Білатеральний синхронний і метахронний рак грудної залози: особливості топографії, етіологія, патогенез, чинники ризику, діагностика і прогноз

Матеріали та методи. У проведеному дослідженні використано аналітичний та бібліосемантичний методи. Пошук наукової інформації щодо білатерального синхронного і метахронного раку грудної залози за період із 1990 по 2021 роки проводився в базах даних електронних пошукових систем.

Результати. Білатеральний рак за генезом може бути представлений як первинний, так і метастатичний контралатеральної грудної залози. Первинний, залежно від часу розвитку пухлини в контралатеральній грудній залозі, поділяється на синхронний (інтервал розвитку до 6 місяців) і метахронний (інтервал розвитку понад 6 місяців). Синхронні пухлини грудних залоз виявляються достовірно рідше (22,7%), ніж метахронні пухлини (69,6%). Чинниками відносного ризику виникнення білатерального метахронного раку грудної залози є наявність мутації генів BRCA1 та BRCA2, обтяжений сімейний анамнез щодо раку грудної залози у кровних родичів, молодий вік до 45 років. Встановлено вищий ризик у пацієнтів із часточковим гістологічним типом карциноми порівняно з протоковим та з відсутністю у пухлині експресії рецепторів стероїдних гормонів.

Двобічні синхронні пухлини при мамографії дуже часто характеризуються однаковими візуальними проявами, а їх розташування в грудних залозах є «дзеркальним відображенням». Метахронні пухлини характеризуються меншим розміром, з рідкісним залученням пахвових лімфатичних вузлів. Особливістю топографії метахронного раку грудної залози є наявність переважно у верхніх зовнішніх квадрантах грудної залози нерухомого або малорухомого вузла округлої або зірчастої форми з нечіткими контурами. Магнітно-резонансна мамографія залоз є ефективним методом комплексної діагностики патології грудних залоз та виконується при неефективності інших методів візуалізації (чутливість 99,2%, специфічність 97,9%, точність 98,9%). Тривалість безрецидивного періоду у пацієнтів із синхронною пухлиною становила 126,3 місяця, тоді як у пацієнтів із метахронною пухлиною - 243,7 місяця.

Висновки. Проблема білатерального раку грудної залози залишається складною і далеко не повністю вивченою. Існує безліч спірних питань, що стосуються патогенезу, чинників ризику, особливостей топографії, клінічних та морфологічних проявів, діагностики, безрецидивної і загальної виживаності з двобічною карциномою грудних залоз, що є важливим для визначення та оцінки прогнозу, а також вибору тактики ведення таких хворих.

Ключові слова: білатеральний рак грудної залози, етіологія, патогенез, чинники ризику, клініко-морфологічні характеристики, прогноз.

Abstract

Bilateral synchronous and metachronous breast cancer: features of topography, etiology, pathogenesis, risk factors, diagnosis and prognosis

Volos L.I., Masna Z.Z., Vasyliv M.-A.L.

The purpose of the study was to analyze the data of the domestic and foreign specialized literature, which are devoted to the pathogenesis, features of the topography, risk factors, prognosis of the course of bilateral synchronous and metachronous breast cancer.

Materials and methods. Analytical and bibliosemantic methods were used in the research. The search for scientific information on bilateral synchronous and metachronous breast cancer for the period from 1990 to 2021 was conducted in databases of electronic searching systems.

Results and discussion. Bilateral cancer can be either primary or metastatic to the contralateral breast. Primary one, depending on the time of tumor development in the contralateral breast gland, is divided into synchronous (development interval up to 6 months) and metachronous (development interval more than 6 months). Synchronous tumors of the breast glands are found significantly less frequently (22.7%) than metachronous tumors (69.6%). Relative risk factors for the occurrence of bilateral metachronous breast cancer are the presence of a BRCA1 and BRCA2 gene mutation, a heavy family history of breast cancer in blood relatives, and a young age of up to 45 years. A higher risk was established in patients with a lobular histological type of carcinoma compared to ductal carcinoma and with the absence of expression of steroid hormone receptors in the tumor. Bilateral synchronous tumors are very often characterized by the same visual manifestations during mammography, and their location in the breast glands is a “mirror image”. Metachronous tumors are characterized by a smaller size, with rare involvement of axillary lymph nodes. A peculiarity of the topography of metachronous breast cancer is the presence, mainly in the upper outer quadrants of the breast gland, of a fixed or slow-moving nodule of rounded or star shape with unclear contours. Magnetic resonance mammography of the glands is an effective method of comprehensive diagnosis of breast pathology and is performed when other imaging methods are ineffective (sensitivity 99.2%, specificity 97.9%, accuracy 98.9%). The duration of the recurrence-free period in patients with synchronous tumor was 126.3 months, while in patients with metachronous tumor it was 243.7 months.

Conclusion. The problem of bilateral breast cancer remains complex and far from fully understood. There are many controversial issues related to the pathogenesis, risk factors, features of the topography, clinical and morphological manifestations, diagnosis, recurrence-free and overall survival of bilateral breast carcinoma, which is important for determining and evaluating the prognosis, as well as the choice of management tactics for such patients.

Keywords: bilateral breast cancer, etiology, pathogenesis, risk factors, clinical and morphological characteristics, prognosis.

Вступ

Рак грудної залози (РГЗ) - найбільш поширене злоякісне захворювання у жіночій популяції, яке нараховує понад 16% від усіх онкологічних захворювань, а щорічна смертність перевищує понад п'ятсот тисяч. У 2020 році за даними ВООЗ РГЗ був діагностований у 2,3 мільйона жінок у всьому світі, а показник смертності склав 685 000 випадків від цієї недуги. Станом на кінець 2020 року в живих зареєстровано 7,8 мільйонів жінок, у яких за останні 5 років був діагностований РГЗ. Кількість втрачених років життя з поправкою на непрацездатність жінок у зв'язку з РГЗ у всьому світі набагато більша, ніж через будь-яке інше злоякісне новоутворення. Рак грудної залози зустрічається у кожній країні світу в жінок у будь-якому віці після статевого дозрівання, але з більшою частотою у старшому віці [1].

Збільшення рівня захворюваності на РГЗ, покращення лікування та збільшення тривалості виживання пацієнток призвели до зростання частоти розвитку білатерального (двобічного) РГЗ [2]. Білатеральний РГЗ складає, за даними різних авторів, від 2% до 11% від усіх РГЗ [3, 4].

