Частота развития тромбоэмболических осложнений при носительстве полиморфизмов генов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов, в аспекте комплаентности у пациентов после протезирования митрального клапана механическими протезами

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Частота развития тромбоэмболических осложнений при носительстве полиморфизмов генов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов, в аспекте комплаентности у пациентов после протезирования митрального клапана механическими протезами

Маркова М.М.

Полунина О.С.

Полунина Е.А.

Аннотация

Целями исследования стали изучение и анализ вклада в частоту развития тромбоэмболических осложнений носительства полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов: c.*97G>Aгена F2, и c. 1601G>Aгена FV- в зависимости от комплаентности среди пациентов, прооперированных по поводу протезирования митрального клапана (МК) механическими протезами. В исследование были включены 40 пациентов, проживающих в Южном федеральном округе. Для оценки комплаентности использовался тест Мориски-Грина (4-itemMoriskyMedicationAdherenceScale - MMAS-4). Комплаентность оценивалась на трех этапах исследования - через 6, 12 и 60 месяцев. По результатам исследования носительство аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVпациентами с протезированным МК механическими протезами повышает вероятность развития тромбоэмболических осложнений в 10,33 раза по сравнению с пациентами с генотипами GGв данных полиморфизмах. При этом у пациентов, соблюдавших рекомендации лечащего врача, наблюдалось значительное нивелирование генетической предрасположенности к повышенному риску тромбоэмболических осложнений. Также было выявлено, что среди пациентов без носительства генотипов, обусловливающих склонность к тромбозам, но с развившимися тромбоэмболическими осложнениями, именно отсутствие комплаентности было доминирующей причиной развития тромбоэмболических осложнений.

Ключевые слова: митральный клапан, механический протез, тромбоэмболические осложнения, комплаентность, полиморфизм.

Abstract

Markova M.M., Polunina O.S., Polunina E.A.

The aim of the study was to study and analyze the contribution to the incidence of thromboembolic complications of carriage of polymorphisms associated with an increased risk of thrombosis - c.*97G>A of the F2 gene, and c. 1601G>A of the FV gene, depending on compliance among patients operated on for mitral valve replacement. valves (MK) with mechanical prostheses. The study included 40 patients living in the Southern Federal District. Compliance was assessed using the Morisky-Green test (4-item Morisky Medication Adherence Scale - MMAS-4). Compliance was assessed at three stages of the study - after 6, 12 and 60 months. According to the results of the study, the carriage of the allele A of the c.*97G>A polymorphism of the F2 gene and/or the c. 1601G>A polymorphism of the FV gene among patients with prosthetic MV with mechanical prostheses increases the chances of developing thromboembolic complications by 10.33 times, compared with patients with genotypes GG in these polymorphisms. At the same time, in patients who followed the recommendations of the attending physician, a significant leveling of the genetic predisposition to an increased risk of thromboembolic complications was observed. It was also found that among patients without carriage of genotypes that cause a tendency to thrombosis, but with developed thromboembolic complications, it was the lack of compliance that was the dominant cause of thromboembolic complications.

Keywords: mitral valve, mechanical prosthesis, thromboembolic complications, compliance, polymorphism.

Основная часть

Поиск и исследование генов-кандидатов является основой персонализированной медицины, достижения которой способствуют наилучшему терапевтическому выбору и улучшают прогнозирование течения и исход заболевания [1, 2].

Известно, что пациенты с механическим протезом сердца клапанов в митральной позиции имеют высокий риск тромбоэмболических осложнений, который сохраняется, несмотря на проводимую оптимальную антикоагулянтную терапию [3, 4, 5]. Одним из факторов риска развития в послеоперационном периоде данных осложнений служит носительство полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбофилии [6].

