром (ХНС),

нефротический синдром (НС),

изолированный мочевой синдром.

в нефрологии важным этапом в установлении диагноза и оценке прогноза имеет морфологическое исследование почечной ткани. Без морфологического анализа определить вариант гломерулонефрита только на основании клинического синдрома невозможно. Такие формулировки диагноза, как «хронический гломерулонефрит», «острый гломерулонефрит», «быстропрогрессирующий гломерулонефрит», «нефротический вариант хронического гломерулонефрита» описывают не заболевание, а синдром - ХНС, ОНС, БПНС, НС, соответственно. В этой связи эти термины являются устаревшими и могут быть использованы для описания диагноза только в том случае, когда выполнение нефробиопсии невозможно.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) - это генерический термин («морфологический паттерн»), объединяющий группу гломерулопатий, имеющих сходную морфологическую картину при световой микроскопии биоптатов в виде гиперклеточности, эндокапиллярной пролиферации и утолщения/удвоения контура гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), но различающихся по этиологии, патогенезу, иммуноморфологическим и ультраструктурным (электронная микроскопия) изменениям почечной паренхимы [1, 2]. В современном представлении МПГН не является

Этиология и патогенез

Формирование обусловлено несколькими механизмами, реализующихся в клубочках. Признаки того или иного патогенетического пути формирования МПГН могут быть выявлены при иммуноморфологическом исследовании почечной ткани в виде наличия/отсутствия депозитов иммуноглобулинов и/или фракций комплемента. В этой связи именно иммуноморфологический анализ лежит в основе современной патогенетической классификация МПГН (рисунок 1):

Клиническая картина

Нефритический синдром -воспалительноэкссудативный процесс, локализующегося в клубочках почки и проявляющегося симптомами, как гематурия (макро- и микро-), протеинурия, цилиндрурия, снижение СКФ, периферические отеки, гипертензия, олигурия.

Острый нефритический синдром (ОНС) характеризуется острым (1-5 дней) появлением симптомов у прежде здорового человека. Отеки, гипертензия и олигурия => снижение СКФ => увеличения реабсорбции Na проксимальных канальцах => задержка Na .

Cнижается СКФ из-за уменьшения фильтрационной поверхности капилляра вследствие:

Гиперклеточность клубочка обусловлена пролиферацией клеток (мезангиоцитов и эндотелиоцитов), а также инфильтрацией клубочка пришлыми из крови нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами, которые скапливаются в местах локализации иммунных комплексов и активации системы комплемента.

гиперсократимость мезангиальных клеток под действием медиаторов воспалительного повреждения гломерул (свободные окисленные радикалы, лейкотриены и т.д.). При сокращении мезангиальных клеток происходит закрытие (сдавление) петель капилляров клубочка, что приводит к уменьшению фильтрационной поверхности и снижению СКФ острое начало (1-2 нед.) с появления всех основных почечных симптомов (гематурия, протеинурия, цилиндрурия, артериальная гипертензия, отеки), характеризующееся прогрессирующим падением СКФ (2-3 мл/мин/сут или более), что обусловливает олигурию и нарастание азотемии.

Быстропрогрессирующий нефритический синдром В течение 1-2 мес. Без лечения формируется терминальная почечная недостаточность, требующая начала заместительной почечной терапии. В основе формирования БПНС лежат формы гломерулярного воспаления, характер. высокой конц. провоспалительных цитокинов, наличием протеолитических ферментов, продуцируемых пришлыми из крови нейтрофилами. В результате в части клубочков возникает некроз петель капилляров и формируется фокально-некротизирующий гломерулонефрит. Наличие некроза стенки капилляра =>разрыв => мочевое пространство капсулы Шумлянского-Боумена устремляются макрофаги, Тлимфоциты, провоспалительные цитокины, плазматические протеины (фибрин, тканевой фактор и др.). Клетки париетального листка капсулы Шумлянского-Боумена продуцировать коллаген I типа. В результате в просвете капсулы формируется клеточная=> клеточно-фиброзная=> фиброзно-клеточная и фиброзная структуры=> заполняя часть пространства капсулы=>приобретает форму полулуния=> сдавливают петли капилляров клубочка=> уменьшая площадь фильтрации=> снижения СКФ (олигурия и нарастание азотемии) в сочетании с классическими нефритическими симптомами (гематурия, цилиндрурия, протеинурия)

Хронический нефритический синдром характеризуется нефритических симптомов более 3 месяцев и постепенным снижением СКФв течение нескольких лет. В основе ХНС лежит вялотекущее, торпидное воспалительное поражение клубочков.