Ризик розвитку раку другої грудної залози більший, ніж ризик розвитку первинного захворювання у досі здорової людини. За оцінками фахівців, щороку у 0,7% пацієнтів з РГЗ розвивається карцинома контралатеральної грудної залози [5-7]. За даними інших авторів ризик розвитку нового первинного раку контралатеральної грудної залози протягом життя збільшується у 2-6 разів [8].

Сукупний рівень захворюваності на контралатеральний РГЗ через 10 років становить близько 3,4% для пацієнтів з однобічним РГЗ [9] та 13-40% для жінок з мутацією BRCA [10]. Чи впливає розвиток білатерального РГЗ на прогноз захворювання загалом, питання є суперечливим і на сьогодні є багато дискусій з цього приводу. Дослідження показали, що прогноз пацієнтів з білатеральним РГЗ був подібним або гіршим, ніж аналоги однобічного РГЗ [11, 12, 13].

За часовим проміжком між діагностикою першої та другої пухлини білатеральний РГЗ можна розділити на синхронний і метахронний. Однак цей проміжок часу відрізняється у дослідженнях, і синхронний рак автори по-різному визначають як дві пухлини, діагностовані з інтервалом в 1 місяць [14], 2 місяці [15], 3 місяці [16], 6 місяців [1720] або навіть 1 рік [21-23]. Також є суперечливі результати серед проспективних досліджень [11, 12, 16, 24] та ретроспективних [25, 26] щодо порівняння виживаності між двобічним синхронним та однобічним пухлинним процесом. Метахронний РГЗ діагностується через 6 місяців і більше після встановлення діагнозу першого РГЗ. Дані щодо прогнозу метахронного білатерального проти однобічного є поодинокими і незрозуміло, як інтервал часу може вплинути на прогноз синхронного проти метахронного білатерального раку, хоча є дослідження того, що виживаність пацієнтів з білатеральним РГЗ відрізняється залежно від часу інтервалу між двома пухлинами [2, 4, 27].

Досі залишається відкритим питання про виділення за певними ознаками груп хворих на первинний РГЗ з високим ризиком виникнення контралатеральної пухлини та профілактичні заходи, які необхідно проводити всередині цих груп з метою запобігання розвитку пухлини в другій грудній залозі. Спираючись на гіпотезу, що деякі контра латеральні метахронні пухлини взагалі є не діагностованим синхронним РГЗ, є актуальним виділення груп пацієнтів, які потребують більш пильної діагностики та спостереження за протилежною грудною залозою ще й при тому, що синхронні пухлини грудних залоз виявляються достовірно рідше, ніж метахронні пухлини.

З цієї точки зору особливої уваги заслуговують визначення та вивчення особливостей розвитку, патогенезу, топографії, клініко-морфологічних характеристик, параметрів лімфогенного та гематогенного метастазування, рецидивування, а також чинників прогнозу при білатеральному РГЗ, оскільки аналіз виживання таких пацієнток свідчить про несприятливий перебіг захворювання.

У зв'язку з цим метою дослідження було проаналізувати дані вітчизняної та закордонної фахової медичної літератури, які присвячені особливостям топографії, патогенезу, чинникам ризику, прогнозу перебігу білатерального синхронного і метахронного раку грудної залози.

Матеріал та методи дослідження

У теперішньому дослідженні використано бібліосемантичний та аналітичний методи. Основою дослідження став системний підхід. Бібліосемантичний метод застосовувався для з'ясування стану вивчення проблеми, сучасних медичних інформаційних систем в Україні та світі і шляхів їх розв'язання через аналіз даних ВООЗ, літературних джерел, електронних ресурсів. Аналітичний метод застосовувався для дослідження складових частин одного цілого об'єкту дослідження. Пошук відповідних джерел проводився в таких базах даних: PubMed, Medline, MedNet, Embase, BMJ Group, Google Scholar, FreeMedicalJournals, FreeMedicalBook, Scirus, а також електронної бібліотеки Національної бібліотеки України ім. В.І. Вернадського. Для пошуку використовувалися такі медичні тематичні рубрики та ключові слова: «Новоутворення молочної/грудної залози», «Рак молочної/грудної залози», «Двосторонній/двобічний/білатеральний рак молочної/грудної залози», «BreastNeoplasm», «Breastcancer», «Bilateralbreast cancer».

Результати дослідження та їх обговорення

В результаті інформаційного пошуку в спеціальних базах даних пошукових систем інтернет ресурсу та проведеного аналізу висновків багатоцентрових когортних досліджень встановлено, що білатеральний РГЗ має низку особливостей у патогенезі, топографії, клінічних та морфологічних проявах і прогнозі перебігу [28].

Білатеральний рак грудної залози за генезом може бути представлений як первинний, так і метастатичний контралатеральної грудної залози [2932]. Первинний, залежно від часу розвитку пухлини в контралатеральній грудній залозі, поділяється на синхронний і метахронний. Більшість авторів вважають інтервалом між виникнення первинної і вторинної пухлини 6 місяців для синхронного раку, хоча є багато досліджень, в яких клініцисти пропонують інтервал між виявленням обидвох пухлини збільшити до одного року [33, 34]. Автори також вважають синхронним білатеральним раком одночасний розвиток пухлин в обидвох грудних залозах, але такі випадки є поодинокими.

Пацієнтки, в яких діагностовано РГЗ і яким застосоване хірургічне лікування в комплексній терапії РГЗ, знаходяться у групі підвищеного ризику щодо захворювання на контра латеральний метахронний РГЗ в період від одного року і далі. Також встановлено, що у 5 - 10% хворих, які перенесли лікування з приводу первинного РГЗ, виникає контра латеральне метахронне ураження протягом 10 років після постановки початкового діагнозу [35, 36]. Ризик розвитку контралатерального первинного РГЗ у пацієнтів з анамнезом попереднього РГЗ приблизно в 5 разів вищий порівняно з появою РГЗ у невраженої злоякісною пухлиною особи [37]. Досі існують розбіжності у визначенні часового проміжку, коли виявлений контралате- ральний РГЗ можна вважати метахронним, що призводить до різноваріантності в оцінці ризиків.

Переважна більшість метахронних РГЗ, а це понад 80%, виникають у контра латеральній грудній залозі. За даними Colorado Central Cancer Registry у 20% випадків метахронний РГЗ виникає у тій же грудній залозі після органозберігаючих операцій, але в іншому квадранті [38].

За даними досліджень Beata Sas-Korczyhskaзі співавт. (2018) двобічний РГЗ був виявлений у 1,5% усіх хворих на РГЗ, з них у 23,1% діагностовано синхронний РГЗ і в 76,9% - метахронний РГЗ. Частота цих типів двобічного РГЗ, наведена в літературі іншими авторами, становить 30-48% для синхронних та 52-70% для метахронних РГЗ [39-43].

