Диагностика нейродегенерации при прогрессирующих типах рассеянного склероза с использованием биомаркеров на основе морфометрических параметров головного мозга и мозжечка

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое характеризуется наличием аутоиммунного воспалительного и нейродегенеративного поражения головного мозга. Контроль эффективности лечения и прогнозирование течения заболевания прогрессирующих форм РС основаны на определении торможения прогрессирования заболевания, оцениваемого обычно на основании лишь полуколичественных клинических и стандартных нейровизуализационных показателей, в частности традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые не позволяют количественно и достоверно зафиксировать скорость нейродегенерации. Информация о состоянии вещества головного мозга играет одну из ведущих ролей в прогнозировании прогрессирования заболевания. Это требует разработки количественных биомаркеров на основе высокотехнологичных методов нейровизуализации, в частности МРТ-морфометрии, что даст возможность получать информацию о состоянии вещества головного мозга и в дальнейшем позволит спрогнозировать прогрессирование заболевания. Имеются весомые доказательства, подтверждающие существование и клиническую значимость кортикальной и снижения толщины коры головного мозга наряду с общей атрофией при всех типах рассеянного склероза. Использование таких методик МРТ, как МР-морфометрия, позволяет объективно количественно оценивать изменения объемных и других количественных показателей структур головного мозга и мозжечка у пациентов с РС для дальнейшего изучения данной патологии.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic progressive disease of the central nervous system characterized by autoimmune inflammatory and neurodegenerative brain damage. Monitoring the effectiveness of treatment and predicting the course of the disease in progressive forms of MS is based on determining the inhibition of disease progression, which is usually assessed on the basis of only semi-quantitative clinical and standard neuroimaging indicators, in particular, traditional magnetic resonance imaging (MRI), which does not allow quantitatively and reliably record the rate of neurodegeneration. Information about the state of the brain substance plays one of the leading roles in predicting the progression of the disease. This requires the development of quantitative biomarkers based on high- tech neuroimaging methods, in particular, MRI morphometry, which will make it possible to obtain information about the condition of the brain substance and, in the future, will make it possible to predict the progression of the disease. There is strong evidence supporting the existence and clinical significance of cortical and subcortical gray matter volume loss and atrophy in all types of MS. The use of MR morphometry methods makes it possible to quantitatively and objectively detect changes in the volume and size of the brain and cerebellum structures in patients with MS for further study of this phenomenon.

Keywords: multiple sclerosis, neurodegeneration, MRI, MR-morphometry, treatment, rehabilitation, prognosis.

Рассеянный склероз - это хроническое прогрессирующее заболевание ЦНС, которое характеризуется аутоиммунным воспалительным процессом и нейродегенеративным поражением головного мозга [1, 2]. В основе заболевания лежит повреждение миелиновой оболочки аксонов нервных клеток активированной иммунной системой. Это приводит к нарушению проводимости и развитию различной неврологической симптоматики. Известно, что свидетельством нейродегенерации, выходящей за пределы очагов воспаления, является первичный нейродегенеративный компонент рассеянного склероза, за которым может следовать вторичный воспалительный процесс [1, 3]. Поэтому в центре внимания при диагностике и динамическом контроле при рассеянном склерозе находятся очаги и их характеристики (количество, размеры, локализация), определение которых является важным этапом для прогнозирования и оценки лечения [1]. Совсем недавно исследования рассеянного склероза были сосредоточены на аномалиях головного мозга и потере объема мозга не только в качестве предикторов, но и в результате клинических испытаний, оценивающих эффективность лечения [1]. Контроль эффективности лечения и прогнозирование течения заболевания прогрессирующих форм РС основаны на определении торможения прогрессирования заболевания, оцениваемого обычно на основании лишь полуколичественных клинических и стандартных нейровизуализационных показателей, в частности традиционной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые, тем не менее, не позволяют количественно и достоверно оценить скорость нейродегенерации.

Несмотря на то что морфологические проявления заболевания представлены поражением преимущественно белого вещества головного мозга, существуют весомые доказательства, подтверждающие существование и клиническую значимость снижения объема кортикального и субкортикального серого вещества головного мозга при всех типах РС. Клиническая значимость повреждения серого вещества подтверждается клиническими характеристиками РС [4]. При этом существует непосредственная взаимосвязь между повреждением серого вещества и инвалидизацией, а также развитием когнитивной дисфункции. Информация о состоянии вещества головного мозга играет одну из ведущих ролей в прогнозировании прогрессирования заболевания. Это требует разработки количественных биомаркеров на основе высокотехнологичных методов нейровизуализации, в частности МР-морфометрии.