Лейденская мутация фактора V является наиболее распространенной тромбофилической аномалией, из-за которой секретируемый антикоагулянтный белок может связываться с фактором V. Также часто встречается мутация гена протромбина G20210A (c.*97G>A), вызывающая высокие уровни неактивного протромбина. Изучение их вклада в развитие тромбоэмболических осложнений после протезирования сердечных клапанов механическими протезами широко представлено в исследованиях [7, 8].

Еще одним фактором риска развития тромбоэмболических, а также гипокоагуляционных осложнений у пациентов после протезирования митрального клапана (МК) механическими протезами является несоблюдение врачебных рекомендаций, в первую очередь, в отношении регулярности приема антикоагулянтов и контроля значения международного нормализованного отношения (МНО) [9, 10]. При этом получение медицинских рекомендаций и ведение пациентов, основанное на информации о наличии генетических рисков, значительно улучшают прогноз и снижают риск осложнений в послеоперационном периоде [11].

Цель исследования: изучить и проанализировать вклад в частоту развития тромбоэмболических осложнений носительства полиморфизмов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов: c.*97G>Aгена F2 и c. 1601G>Aгена FV- в зависимости от приверженности к лечению среди пациентов, прооперированных по поводу протезирования МК механическими протезами.

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 40 пациентов, проживающих в Южном федеральном округе, не состоящих в родственных связях, которые перенесли операцию по протезированию МК механическими двустворчатыми протезами. Прооперированы пациенты были в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» (г. Астрахань).

Среди обследованных пациентов лиц мужского пола было 12 человек (30,0%), женского пола - 28 человек (70,0%). Возраст обследованных пациентов составил 50,5 [44,055,0] года.

Ведущим этиологическим фактором поражения МК была хроническая ревматическая болезнь сердца - у 35 человек (87,5%). Миксоматозное поражение и инфекционный эндокардит в качестве этиологического фактора поражения МК встречались у 3 человек (7,5%) и у 2 человек (5%) соответственно.

Клиническая характеристика обследуемых пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика обследуемых пациентов

После операции пациентам была назначена антикоагулянтная терапия непрямым антикоагулянтом варфарином. Значение МНО рекомендовалось поддерживать в границах 2,53,5 с ежемесячным контролем показателя свертываемости.

Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом (от 3 июля 2020 г., протокол №1).

Для определения носительства генетических полиморфизмов предрасположенности к тромбозам: c.*97G>Aгена F2 и c. 1601G>Aгена FV- использовался метод аллель - специфической полимеразной цепной реакции. Распределение частот генотипов по всем изученным полиморфным вариантам соответствовало закону распределения Харди - Вайнберга.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTechv. 1.2.0. (разработчик - ООО «Статтех», Россия). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных и многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей использовался показатель отношения шансов с 95%-ным доверительным интервалом (95% ДИ). Различия показателей были статистически значимы при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Из 40 обследуемых пациентов у 2 (5%) был выявлен генетический вариант полиморфизма c.*97G>Aгена F2, предрасполагающий к тромбофилии (генотип АА и GA). С Лейденовской мутацией (полиморфизм c. 1601G>A) были выявлены 1 носитель генетического варианта в гомозиготном состоянии (2,5%, генотип АА) и 4 пациента в гетерозиготном состоянии (10% генотип GA). Один из пациентов был носителем обоих рисковых аллелей, которые были представлены в компаунд-гетерозиготном состоянии. Таким образом, общее количество пациентов - носителей аллелей полиморфизмов предрасположенности к тромбозам c.*97G>Aв генеF2 и c. 1601G>Aв гене FVсоставило 6 человек (15%).

Далее мы проанализировали частоту развития тромбоэмболических осложнений у носителей протромботических вариантов c.*97G>Aгена F2 и полиморфизма c. 1601G>Aгена FVили их сочетаний (компаунд-гетерозиготы) - носительство аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FV.

В результате сравнения частоты развития тромбоэмболических осложнений в зависимости от носительства аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVбыли выявлены статистически значимые различия (p=0,033) (табл. 2).