Особливістю топографії метахронного РГЗ є наявність переважно у верхніх зовнішніх квадрантах грудної залози нерухомого або малорухомого вузла округлої або зірчастої форми з нечіткими контурами.

Важливими є дослідження впливу можливих чинників ризику на виникнення білатерального РГЗ. Так, за даними авторів, ризик виникнення метахронного РГЗ є вищий у пацієнток з виявленим вперше РГЗ у віці до 50 років, тобто в період до пре менопаузи [35, 44, 45]. У таких пацієнток, котрі захворіли у віці до 50 років, показник захворюваності на білатеральний РГЗ складає біля 30% і збільшується у 3 рази в жінок, котрі захворіли на РГЗ у віці до 35 років у порівнянні з захворілими у віці після 50 років [44, 46, 47].

Інші автори, як от Intra М. зі співавт. [48] та Wadasadawala Т. зі співавт. [49] виявили, що синхронний білатеральний РГЗ виникав у літніх пацієнтів після менопаузи і частіше був пов'язаний з гістологією часточкового РГЗ. Подібні висновки були зроблені дослідниками PolskiegoTowarzystwa Onkologicznego (Institut Marn Sktodowskej-Curie - Oncology Center Branchin Krakow, Department of Oncology), в яких вказано, що лобулярна (часточкова) карцинома значно частіше зустрічалася у пацієнтів із синхронним білатеральним РГЗ, і це стосувалося як першого (8,6% проти 6%), так і другого (10% проти 8,6%) раку грудної залози [50].

Часточкова карцинома грудної залози відома своєю мультицентричністю та двобічним поширенням. Але також зустрічалися випадки синхронної змішаної картини карциноми в тій самій грудній залозі. Сімейний анамнез карциноми грудної залози, негативність рецепторів естрогену та позитивність рецептора епідермального фактора росту людини-2 (Her-2/neu) є чинниками ризику розвитку контралатеральної злоякісної пухлини грудної залози.

Результати іншого дослідження двобічного РГЗ [51] та аналіз морфологічної будови пухлин виявив низку особливостей. При синхронному ураженні найчастіше по обидва боки відзначався інфільтративний рак: протоковий - у 39 (46,4%) пацієнток, часточковий - у 22 (26,2%). У 10 (11,9%) хворих встановлено поєднання інфільтративного протокового або часточкового раку з одного боку та рідкісних форм (слизовий, медулярний рак) - з іншого. У 62 (73,8%) пацієнток пухлини по обидва боки були однакової гістологічної будови, у 22 (26,2%) - різної. При метахронному раку також виявлено переважання інфільтративних форм пухлин: найчастіше зустрічався інфільтративний протоковий рак, але нерідко також інфільтративний часточковий: у 41 (24,4%) хворої при первинному РГЗ і в 38 (22,6%) хворих - при метахронному. У 76,2% хворих первинна та вторинна пухлини характеризувалися однаковою гістологічною структурою.

Singla A. зі співавт. [52] приводять рідкісний випадок двобічної карциноми грудної залози у 66-річної пацієнтки з позитивним сімейним анамнезом, в якої розвинувся метахронний рак. У пацієнтки було діагностовано інфільтративну часточкову карциному у лівій грудній залозі, а через два з половиною роки - інфільтративну протокову карциному в правій грудній залозі, при тому, що пацієнтка перенесла модифіковану радикальну мастектомію з ад'ювантною (післяопераційною) хіміотерапією і наступною гормональною терапією інфільтративної часточкової карциноми лівої грудної залози (першого діагностованого РГЗ).

Підвищення ризику розвитку другої пухлини грудної залози у молодих пацієнток з РГЗ можна пояснити генетичною схильністю. Однак за даними авторів у дослідженні не було відображено наявність генетичних мутацій, які зазвичай підвищують показники для хворих у молодшому віці. Ризик збільшується при поєднанні молодого віку та наявності захворювання у сімейному анамнезі порівняно з ризиком в іншій віковій групі або ризиком лише за наявності обтяженого сімейного анамнезу [53]. Інші автори також вважають, що одним із чинників, які сприяють розвитку двобічного РГЗ, є наявність онкологічних захворювань у родині [49, 54-59].

Окрім того, за результатами проведених досліджень вважається, що захворюваність на два окремих первинних РГЗ може бути результатом як генетичної схильності, так і впливу навколишнього середовища [60, 61].

Розвиток синхронного білатерального РГЗ, який нагадує за гістологічною будовою та імуно-фенотипом однобічний рак грудної залози, вказує, за даними авторів, на накопичення наслідків впливу канцерогенів навколишнього середовища, тоді як високий ризик розвитку метахронного білатерального РГЗ у молодих жінок свідчить про роль генетичної перебудови [62-64]. Також з'ясовано, що генетичні чинники відіграють важливу роль у можливій схильності до виникнення синхронного РГЗ. Позитивний сімейний анамнез РГЗ у 2 рази частіше має місце у хворих із синхронною формою РГЗ у порівнянні із загальною популяцією. Було встановлено, що синхронні раки, які виникають у жінок до менопаузи, є спадковими і майже 30% дочок пацієнток цієї групи мають велику ймовірність виникнення РГЗ у віці до 40 років [65]. Дані літератури, що стосуються цієї проблеми, на жаль, нечисленні та аналізують лише невелику кількість спостережень.

У більшості випадків жінки з найвищим ризиком виникнення білатерального, але вже метахронного РГЗ, є носіями мутантних генів BRCA. Незважаючи на те, що тільки 5-10% випадків РГЗ обумовлені успадкованими мутантними генами BRCA, ризик виникнення білатерального метахронного РГЗ серед носіїв мутацій може досягати 40% [66, 67]. Ризик серед носіїв так само залежить від віку: чим молодший вік виявлення первинного захворювання, тим вищий ризик.

Сімейний анамнез із наявністю захворювань РГЗ у кровних родичів без асоціації з мутаціями BRCA також підвищує ризик виникнення метахронного РГЗ. Десятирічний ризик виникнення метахронного білатерального РГЗ серед хворих на первинний РГЗ, які не є носіями мутацій гена BRCA, але в яких є один або більше близьких родичів з РГЗ, у відсотковому значенні дорівнює біля 12-13%, що в 3-4 рази вище, ніж ризик серед жінок зі спорадичним первинним РГЗ [35, 45]. За даними авторів річний ризик контра латерального метахронного РГЗ становив ~0,5% і збільшувався до 3% у носіїв мутації BRCA1 або BRCA2, підвищуючи 10-річний ризик до 13%-40% [68-70]. Інше дослідження також показало, що десятирічний ризик виникнення білатерального РГЗ також має тенденцію до підвищення при збільшенні кількості кровних родичів хворих на РГЗ, а саме 4% - для пацієнтів, які мають одного хворого родича і 37% - для хворих, які мають трьох і більше хворих родичів [71].