Изолированным мочевым синдромом понимают наличие и персистенция изменений в общем анализе мочи протеинурии и/или гематурии и/или цилиндрурии при отсутствии артериальной гипертензии, отеков и снижения СКФ.

Нефротический синдром характеризуется наличием выраженной протеинурии (более 3,5 г/сутки), гипоальбуминемией (менее 30 г/л), компенсаторной гиперлипидемией, периферическими и полостными отеками (вплоть до анасарки). Обусловлено нарушение гломерулярного барьера и утраты подоцитами вторичных ножковых отростков. В случае МПГН причиной повреждения ГБМ является депозиция ИК и/или фракций комплемента субэндотелиально, интрамембранозно и/или субэпителиально. Одним из вариантов МПГН, наиболее часто сопровождающимся формированием НС, является С3-ГП (БПД). В результате интрамембранозной аккумуляции С3 фракции комплемента и значительного повреждения структуры ГБМ связь подоцитов с ней нарушается, вторичные ножковые отростки отходят от ГБМ что обусловливает развитие НС. Несмотря на патогенетическую и морфологическую гетерогенность МПГН клиническая презентация со стороны почек идентична. У половины больных в анамнезе отмечаются указания на недавно (до одной недели) перенесенную инфекцию верхних дыхательных путей. В ряде случаев выявляется клинический феномен - синфарингитическая макрогематурия, что заставляет проводить дифференциальный диагноз с IgA-нефропатией. Среди клинических симптомов превалируют: артериальная гипертензия, которая в дебюте отмечается более, чем у 30% пациентов, но со временем развивается практически у всех больных, иногда приобретая злокачественное течение; макро- и микрогематурия (практически у 100%); высокая протеинурия (нефротическая); прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ведущий клинический синдром в дебюте заболевания в 20 - 30% случаев представлен ОНС или БПНС. В первом случае возникает необходимость дифференциальной диагностики с острым постстрептококковым гломерулонефритом, тем более что в 20 - 40% случаев

МПГН оказывается высоким титр антистрептолизина-О, во втором случае проводят

дифференциальную диагностику с анти-ГБМ нефритом, АНЦА-ассоциированными

васкулитами и тромботическими микроангиопатиями. У 40 - 70% пациентов с самого

начала развивается нефротический синдром (если его нет, то у большинства больных он

появляется позже), в 10 - 20% случаев отмечается рецидивирующая макрогематурия

(чаще синфарингитическая). Однако у 20 - 30% больных удается зарегистрировать (как

правило, случайно) только изменения в общем анализе мочи в виде сочетания протеинурии с микрогематурией и цилиндрурией (изолированный мочевой синдром). У всех пациентов с ОНС, БПНС и в 50% случаев при других вариантах клинической презентации отмечается снижение СКФ (при БПНС - прогрессирующее) и выявляются

многообразные нарушения тубулярных функций (снижение концентрационной способности почек, аминоацидурия, глюкозурия, гиперкалиемия и др.).

В клинической картине ИГ-негативного С3-негативного МПГН, как правило, в дебюте превалируют клинико-лабораторные симптомы основного заболевания (табл. 1) в сочетании с острым повреждением почек, чаще всего, в форме БПНС. Только по истечении острого периода, присоединяются высокая протеинурия, микрогематурия или

формируется нефротический синдром.

Клиническая диагностика БПД облегчается, если помимо почечных синдромов,

выявляются ассоциированные состояния в виде приобретенной частичной липодистрофии и/или макулярной дистрофии сетчатки глаза. Причиной развития макулярной дистрофии является отложение друз в мембране Бруха сетчатки в зоне макулы (желтого пятна) [28, 29]. На основании схожей ультраструктурной презентации друз в сетчатке и депозитов в гломерулах высказывается предположение об общем патогенезе данных изменений при БПД, связанном с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента [30-32].

Также друзы в сетчатке могут быть и у пациентов с С3-гломерулонефритом [33].

Приобретенная частичная липодистрофия (синдром Барракера-Симонса или синдром Даннигана-Кобберлинга) характеризуется частичной утратой подкожно-жировой клетчатки верхней половины тела, как полагают, в связи с эффектами разрегулированного альтернативного пути активации комплемента на уровне жировой ткани [34].