Таблица 2. Анализ частоты тромбоэмболических осложнений у носителей аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FV

За весь период наблюдения тромбоэмболические осложнения развились у 50% пациентов - носителей аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FV. Шансы развития тромбоэмболических осложнений у носителей аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVбыли выше в 10,3 раза по сравнению с пациентами - носителями генотипов GG. (95% ДИ:1,41-75,69). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V=0,41).

Также представлялось интересным сопоставить частоту развития тромбоэмболических осложнений у пациентов носителей аллеля А отдельно полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и отдельно полиморфизма c. 1601G>Aгена FV (табл. 3).

Таблица 3. Частота развития тромбоэмболических осложнений в зависимости от носительства аллеля А полиморфизмов c.*97G>Aгена F2 и c. 1601G>Aгена FV

При сопоставлении частоты развития тромбоэмболических осложнений в зависимости от носительства аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 не были выявлены статистически значимые различия (p=0,237). У 1 пациента - носителя аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 - развились тромбоэмболические осложнения, а у другого - нет. Среди пациентов - носителей генотипа GGполиморфизма c.*97G>Aгена F2 осложнения развивались только у 4 человек (10,5%), а у 34 человек (89,5%) они отсутствовали.

При оценке частоты развития тромбоэмболических осложнений в зависимости от носительства аллеля А полиморфизма c. 1601G>Aгена FVнами были установлены статистически значимые различия (p=0,03). Шансы развития тромбоэмболических осложнений среди пациентов - носителей аллеля А полиморфизмаc.1601G>Aгена FVбыли выше в 11,6 раза по сравнению с пациентами - носителями генотипа GG (95% ДИ: 1,47-92,14). Между сопоставляемыми признаками отмечалась относительно сильная связь (V=0,42).

Далее нами была проанализирована комплаентность пациентов (3 человека), которые при наличии аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVили их комбинации имели тромбоэмболические осложнения. Через 6 месяцев 2 из 3 обследованных были комплаентными, 1 - нет. Через 12 месяцев и в дальнейшем все пациенты не соблюдали комплайнс.

При анализе комплаентности лиц, имевших носительство аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVили их комбинации, но не имевших тромбоэмболических осложнений (3 человека), нами установлено, что все эти пациенты тщательно соблюдали врачебные рекомендации на всем протяжении наблюдения, т.е. были комплаентными. Это подчеркивает важность комплаентности в ведении пациентов и даже способно нивелировать генетическую предрасположенность к развитию гемодинамических осложнений.

При анализе комплаентности среди 3 пациентов без носительства аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 или полиморфизма c. 1601G>Aгена FV, но с развившимися тромбоэмболическими осложнениями установлено, что через 6 месяцев 2 пациента были некомплаентны, а 1 - комплаентен. Через 12 месяцев и в последующем ни один из 3 пациентов не соблюдал комплайнс. Можно предположить, что именно отсутствие комплаентности и стало доминирующей причиной развития тромбоэмболических осложнений в данной подгруппе, что подчеркивает важность выполнения врачебных рекомендаций.

При анализе комплаентности у пациентов без носительства аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FV, у которых не отмечалось тромбоэмболических осложнений (n=31), установлено, что через 6 месяцев 67,7% пациентов были комплаентны, а 32,3% - нет. Через 12 месяцев наблюдения комплаентными были 51,6% пациентов, через 60 месяцев - 45,2% (рис.).

тромбоэмболический осложнение полиморфизм комплаентность

Комплаентность пациентов без носительства аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVи без тромбоэмболических осложнений

Динамика комплаентности в данной подгруппе отражала общую тенденцию снижения комплаентности с течением времени, что существенно повышает вероятность развития гемодинамических осложнений даже при отсутствии у больных мутаций в генах тромбофилии.