У представленому Beata Sas-Korczynska зі співавт. [50] матеріалі 38,7% пацієнтів мали рак у сім'ї, що достовірно частіше стосувалося хворих на синхронний РГЗ, ніж пацієнтів з метахронним РГЗ (48,5% проти 35,7%). Інші автори вказують, що, незважаючи на зв'язок між сімейною історією раку та розвитком білатерального РГЗ, лише у 5% пацієнтів із білатеральним РГЗ діагностовано мутації генів BRCA1/BRCA2 [54]. Крім того, в літературі є дані, які не підтверджують кореляції між сімейною історією раку та розвитком двобічного РГЗ [48, 72].

Оскільки захворюваність на РГЗ зростає, мало відомо про тенденції захворюваності та прогностичні особливості двобічного РГЗ. Дані літератури свідчать, що синхронний білатеральний РГЗ порівняно з метахронним характеризується гіршим прогнозом [73]. У матеріалі, представленому Ibrahim N.Y. зі співавт. [63], відсоток 5-річного виживання для синхронного і метахронного білатерального РГЗ склав 60% і 78,7% відповідно. Результати Vuoto H.D. зі співавт. [23] подібні: 63,3% (синхронного РГЗ) і 94,6% (метахронного РГЗ). У матеріалі, представленому Heron D.E. зі співавт. [74], цей відсоток становить: 83,1% (синхронного РГЗ) та 97,8% (метахронного РГЗ). За даними Barreta Z. зі співавт. [75] це пов'язано з частішою відсутністю експресії гормональних рецепторів у пацієнтів із синхронним білатеральним РГЗ, що є визнаним негативним прогностичним чинником.

Крім того, автори зазначають, що зміна рецепторного статусу (від наявності експресії до її відсутності) у випадку метахронного РГЗ є незалежним прогностичним чинником.

Цікаве дослідження представлене Ozturk A. зі співавт. [4]. Серед пацієнтів із синхронним РГЗ середній вік на момент первинного діагнозу становив 57 років. Середній вік виявлення першої пухлини у пацієнтів з метахронною пухлиною становив 52 роки, а середній вік виявлення другої пухлини становив 59 років. Сімейний анамнез щодо метахронної пухлини був значно більшим (p=0,041). Середній час захворюваності на метахронний рак становив 96 місяців. Тривалість безрецидивного періоду у пацієнтів із синхронною пухлиною становила 126,3 місяця, тоді як у пацієнтів із метахронною пухлиною - 243,7 місяця (р=0,041). За даними авторів, рівень захворюваності на синхронні пухлини грудної залози зростає завдяки зростанню обізнаності та передових методів візуалізації. Той факт, що у пацієнтів з метахронним раком друга пухлина розвинулась пізніше ніж через 5 років, сприяв підвищенню виживаності.

Існують суперечки щодо виживаності жінок з однобічним та двобічним РГЗ, впливу двобічного РГЗ на виживаність. Verkooijen H.M. зі співавт. [3] використали популяційні дані, щоб порівняти виживаність жінок з однобічним та двобічним РГЗ. У Женевському реєстрі раку було ідентифіковано всіх 7912 жінок, у яких був діагностований інвазивний РГЗ в період з 1970 та 2002 роки. РГЗ було класифіковано як однобічний, синхронний двобічний (контралатеральна пухлина діагностована до шести місяців після першої пухлини) та метахронний двобічний (контралатеральна пухлина, діагностовано після шести місяців після першої пухлини). За допомогою багатофакторного моделювання Verkooijen H.M. зі співавт. порівняли характеристики та виживаність жінок з однобічним і двобічним захворюванням. Результати досліджень показали, що пацієнтки з синхронними двобічними пухлинами (n = 155; 2,0%) частіше мали лобулярну (часточкову) гістологію та рідше І стадію захворювання, ніж жінки з однобічним захворюванням. Жінки з метахронним РГЗ (n = 219; 2,8%) рідше отримували хіміотерапію або гормональну терапію при лікуванні перших пухлин грудної залози. Десятирічна виживаність залежно від захворювання була подібною (66%) для однобічного та метахронно- го двобічного РГЗ, для синхронного двобічного раку 10-річна виживаність становила 51%. Ризики смертності від РГЗ не були суттєво збільшені для жінок із синхронним або метахронним двобічним захворюванням (коефіцієнт ризику 1,1 (0,8-1,5) та 0,8 (0,5-1,4 відповідно). Таким чином, за висновками авторів це велике популяційне дослідження показує, що двобічність РГЗ не пов'язана з погіршенням виживання.

«Золотим стандартом» обстеження грудних залоз і діагностики РГЗ є рентгенівська мамографія, проте вона має певні обмеження. Ультразвукове дослідження (УЗД), яке широко застосовується для діагностики захворювань грудної залози, також має ряд обмежень [77]. Нові зростання можливостей лікування РГЗ диктують необхідність подальшого поліпшення якості діагностики.

Timothy J. Murphy зі співавт. [78] досліджували і співставляли мамографічні та патологічні особливості як синхронних, так і метахронних карцином грудної залози. На підставі вивчення мамограм у хворих на синхронний РГЗ автори дійшли висновку про те, що мамографічні прояви синхронного раку не відрізняються від таких при однобічному раку. Двобічні синхронні пухлини дуже часто мають однакові візуальні прояви і розташовані в грудних залозах у вигляді «дзеркального відображення». У проведеному дослідженні 47% двобічних уражень грудних залоз виглядали мамографічно схожими. Біля 53% мамографічно очевидних двобічних уражень грудної залози пари включали квадранти «дзеркального відображення». Виходячи з розподілу однобічних карцином, за даними авторів, існувала б ймовірність у 31% випадків появи двох уражень в одного пацієнта в місцях дзеркального відображення.

Leis H.P. зі співавт. [77] стверджують, що другий первинний рак виникає в тканині контралатеральної грудної залози і найчастіше локалізується у верхньому зовнішньому квадранті. Причому Timothy J. Murphy зі співавт. також продемонстрували підвищену частоту залучення верхнього зовнішнього квадранта для двобічного первинного раку [78].