Клиническая презентация С4-ГП аналогична таковой при С3-ГП за исключением снижения С3-фракции в сыворотке крови - при С4-ГП может регистрироваться снижение С4 фракции [9, 10]. Генетические аномалии, присущие пациентам с дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, при С4-ГП отсутствуют.

Диагностика заболевания или состояния

ОАМ с количества белка в суточной моче с целью диагностики гломерулярного синдрома используют соотношение альбумин/креатинин или белок/креатинин в образцах мочи, однако, последние данные говорят о плохом соответствии между этими соотношениями и суточной протеинурией.

* МПГН дисморфных эритроцитов и акантоцитов при микроскопическом исследовании осадка мочи с целью выявления нефритичсекого синдрома.

* МПГН показателей азотемии (исследование уровня креатинина и мочевины в крови) и основных электролитов (исследование уровня калия и натрия в крови), а также исследование кислотно-основного состояния и газов крови согласно рекомендациям по ОПП с целью своевременной диагностики и коррекции осложнений ОПП.

* У пациентов с ХНС, ИМС и НС и подозрением на МПГН мы рекомендуем выполнять контроль показателей азотемии ((исследование уровня калия и натрия в крови) и основных электролитов (калий и натрий сыворотки), а также исследование кислотно-основного состояния и газов крови согласно рекомендациям по ХБП с целью своевременной диагностики и коррекции осложнений ХБП.

* У пациентов с подозрением на МПГН липидограммы (анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический), уровня альбумина и общего белка в крови для диагностики НС и своевременной коррекции его осложнений

* У пациентов с НС и подозрением на МПГН мы рекомендуем выполнять коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза) для диагностики нарушений коагуляции, их своевременной коррекции и профилактики жизнеугрожающих осложнений

Комментарии: НС, при котором с мочой теряются из плазмы такие антикоагуляционные факторы как антитромбин III, протеин S, плазминоген и др., ассоциирован с гиперкоагуляцией и риском возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе таких жизнеугрожающих событий, как тромбоэмболия легочной артерии и тромбозы церебральных сосудов. В этой связи пациентам с НС определение коагулограммы является обязательным.

Этап клинической дифференциальной диагностики первичного и

вторичного МПГН

* выполнять серологический скрининг на гепатит С, гепатит В , ВИЧ-инфекцию

* ОАК выявления лейкоцитоза (со сдвигом формулы влево) и исследование скорости оседания эритроцитов как маркеров воспалительного процесса, который может быть причиной развития вторичного

* исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови для диагностики текущего

воспалительного процесса (инфекционного или аутоиммунного), который может

быть причиной развития вторичного МПГН

* У пациентов с подозрением на МПГН, симптомами общего воспаления, повышением маркеров воспаления в крови (лейкоцитоз, С-реактивный белок) выполнять исследование уровня прокальцитонина в крови для своевременной дифференциальной диагностики состояний, которые могут быть ассоциированы с развитием вторичного МПГН - бактериального сепсиса и аутоиммунного системного воспалительного процесса.

* антистрептолизина-О в сыворотке крови для выявления текущей или перенесенной в недавнем прошлом стрептококковой инфекции, которая может быть причиной развития вторичного МПГН

* определение уровня антинуклеарного фактора на HEp-2 клеточной линии (непрямая реакция иммунофлюоресценции) в крови для диагностики аутоиммунного заболевания, которое может быть причиной развития вторичного МПГН.

* У пациентов с подозрением на МПГН и положительным титром антинуклеарного фактора определение антител к двуспиральной ДНК количественным методом (определение содержания антител к ДНК нативной) для исключения системной красной волчанки, которая может быть причиной развития волчаночного нефрита в виде паттерна МПГН

* определение содержания антител к бета-2-гликопротеину в крови и определение содержания антител к кардиолипину в крови с целью скрининга антифосфолипидного синдрома, при котором поражение почек может быть представлено паттерном МПГН [279, 280].