Заключение. По результатам исследования носительство аллеля А полиморфизма c.*97G>Aгена F2 и / или полиморфизма c. 1601G>Aгена FVсреди пациентов с протезированным МК механическими протезами повышает шансы развития тромбоэмболических осложнений в 10,3 раза по сравнению с пациентами - носителями генотипа GGв данных полиморфизмах. При этом у пациентов, соблюдавших комплаенс, наблюдалось значительное нивелирование генетической предрасположенности к повышенному риску тромбоэмболических осложнений. Также было выявлено, что среди пациентов без носительства генотипов, обусловливающих склонность к тромбозам, но с развившимися тромбоэмболическими осложнениями именно отсутствие комплаентности было доминирующей причиной их развития.

Список литературы

1. Hirota T., Fujita Y., Ieiri I. An updated review of pharmacokinetic drug interactions and pharmacogenetics of statins. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020. vol. 16. no. 9. P. 809-822.

2. Селиверстова Е.Н., Сергиенко Д.Ф., Башкина О.А., Стройкова Т.Р., Гапархоева З.М. Клинико-диагностическое и прогностическое значение гена ИЛ-4 при рецидивирующемтечении синдрома бронхиальной обструкции у детей // Астраханский медицинский журнал. 2019. Т. 14. №2. С. 59-66.

3. Lim W.Y., Lloyd G., Bhattacharyya S. Mechanical and surgical bioprosthetic valve thrombosis. Heart. 2017. vol. 103. no. 24. P. 1934-1941.

4. Новоселова А.А., Якушин С.С. Тромбоз механического клапана сердца: трудности диагностики на примере клинического случая с летальным исходом // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020. Т. 16. №. 3. С. 399-403. DOI: 10.20996/1819-6446-202006-13.

5. Zhu Z., Li Y., Meng X., Han J., Li Y., Liu K., Shen J., Qin Y., Zhang H. New warfarin anticoagulation management model after heart valve surgery: rationale and design of a prospective, multicentre, randomised trial to compare an internet-based warfarin anticoagulation management model with the traditional warfarin management model. British Medical Journal Open. 2019. vol. 9. no. 12. P. e032949.

6. Карпич С.А., Шмелева В.М., Капустин С.И., Головина О.Г., Смирнова О.А., Папаян Л.П. Оценка протромботического фенотипа у асимптомных носителей мутации G1691Aв гене фактора V и / или мутации G20210Aв гене протромбина с помощью теста генерации тромбина // Тромбоз, гемостаз и реология. 2018. №3. С. 11-16.DOI: 10.25555/THR.2018.3.0845.

7. Cer§it S., Bayam E., Gunduz S., Ozkan M. Early Thrombosis of a Mitral Annuloplasty Ring in a Patient with MTHFR and Factor V Leiden Mutations. Journal of Heart Valve Disease. 2017. vol. 26. no. 5. P. 585-588.

8. Pegoraro C., Biasiolo A., Iliceto S., Pengo V. Mechanical prosthetic heart valve thrombosis despite optimal anticoagulation in a patient with congenital thrombophilia (factor V Leiden). Clinical and applied thrombosis-hemostasis. 2003. vol. 9. no. 1. P. 89-90.

9. Kaya І., Koner A.E. Assessment of the warfarin anticoagulation knowledge of patients with mechanical mitral valve prosthesis and its effect on therapy adherence and relevant complications. Family Medicine & Primary Care Review. 2021. vol. 23. no. 2. P. 174-178.

10. Тарасенко Е.В., Наумова Е.А., Шварц Ю.Г. Приверженность к длительному лечениюпациентов и факторы на нее влияющие // Фундаментальные исследования. 2007. №9. С. 5758.

11. Schneider K.I., Schmidtke J. Patient compliance based on genetic medicine: a literature review. Journal of Community Genetics. 2014. vol. 5. no. 1. P. 31-48.

12. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Medical Care. 1986. vol. 24. no. 1. P. 67-74.

13. Лукина Ю.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Шкала Мориски-Грина: плюсы и минусы универсального теста, работа над ошибками // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12. №1. С. 63-65.

Размещено на Allbest.ru