Окрім того, Leis H.P. зі співавт. [77] стверджують, що метастатичні ракові пухлини частіше з'являються у жировій клітковині, яка оточує паренхіму грудної залози, і найчастіше розташовані в частині грудної залози, ближче до середньої лінії, або в жировій частині грудної залози. Автори виявили підвищений розподіл у внутрішньому квадранті для уражень, які мали гістологічні характеристики, сумісні з метастазами.

Senofsky G.M. зі співавт. [79] дослідили і вважають, що хоча мамографічні ознаки синхронної та метахронної карциноми грудної залози суттєво не відрізнялися, друге ураження в метахронній парі було меншим, рідше було рентгенографічно мультифокальним або мультицентричним і мало рідше ураження лімфатичних вузлів, ніж початкова карцинома. Ці характеристики можуть відображати більш раннє виявлення в результаті ретельнішого мамографічного спостереження жінок, які вже були визначені як групи високого ризику розвитку карциноми. Другий рак у метахронній парі був виявлений раніше, ніж початкова карцинома, ймовірно, завдяки більш ретельному нагляду за цими пацієнтами з власною історією РГЗ.

Roubidoux M.A. зі співавт. [80] у своєму дослідженні мамо графічних проявів раку протилежної грудної залози і порівняння з першим раком ставили перед собою таке питання: якби прояви при мамографії були подібними в обох грудних залозах, ретельне вивчення результатів мамографії першого раку грудної залози могло би призвести до раннього виявлення контралатерального раку. Відповідно до своєї гіпотези дослідники оцінили мамографію пацієнтів з двобічним раком, щоб визначити, чи мамографічне зображення контралатерального раку буде таким самим, як і при першому раку. Для цього був проведений ретроспективний аналіз патологоанатомічних та мамографічних карт 69 пацієнтів із хірургічно доведеним білатеральним первинним раком грудної залози.

У 34 з 69 (49%) пацієнток був діагностований синхронний рак, а в 35 (51%) - метахронний рак. Мамографічні прояви класифікували як мікрокальцифікати, шипоподібні (шпильчасті або зірчасті) утворення у вигляді мас, не шипоподібні маси (обмежені або не чітко визначені), асиметричні, щільні, архітектурні спотворення і нормальні. При мамографії шпильчасті (шипоподібні або зірчасті) утворення відповідають помутнінням, утвореним щільним центром, з якого виникають численні лінійні радіальні подовження, які називаються спікулами (лат. spiculum - вістря, кінчик, шипик). Від архітектурних спотворень вони відрізняються наявністю щільного центру. Кілька знахідок були розділені на основні та другорядні.

Всі результати порівнювали між двома видами РГЗ, і статистичну значущість визначали за допомогою Z-тесту двох вибірок. У результаті проведеного дослідження у 46 (67%) із 69 пацієнток були виявлені різні основні мамографічні знахідки в контрлатеральному раку. З 30 пацієнтів, у яких при першому раку були виявлені мікрокальцинати, 20 (67%) мали мікрокальцинати і в контралатеральному раку. З 39 хворих, у яких при першому раку не було мікрокальцинатів, у 17 (44%) мікрокальцинати були виявлені в контралатеральному раку. Ця різниця була статистично значущою (р = 0,02). З 26 пацієнтів, у яких перші ракові пухлини мали мамо графічно шипоподібні маси, у 9 (35%) було наявне контра латеральне шипоподібне утворення. Із 43 пацієнтів, у яких на перших стадіях раку були відсутні шипоподібні маси, у 12 (28%) були діагностовано контра латеральні шипоподібні маси. Ця різниця не була статистично значущою (р = 0,22). На підставі отриманих результатів автори дійшли висновку, що контралатеральні пухлини зазвичай мають основні мамо графічні знахідки, відмінні від таких при першому раку, а мамографічні ознаки першого раку не вказують на найбільш ймовірну появу раку в контралатеральній грудній залозі. Оцінку контралатеральної мамографії слід проводити без урахування результатів мамографії щодо першого раку.

Lu W. зі співавт. [9] визначили роль моніторингової мамографії в ранньому виявленні метахронного контра латерального РГЗ і оцінили її вплив на виживаність пацієнтів з РГЗ. Для цього 5589 пацієнтів з РГЗ були ідентифіковані за допомогою файлів з регіонального реєстру раку Комплексного онкологічного центру Північних Нідерландів (CCCN Groningen, Нідерланди). Чутливість програми та вплив на прогноз застосування мамографії щодо відповідного запиту (комплаєнсу) оцінювали в 114 пацієнток, у яких розвинувся метахронний контралатеральний РГЗ під час диспансерного спостереження. Результати дослідження продемонстрували, що кумулятивний рівень захворюваності пацієнток на метахронний контралатеральний РГЗ на 10-й рік становив 3,4% (95% ДІ: 2,8-4,0%). Програмна чутливість оглядової мамографії становила 59,6% (95% ДІ: 50,668,7). У пацієнток, які проходили щорічну мамографію, чутливість була підвищена до 70,8% (95% ДІ: 61,7-80,0). Пацієнтки з метахронним контрала- теральним РГЗ, виявленим за допомогою звичайної мамографії, мали кращі показники виживання, ніж пацієнтки з метахронним контралатеральним РГЗ, виявленим іншими методами (HR: 3,18; 95% ДІ: 1,59-6,34). Хоча спостерігалася тенденція до покращення виживаності пацієнток, які дотримувалися регулярних клінічних оглядів (HR: 1,69; 95% ДІ: 0,72-3,96), але такої тенденції не було для пацієнток, які дотримувались тільки щорічної мамографії (HR: 1,02; 95% ДІ: 0,50-2,09). Автори дійшли висновку, що мамографія є цінним інструментом для раннього виявлення метахронного РГЗ під час госпіталізації пацієнтів з РГЗ і, ймовірно, корисна для виживання. Використання подальшого спостереження за пацієнтами з РГЗ та його потенційний вплив на виживання заслуговують на подальше дослідження.

У деяких випадках мамографія буває малоінформативною, незважаючи на високу її чутливість (92,5%), тоді використовують інші методи візуалізації. Ультразвукове дослідження (УЗД) широко застосовується для діагностики захворювань грудної залози, хоча також має ряд обмежень. Визначення УЗД-характеристики двобічного РГЗ є важливим, але не менш важливими є питання, чи мають двобічні раки подібні УЗД-ознаки і чи результати УЗД для одного РГЗ можуть бути прогностичними для контралатерального РГЗ. Якщо двобічний РГЗ має подібні ультразвукові дані, то чи можуть бути корисними результати УЗД першого РГЗ (індексний рак) для можливого раннього виявлення контралатерального раку. Lou L. зі співавт. [81] Провели ретроспективне дослідження УЗД-проявів у 58 пацієнток із хірургічно підтвердженим двобічним первинним РГЗ та порівняли контралатеральний рак з індексним (першим) раком шляхом оцінки краю, форми, внутрішнього ехо-сигналу, заднього затухання, кальцифікації та сигналів кольорового потоку 58 пар грудних залоз, щоби з'ясувати, чи двобічний РГЗ має схожий вигляд при УЗД візуалізації.