* У пациентов с подозрением на МПГН мы рекомендуем выполнять скрининг моноклонального ИГ в объеме следующих исследований: исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови методом иммунофиксации, исследование моноклональности иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование моноклональности легких цепей иммуноглобулинов в моче методом иммунофиксации, исследование моноклональности легких цепей иммуноглобулинов в крови для диагностики моноклональной гаммапатии, которая может быть причиной развития вторичного МПГН

* определение активности лактатдегидрогеназы в крови, исследование уровня гаптоглобина крови, исследование уровня тромбоцитов в крови, исследование уровня шизоцитов в крови для диагностики микроваскулярного гемолиза в рамках тромботической микроангиопатии, которая может быть причиной развития паттерна МПГН

Инструментальные диагностические исследования

ультразвуковое исследование почек с целью уточнения их строения и структуры.

Этап клинической дифференциальной диагностики первичного и вторичного МПГН

диагностики первичного патологического процесса мы рекомендуем выполнять инструментальные исследования (УЗИ брюшной полости, эхокардиографическое исследование, компьютерная томография и проч.) в объеме в зависимости от клинической ситуации с целью выявления поражения других органов, которое может быть ассоциировано с вторичным МПГН

Диагностика на этапе морфологически верифицированного МПГН.

* У пациентов с МПГН, ассоциированным с моноклональным ИГ, и выявленным в крови или моче парапротеином мы рекомендуем назначать инструментальные исследования, направленные на выявление аберрантного клона, с целью его выявления и установления гематологического диагноза

Иные диагностические исследования

Морфологическое исследование ткани почки

* биопсии почки под УЗИ контролем с патологоанатомическим исследованием биопсийного материала при отсутствии противопоказаний для верификации типа гломерулярного повреждения, в том числе паттерна МПГН

Медикаментозное лечение

Общие подходы к ведению пациентов с МПГН

нефропротекцию

коррекцию артериальной гипертензии,

липидного обмена,

кальциево-фосфорного обмена,

кислотноосновного состояния,

анемии в рамках имеющейся стадии ХБП

ЗПТ с целью профилактики уремических осложнений и улучшения прогноза жизни гипергидратации (в т.ч. отек легких), обусловленной олиго/анурией, гиперкалиемии >6,5 ммоль/л, метаболическом ацидозе рН<7,15, наличии симптомов уремической интоксикации в срок не позднее 12 часов с момента диагностики состояния [209].

* Пациентам с МПГН и НС при периферических и полостных отеках, резистентных к терапии диуретиками, мы рекомендуем назначать внутривенно раствор для инфузий альбумина человека** 100-200 мл + фуросемид**, раствор для внутривенного введения, в/в кап. медленно 1 р/сут до достижения эффекта. Начальная доза фуросемида** 40 мг может быть постепенно увеличена до максимально эффективной в отношении диуретического эффекта [3].

* Пациентам с МПГН и НС при периферических и полостных отеках, резистентных к терапии диуретиками в сочетании с альбумином, мы рекомендуем проведение ультрафильтрации.

* антикоагулянтную терапию при наличии тромбозов в анамнезе и/или снижении уровня альбумина менее 20-25 г/л в сочетании с по крайней мере одним фактором риска (суточная протеинурия >10 г/л, индекс массы тела >35 кг/м2, наследственная тромбофилия, хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса, недавнее хирургическое лечение, иммобилизация) при отсутствии противопоказаний с целью профилактики тромбоэмболических осложнений НС до момента купирования данных состояний

Эноксапарин натрия** 40 мг в сутки подкожно, раствор для внутривенного и подкожного введения Гепарин натрия** 5000 Ед 2 р/сут, таблетки Варфарин** (целевой уровень МНО 2-3).

При высоком риске кровотечения и уровне альбумина сыворотки <25 г/л таблетки Ацетилсалициловой кислоты** в дозе 500 мг/сут

* В случае БПНС и подозрения на МПГН мы рекомендуем незамедлительно начинать иммуносупрессивное лечение в виде пульс-терапии ГКС и/или цитостатиками (при отсутствии противопоказаний) до морфологической верификации диагноза МПГН и до установления его этиологии с целью максимально эффективного купирования интрагломерулярного пролиферативного процесса

Лечение идиопатического ИГ+МПГН

Если в клинической картине доминирует изолированный мочевой синдром или синдром рецидивирующей макрогематурии, то ограничиваются ренопротективной терапией (ИАПФ, АТ1 - антагонисты, статины, диета) и стремятся к полной нормализации АД (не выше 130/80 мм рт. ст.). При нефротическом синдроме и нормальной или незначительно сниженной

функцией почек могут быть использованы глюкокортикостероиды (ГКС), цитостатики или ингибитора кальциневрина.