Магнитно-резонансная (МР) морфометрия - это методика нейровизуализации, которая помогает исследовать изменения морфологической картины головного мозга, а именно позволяет точно и количественно оценить объемы всех структур головного мозга, толщину коры и ряд других количественных характеристик. При МР-морфометрии используется импульсные последовательности 3D Т1-ВИ (MPRAGE) и FLAIR[5]. После получения так называемых сырых данных выполняется их обработка с применением специализированного программного обеспечения, которая включает в себя несколько этапов. Основными из них являются: сегментация мозга на серое вещество, белое вещество и спинномозговую жидкость, преобразование сегментированных изображений в стандартизированное пространство, сглаживание, нормализация и определение количественных показателей [6].

Таким образом, в аспекте необходимости комплексного целенаправленного обследования головного мозга у пациентов с РС особое значение приобретает изучение морфологических изменений структур головного мозга, лежащих в основе когнитивных нарушений. Предполагается, что это даст возможность разработать технологию выявления морфофункциональных маркеров, позволит получить информацию о состоянии вещества головного мозга, что в дальнейшем даст возможность спрогнозировать прогрессирование заболевания.

Цель исследования - оценка возможностей диагностической методики нейровизуализации у пациентов с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) с проведением и анализом исследований морфометрических параметров головного мозга на основе данных МР-морфометрии.

рассеянный склероз диагностика

Материалы и методы исследования

В рамках исследования был отобран 21 пациент с рассеянным склерозом (прогрессирующий тип течения) (17 женщин, 4 мужчин). Средний возраст группы пациентов составил 36,3 года. Средняя длительность заболевания данной группы пациентов составила 11 лет.

Для оценки состояния головного мозга пациентам выполнялось клиниконеврологическое обследование до проведения МРТ. Объективное неврологическое обследование осуществляли по классической методике, принятой в неврологии. Помимо объективной оценки неврологического статуса, оно включало в себя оценку по шкале EDSS(расширенная шкала оценки инвалидизации - ExpandedDisabilityStatusScale), определение индекса прогрессирования РС (EDSS/длительность РС), также были оценены активность РС и степень прогрессирования заболевания.

Критериями включения являлись клинически, лабораторно и инструментально подтвержденный диагноз рассеянного склероза с прогрессирующим типом течения; возраст пациентов старше 18 лет.

Критериями исключения являлись инсульт, объемные патологические новообразования головного мозга, хронические заболевания в стадии декомпенсации, черепно-мозговая травма (острая и в анамнезе), нейросенсорная тугоухость, онкогематологические, психиатрические заболевания.

Для статистической обработки данных применялось программное обеспечение IBMStatisticsV-22.0. Для оценки количественных показателей для непараметрических данных применялись: критерий Манна-Уитни, критерий Вилкоксона, методика Пирсона с поправкой

Йеитса, а также был использован коэффициент корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при р<0,001.

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ. Участникам исследования была предоставлена исчерпывающая информация о цели, характере, ходе и объеме обследования. Участники исследования подписывали добровольное информированное согласие (в письменной форме).

Исследование для всех пациентов выполнялось по следующему протоколу: структурная МРТ, которая включала Т1-ВИ, Т2-ВИ, FLAIR- в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной плоскости - с целью исключить патологические новообразования головного мозга, а также другие патологические изменения (исключение - очаги демиелинизации, табл. 1) [7]. Была использована импульсная последовательность градиентного эхо T1-MPRAGE(градиентное эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных - MagnetizationPreparedRapidAcquiredGradientEchoes) с целью построения анатомической модели головного мозга для дальнейшего постпроцессинга данных. Основными отличительными особенностями данной импульсной последовательности являлись высокое пространственное разрешение (изотропный воксель объемом 0,8 мм³) и высокая тканевая контрастность для четкой дифференцировки серого и белого вещества головного мозга.

Параметры импульсной последовательности MP-RAGE: время повторения (TR) - 2300 мс, время эхо (ТЕ) - 3 мс, угол поворота спинов (FA) - 9°, FOV- 240*256 мм, матрица - 256*240, толщина среза - 1,2 мм, количество срезов - 160, количество повторений - 1, время сканирования - 9 минут.

Таблица 1Характеристики некоторых импульсных последовательностей в составе протокола МРТ-исследования

Обработка данных T1-MPRAGEдля МР-морфометрии выполнялась с помощью программного обеспечения «VolumeBrain», последовательный алгоритм которого позволял провести как предварительную, так и целевую обработку данных и измерить объем, размеры, структурную асимметрию различных отделов головного мозга, например:

- полость черепа с сегментацией интракраниальных структур, которые определялись как сумма серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;

- абсолютный и относительный объем вещества головного мозга, сегментированного на отдельные структуры согласно встроенному электронному атласу: объем серого, белого вещества и цереброспинальной жидкости;

- объем различных отделов головного мозга, мозжечка и ствола мозга;

- объем следующих подкорковых структур головного мозга: скорлупа, хвостатое ядро, бледный шар, таламус, гиппокампы, миндалевидное тело, прилежащее ядро;

- объем желудочков головного мозга.