Результати дослідження УЗД-проявів продемонстрували, що двобічні первинні РГЗ були більш локалізовані у верхньому зовнішньому квадранті, часто зі шпильчастими утвореннями, формою «більшою у висоту ніж у ширину», з нерівним краєм, неоднорідним внутрішнім відлунням та акустичним затіненням, містили мікрокальцифікати та рясні сигнали кольорового потоку. Найбільш поширеними УЗД-характеристиками були розміри пухлини за формою «вищі, ніж ширші» (75,0%, 87/116), нерівні краї (79,3%, 92/116) і неоднорідний внутрішній ехо-сигнал (86,2%, 100/116). Із загальних уражень 58 пар - 18 (31,0%) пар мали подібні УЗД-характеристики, тоді як 40 (69,0%) пар мали різні УЗД-характеристики. Автори вважають, що УЗД-ознаки раку-індексу (першого) не вказують на найбільш ймовірну появу другого раку в контралатеральній грудній залозі. Оцінку контралатерального раку слід проводити без урахування результатів УЗД для першого раку.

Kim M.J. зі співавт. [82] ретроспективно переглянули патологоанатомічні, мамографічні та сонографічні записи 51 пацієнтки з хірургічно підтвердженим метахронним двобічним РГЗ у 2498 хворих протягом 2000-2006 років. Автори порівнювали стадії раку на основі того, чи була пацієнтка включена в групу скринінгу, в якій мамографія та сонограма були зроблені протягом 12 місяців після патологоанатомічного діагнозу метахронного раку, а вже у самій групі скринінгу автори порівнювали стадію раку на основі того, чи була отримана скринінгова сонограма протягом 6 місяців після діагностики метахронного раку. Результати дослідження показали, що визначення стадії метахронного раку не виявило статистично значущих відмінностей, пов'язаних із методом виявлення. Чутливість сонографії становила 94%, а мамографії - 80% у виявленні метахронних раків. Стадія раку в групі скринінгу була I у 81%, а в групі без скринінгу була стадією II або III у 71% (р <0,05). У групі скринінгу не спостерігалося істотної різниці у стадії, незалежно від того, чи була отримана скринінгова сонограма через 6 місяців після діагностики метахронного раку (р = 0,576). Автори роблять висновок про те, що тільки сонографія виявила 14% метахронних контралатеральних раків грудної залози. Результати цього дослідження свідчать про те, що щорічна додаткова УЗД з мамографією сприяє ранньому виявленню метахронного раку. Однак УЗД кожні 6 місяців навряд чи буде корисною для раннього виявлення метахронного раку.

Магнітно-резонансна мамографія (МР-мамографія) з динамічним контрастуванням є сучасним перспективним методом виявлення та діагностики ураження грудної залози. Необхідність контрастування при МРТ МР обумовлена тим, що тканини МР мають практично одну і ту ж протонну щільність та близькі фізичні властивості, від яких і залежить інтенсивність МР-сигналу [83]. Магнітно-резонансна мамографія (МРМ) залоз є ефективним методом комплексної діагностики патології грудних залоз та виконується при неефективності інших методів візуалізації (чутливість 99,2%, специфічність 97,9%, точність 98,9%). МРМ використовують при чітко визначених (на мамограмах) змінах не цілком ясної клінічно значущості; при невиразно визначених (на мамограмах) змінах, зокрема, при підозрі на наявність в тому числі контралатеральної пухлини у молодих жінок, коли пухлина має щільну структуру тканини; для виявлення ділянок мікрокальцинатів; у диференціальній діагностиці вузлових форм раку та фіброзно-кістозної хвороби при категоричній відмові пацієнтки від пункційної біопсії; для пошуку прихованих форм РГЗ у пацієнток з множинними метастазами з невстановленого первинного вогнища; для уточнення місцевої поширеності процесу; при диференціальній діагностиці злоякісної пухлини та жирового некрозу [83].

Останнім часом у літературі все частіше з'являються повідомлення про досить високу значущість сцинтімамографії у діагностиці синхронного РМЗ. Є повідомлення про використання 99mTc-MIBI у діагностиці двобічних пухлин грудних залоз. E. Derebek та співавт. [84] вважають, що рання та відтермінована сцинтіграфія надають важливу додаткову інформацію при синхронному ураженні грудних залоз навіть у випадках, коли мамографія та динамічна МРМ неефективні.

В останнє десятиліття у зв'язку з удосконаленням технічного оснащення, впровадженням нових методик магнітно-резонансної томографії, включаючи методику магнітно-резонансної спектроскопії (МРС), що визначає можливості метаболічного аналізу виявленого новоутворення, стало можливим отримувати додаткову інформацію для диференціальної діагностики патології грудних залоз. Все вищевикладене підтверджує важливість продовження досліджень у цій галузі з розширенням спектра нових діагностичних методик щодо РГЗ. Перспективи розвитку МР-мамографії та надія на підвищення її специфічності пов'язані з впровадженням у клінічну практику МРС [85].

Висновки

Резюмуючи проведений вище аналіз даних літератури з питання синхронного та метахронного РГЗ, можна зробити висновок, що проблема білатерального РГЗ залишається складною і далеко не повністю вивченою. Існує безліч спірних питань, що стосуються патогенезу, чинників ризику, особливостей топографії, клінічних та морфологічних проявів, діагностики і прогностичних критеріїв безрецидивної і загальної виживаності двобічної карциноми грудних залоз.

Перспективи подальших досліджень полягають у вивченні наукової медичної літератури, яка присвячена висвітленню питання виявлення закономірностей та особливостей лімфо генного і гематогенного метастазування білатеральних пухлин грудних залоз (синхронних і метахронних), що дасть основу для припущень щодо відмінностей у прогресії пухлинної хвороби в цих групах і є основою для подальших детальних досліджень у цій галузі з метою визначення та оцінки прогнозу, а також вибору тактики ведення таких хворих.

метахронний рак грудна залоза

References

1. WHO. Breast cancer.

2. Hartman M., Czene K., Reilly M., Adolfsson J., Bergh J., Adami H.O., et al. Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(27):4210-4216.