В случаях прогрессирующего ухудшения функции почек, наличия активного нефритического осадка, но без признаков БПНС применяют комбинацию ГКС, циклофосфамида или микофенолата мофетила в сочетании с низкими дозами преднизолона, а при отсутствии эффекта целесообразно рассмотреть вопрос о повторной нефробиопсии и/или назначении анти-CD20 моноклонального антитела (ритуксимаб). При БПНС с наличием полулуний более чем в 50% клубочков рекомендуется пульс-терапия метилпреднизолоном с последующим внутривенным или пероральным приемом циклофосфамида в сочетании с преднизолоном или ритуксимабом [3]. При этом схемы введения препаратов аналогичны таковым при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Подчеркнем, что при всех клинических вариантах течения МПГН всегда проводятся мероприятия по ренопротекции.

Лечение ИГ+МПГН, нормальной функцией почек, суточной протеинурией менее 3,5 г/сут и неактивным осадком мочи

* Пациентам с ИГ+МПГН и нормальной функцией почек, суточной протеинурией

менее 3,5 г/сут, неактивным осадком мочи мы рекомендуем назначение иАПФ/БРА в качестве нефропротективного лечения

Лечение ИГ+МПГН при нормальной функции почек и нефротическом

синдроме

* лечение глюкокортикоидами перорально в дозе 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) в течение 1 месяца с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев до полной отмены в случае достижения эффекта лечения для индукции ремиссии заболевания и улучшения прогноза.

* Пациентам с ИГ+МПГН и нормальной функцией почек и нефротическим синдромом при наличии противопоказаний к глюкокортикоидам и цитостатикам или их неэффективности для лечения заболевания мы рекомендуем назначение #циклоспорина** в стартовой дозе 2-4 мг/кг/сутки в два приема с последующей коррекцией дозы по нулевой концентрации #циклоспорина** в сыворотке (целевая концентрация 100-175 нг/мл) или #такролимуса** в стартовой дозе 0,1 мг/кг/сутки в два приема с последующей коррекцией дозы по нулевой концентрации #такролимуса** в сыворотке (целевая концентрация 5-10 нг/мл) в течение 12 месяцев при наличии эффекта

Лечение ИГ+МПГН при сниженной функции почек

* Пациентам с идиопатическим ИГ+МПГН и сниженной функцией почек (рСКФ ?60 мл/мин/1,73м2 ) без БПНС мы рекомендуем назначать ИСТ при наличии морфологических признаков активности интрагломерулярного воспаления (мезангиальная пролиферация, эндокапиллярная пролиферация и т.д.) для лечения заболевания . гломерулонефрит почка лечение

глюкокортикоидов (при отсутствии противопоказаний) перорально 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг) в течение 1 месяца с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев до полной отмены в случае достижения эффекта лечения при наличии противопоказаний к терапии ГК микофенолата мофетил (#ММФ)** или микофеноловую кислоту (#МФК)** перорально в дозе 1000 мг 2 р/сутки в течение 6-12 месяцев с целью купирования активности МПГН [185-187].

при отсутствии эффекта ГК в течение 3-6 месяцев #ММФ** или #МФК** перорально в дозе 1000 мг 2 р/сутки в течение 6-12 месяцев с целью купирования активности МПГН [185-187].

* отсутствием эффекта ГК в сочетании с #ММФ** в течение 6-12

месяцев и морфологическими признаками активности интрагломерулярного воспаления (мезангиальная пролиферация, эндокапиллярная пролиферация и т.д.) #циклофосфамида (ЦФ)** в дозе 2 мг/кг/сутки (максимальная доза 200 мг/сутки, максимальная кумулятивная доза 16 г) в сочетании с ГК 10 мг/сутки

при наличии противопоказаний к назначению #ЦФ** в качестве третьей линии #Ритуксимаба** в виде двух в/в инфузий по 1000 мг с интервалом в 14 дней (повторные введения возможно через 6 месяцев

* Пациентам с идиопатическим ИГ+МПГН и сниженной функцией почек (рСКФ ?60 мл/мин/1,73м2) и преимущественно хроническими изменениями при морфологическом исследовании почечной ткани мы рекомендуем назначение иАПФ/БРА без ИСТ с целью минимизации рисков побочных эффектов ИСТ

Размещено на Allbest.ru