Все данные пациента сравнивались с данными здоровых людей, взятыми из библиотеки набора данных открытого доступа «IXI» [8].

Результаты исследования и их обсуждение

Для того чтобы оценить и спрогнозировать течение заболевания, был рассчитан временной интервал до наступления стойкой инвалидности, которая соответствует 3 баллам по шкале EDSS. Оценка пациентов по шкале EDSSсоставила 2,405±2,348 балла.

Кроме этого, был измерен «индекс прогрессирования» РС, который рассчитывали следующим образом: отношение показателей EDSSк длительности заболевания в годах, отражающее скорость нарастания неврологического дефицита; средний индекс прогрессирования составил 0,233±0,223.

Была отмечена прямо пропорциональная зависимость оценки по EDSSи индекса прогрессирования от длительности течения заболевания, среднее значение которого составило 11,0 лет.

При оценке активности РС на момент неврологического осмотра у 5 пациентов отмечалась легкая нестабильность активности заболевания, у 16 пациентов заболевание находилось в неактивной фазе. 7 пациентов из 21 отмечали умеренное прогрессирование симптомов РС во времени.

При выполнении структурной МРТ головного мозга у пациентов с РС выявлены преимущественно перивентрикулярные, а также субкортикальные и инфратенториальные очаги глиоза, характеризовавшиеся гиперинтенсивным МР-сигналом на Т2-ВИ и FLAIR, изогипоинтенсивным МР-сигналом на Т1 -ВИ, которые не накапливали контрастное вещество после его внутривенного введения, что свидетельствовало о наличии демиелинизирующего заболевания в неактивной фазе.

Дополнительно получали диффузионно-взвешенные изображения (b=1000), на которых участков с признаками ограничения измеряемого коэффициента диффузии на ИКД картах выявлено не было.

Это в совокупности с данными стандартных импульсных последовательностей свидетельствовало об отсутствии острого нарушения мозгового кровообращения, объемных новообразований головного мозга, последствий черепномозговой травмы.

При проведении анализа в ходе постобработки данных МР-морфометрии группы пациентов с РС в сравнении с возрастной нормой были получены результаты, представленные в таблице 2.

Таблица 2Количественные показатели структур головного мозга группы пациентов с РС в сравнении свозрастной нормой

Атрофические изменения центральной нервной системы в совокупности с данными МР-морфометрии при РС могут говорить о том, что, несмотря на нарастающий паттерн снижения объемных показателей вещества головного мозга, у больных РС могут иметь место кратковременные «изменения» исследуемых показателей. Это может происходить ввиду наличия персистирующих воспаления и отека, которые возникают как следствие появления новых бляшек и приводят к временному увеличению количественных объемных показателей. И наоборот - например, прием кортикостероидов приводит к кратковременному уменьшению показателей, что можно расценить как псевдоатрофию. Механизм данного процесса не совсем понятен. Однако считают, что это происходит в результате уменьшения воспаления в центральной нервной системе и связанного с ним отека [9].

В результате продолжающегося лечения пациентов данной группы ожидается, что снижение абсолютных показателей объема белого вещества головного мозга и мозжечка связано с уменьшением отека и воспаления головного мозга. Однако необходимо дальнейшее динамическое наблюдение из-за вероятности неправильной интерпретации результатов, поскольку уменьшение объемов мозга может быть связано с продолжающимся процессом нейродегенерации. Хорошо известно, что церебральная атрофия возникает на всех стадиях РС, начиная с доклинических стадий заболевания, и прогрессирует на протяжении всего заболевания более быстрыми темпами, чем при нормальном процессе старения [10, 11].

В одном из исследований A. Cifellietal. было показано, что по сравнению с контрольной группой у пациентов со вторично-прогрессирующим типом РС объем таламусов оказался снижен на 17%, а размеры третьего желудочка увеличились в 2 раза. Кроме этого, учеными была обнаружена четкая обратная корреляционная зависимость между их объемами. Данные, приведенные выше, подтвердились гистологическими исследованиями: было выявлено снижение количества нейронов в медиальном заднем таламическом ядре и, соответственно, уменьшение общего объема таламуса на 22% [12]. Также было доказано, что объем таламуса ежегодно уменьшается на 0,71% в год [13].

Таким образом, можно сделать вывод о том, что использование методики МР- морфометрии позволяет количественно объективно выявлять изменения объема и размеров различных структур головного мозга и мозжечка у пациентов с РС.

Заключение