3. Verkooijen H.M., Chatelain V., Fioretta G., Vlastos G., Rapiti E., Sappino AP, et al. Survival after bilateral breast cancer: results from a population-based study. Breast Cancer Res Treat. 2007 Nov;105(3):347-57.

4. Ozturk A., Alco G., Sarsenov D., Ilgun S., Ordu C., Koksal U., et al. Synchronous and metachronous bilateral breast cancer: A long-term experience. J BUON. 2018 Nov-Dec;23(6):1591-1600.

5. Chen Y., Thompson W., Semenciw R., Mao Y. Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999;8:855-861.

6. Bernstein JL, Lapinski RH, Thacore SS, Doucette JT, Thompson WD. The descriptive epidemiology of second primary breast cancer. Epidemiology. 2003;14:552-558.

7. Carmichael A.R., Bendall S., Lockerbie L., Prescott R., Bates T. The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer in worse than metachronous or unilateral tumours. Eur J Surg Oncol. 2002;28 388-391.

8. Chaudary M.A, Millis R.R., Hoskins E.O., Halder M., Bulbrook R.D., Cuzick J., et al. Bilateral primary breast cancer: A prospective study of disease incidence. Br J Surg. 1984;71:711-4.

9. Lu W., Schaapveld M., Jansen L., Bagherzadegan E., Sahinovic M.M., Baas P.C., et al. The value of surveillance mammography of the contralateral breast in patients with a history of breast cancer. Eur J Cancer. 2009 Nov;45(17):3000-7.

10. Metcalfe K., Gershman S., Lynch H.T., Ghadirian P., Tung N., Kim-Sing C., et al. Predictors of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2011 Apr 26;104(9):1384-92.

11. Jobsen J.J., van der Palen J., Ong F., Riemersma S., Struikmans H. Bilateral breast cancer, synchronous and metachronous; differences and outcome. Breast Cancer Res Treat. 2015 Sep;153(2):277-83.

12. Roder D., de Silva P., Zorbas H., Kollias J., Malycha P., Pyke C., et al. Survival from synchronous bilateral breast cancer: the experience of surgeons participating in the breast audit of the Society of Breast Surgeons of Australia and New Zealand. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(4):1413-8.

13. Xing Y., Meng Q., Sun L., Chen X., Cai L. Survival analysis of patients with unilateral and bilateral primary breast cancer in Northeast China. Breast Cancer. 2015 Sep;22(5):536-43.

14. Gollamudi S.V., Gelman R.S., Peiro G., Schneider L.J., Schnitt S.J., Recht A., et al. Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma. Cancer. 1997 Apr 1;79(7):1362-9.

15. Fritz A.G., Ries L. The SEER Program Code Manual. 3rd ed.1998.

16. Schmid S.M., Pfefferkorn C., Myrick M.E., Viehl C.T., Obermann E., Schotzau A., et al. Prognosis of early-stage synchronous bilateral invasive breast cancer. Eur J Surg Oncol. 2011 Jul;37(7):623-8.

17. Baykara M., Ozturk S.C., Buyukberber S., Helvaci K., Ozdemir N., Alkis N., et al. Clinicopathological features in bilateral breast cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(9):4571-5.

18. Holm M., Tj0nneland A., Balslev E., Kroman N. Prognosis of synchronous bilateral breast cancer: a review and meta-analysis of observational studies. Breast Cancer Res Treat. 2014 Aug;146(3):461-75.

19. Newman L.A., Sahin A.A., Cunningham J.E., Bondy M.L., Mirza N.Q., Vlastos GS, et al. A case-control study of unilateral and bilateral breast carcinoma patients. Cancer. 2001 May 15;91(10):1845-53. Erratum in: Cancer. 2002 Feb 15;94(4):1191.

20. Wadasadawala T., Lewis S., Parmar V., Budrukkar A., Gupta S., Nair N., et al. Bilateral Breast Cancer After Multimodality Treatment: A Report of Clinical Outcomes in an Asian Population. Clin Breast Cancer. 2018 Aug;18(4): e727-e737.

21. Ibrahim N.Y., Sroor M.Y., Darwish D.O. Impact of bilateral breast cancer on prognosis: synchronous versus metachronous tumors. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):1007-10.

22. Liang X., Li D., Geng W., Cao X., Xiao C. The prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer in Chinese patients. Tumour Biol. 2013 Apr;34(2):995-1004.

23. Vuoto H.D., Garcia A.M., Candas G.B., Zimmermann A.G., Uriburu J.L., Isetta J.A., et al. Bilateral breast carcinoma: clinical characteristics and its impact on survival. Breast. 2010 Nov-Dec;16(6):625-32.

24. Beckmann K.R., Buckingham J., Craft P., Dahlstrom J.E., Zhang Y., Roder D., et al. Clinical characteristics, and outcomes of bilateral breast cancer in an Australian cohort. Breast. 2011 Apr;20(2):158-64.

25. Kuo W.H., Yen A.M., Lee P.H., Chen K.M., Wang J., Chang K.J., et al. Cumulative survival in early-onset unilateral and bilateral breast cancer: an analysis of 1907 Taiwanese women. Br J Cancer. 2009 Feb 24;100(4):563-70.

26. Holm M., Tj0nneland A., Balslev E., Kroman N. Prognosis of synchronous bilateral breast cancer: a review and meta-analysis of observational studies. Breast Cancer Res Treat. 2014 Aug;146(3):461-75.

27. Quan G., Pommier S.J., Pommier R.F. Incidence, and outcomes of contralateral breast cancers. Am J Surg. 2008;195(5):645-650; discussion 650.

28. Deo V.S., Shridhar D., Shukla N.K., Kumar S., Purkayastha J., Raina V., et al. Clinical profile and m anagement of bilateral breast cancer. Breast Cancer Res. 2005;7(Suppl 1):6-10.

29. Carlson R.W., Allred D.C., Anderson B.O., Burstein H.J., Carter W.B., Edge S.B., et al. Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2009 Feb;7(2):122-92.

30. Kerimov P.A. Dvustoronnij rak molochnyh zhelez: osobennosti techeniya i rezul'taty terapii [Bilateral breast cancer: features of the course and results of therapy]. Mammologiya. 2005;(1):36-41. [Russian]

31. Biesheuvel S., Weigel S., Heindel W. Mammography Screening: Evidence, History and Current Practice in Germany and Other European Countries. Breast Care (Basel). 2011;6(2):104-109.

32. Steven A. Narod. Bilateral breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:157-166.

33. Filyushkin I.Yu., Ivanov V.M., Bujdenok Yu.M. Sinhronnyj rak molochnyh zhelez: klinika, diagnostika, lechenie, prognoz [Synchronous breast cancer: clinic, diagnosis, treatment, prognosis]. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2007;(4):14-6. [Russian]

34. Selezneva T.D. Oshibki v diagnostike pervichnomnozhestvennyh sinhronnyh zlokachestvennyh novoobrazovanij molochnoj zhelezy. Rannyaya diagnostika I prichiny zapushchennosti opuholej osnovnyh lokalizacij [Errors in the diagnosis of primary multiple synchronous malignant neoplasms of the breast. Early diagnosis and causes of neglect of tumors of the main localizations]. Saratov: Izd-vo Sarat med un-ta; 2008. s. 84-93. [Russian]

35. Yadav B.S., Sharma S.C., Patel F.D., Ghoshal S., Kapoor R.K. Second primary in the contralateral breast after treatment of breast cancer. Radiother Oncol. 2008;86(2):171-6.

36. Nsouli-Maktabi H.H., Henson D.E., Younes N., Young H.A., Cleary S.D. Second primary breast, endometrial, and ovarian cancers in Black and White breast cancer survivors over a 35-year time span: effect of age. Breast Cancer Res Treat. 2011 Oct;129(3):963-9.

37. Hemminki K., Vaittinen P. Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer. Int J Cancer. 2000 Dec 15;88(6):998-1002.

38. Colorado Central Cancer Registry.

39. Chen Y., Thompson W., Semenciw R., Mao Y. Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999 Oct;8(10):855-61.

40. Kheirelseid E.A., Jumustafa H., Miller N., Curran C., Sweeney K., Malone C., et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics. Breast Cancer Res Treat. 2011 Feb;126(1):131-40.

41. Senkus E., Szade J., Pieczynska B., Zaczek A., Pikiel J., Sosinska-Mielcarek K., et al. Are synchronous and metachronous bilateral breast cancers different? An immunohistochemical analysis aimed at intrinsic tumor phenotype. Int J Clin Exp Pathol. 2013 Dec 15;7(1):353-63.

42. Ibrahim N.Y., Sroor M.Y., Darwish D.O. Impact of bilateral breast cancer on prognosis: synchronous versus metachronous tumors. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):1007-10.

43. Vaittinen P., Hemminki K. Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer. Int J Cancer. 2000 Dec 15;88(6):998-1002.

44. Sandberg M.E., Hall P., Hartman M., Johansson A.L, Eloranta S, Ploner A, et al. Estrogen receptor status in relation to risk of contralateral breast cancer-a population-based cohort study. PLoS One. 2012;7(10): e46535.

45. Wang T., Liu H., Chen K.X, Xun P., Li H.X., Tang S.C. The risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer. Oncol Res. 2011;19(3-4):171-8.

46. Kurian A.W., McClure L.A., John E.M., Horn-Ross P.L., Ford J.M, Clarke C.A. Second primary breast cancer occurrence according to hormone receptor status. J. Natl Cancer Inst. 2009 Aug 5;101(15):1058-65.

47. Malone K.E., Begg C.B., Haile R.W., Borg A., Concannon P., Tellhed L., et al. Population-based study of the risk of second primary contralateral breast cancer associated with carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2404-10.

48. Intra M., Rotmensz N., Viale G., Mariani L., Bonanni B., Mastropasqua M.G., et al. Clinicopathologic characteristics of 143 patients with synchronous bilateral invasive breast carcinomas treated in a single institution. Cancer. 2004 Sep 1;101(5):905-12.

49. Wadasadawala T., Lewis S., Parmar V., Budrukkar A., Gupta S., Nair N., et al. Bilateral Breast Cancer After Multimodality Treatment: A Report of Clinical Outcomes in an Asian Population. Clin Breast Cancer. 2018 Aug;18(4): e727-e737.

50. Sas-Korczynska B., Kamzol W., Kotodziej-Rzepa M., Jerzy W. Mitus, Wojciech M. Wysocki. The characteristics of bilateral breast cancer patients. Nowotwory J Oncol. 2018;5-6(68):221-226.

51. Kerimov R.A. Dvustoronnij rak molochnyh zhelez: osobennosti techeniya i rezul'taty terapii [Bilateral breast cancer: features of the course and results of therapy]. Mammologiya. 2005;(1):36-41. [Russian]

52. Singla A., Kaur N., Walia D.S., Singla D. Bilateral Metachronous Breast Carcinoma: A Rare Case Report. Int J Appl Basic Med Res. 2018 Apr-Jun;8(2):126-128.

53. Vichapat V., Garmo H., Holmberg L., Fentiman I.S., Tutt A., Gillett C., et al. Prognosis of metachronous contralateral breast cancer: importance of stage, age and interval time between the two diagnoses. Breast Cancer Res Treat. 2011 Nov;130(2):609-18.

54. Steinmann D., Bremer M., Rades D., Skawran B., Siebrands C., Karstens J.H, et al. Mutations of the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with bilateral breast cancer. Br J Cancer. 2001 Sep 14;85(6):850-8.

55. Hartman M., Czene K., Reilly M., Bergh J., Lagiou P, Trichopoulos D, et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol. 2005 Jun;6(6):377-82.

56. Gollamudi S.V., Gelman R.S., Peiro G., Schneider L.J., Schnitt S.J., Recht A, et al. Breast-conserving therapy for stage I-II synchronous bilateral breast carcinoma. Cancer. 1997 Apr 1;79(7):1362-9.

57. Newman L.A., Sahin A.A., Cunningham J.E., Bondy M.L., Mirza N.Q., Vlastos G.S., et al. A case-control study of unilateral and bilateral breast carcinoma patients. Cancer. 2001 May 15;91(10):1845-53. Erratum in: Cancer 2002 Feb 15;94(4):1191.

58. Heaton K.M., Peoples G.E., Singletary S.E., Feig B.W., Ross M.I., Ames F.C., et al. Feasibility of breast conservation therapy in metachronous or synchronous bilateral breast cancer. Ann Surg Oncol. 1999 Jan-Feb;6(1):102-8.

59. Sim Y., Tan V.K.M, Sidek N.A.B, Chia D.K.A., Tan B.K.T., Madhukumar P., et al. Bilateral breast cancers in an Asian population, and a comparison between synchronous and metachronous tumours. ANZ J Surg. 2018 Oct;88(10):982-987.

60. Dawson PJ, Maloney T, Gimotty P, Juneau P, Ownby H, Wolman SR. Bilateral breast cancer: one disease or two? Breast Cancer Res Treat. 1991 Nov;19(3):233-44.