Лікування популяції набрякового раку молочної залози

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний інститут раку МОЗ України, відділення пухлин грудної залози та реконструктивної хірургії

Лікування популяції з низьким рівнем HER2 набрякового раку молочної залози

Мовчан Олексій Володимирович кандидат медичних наук, лікар хірург-онколог

вул. Ломоносова 33\43, м. Київ

Анотація

Це дослідження мало на меті - дослідити набряковий рак молочної залози з низьким рівнем HER2 і запропонувати спосіб охарактеризувати вплив рецидивів раку молочної залози з низьким HER2. 60 жінок із HER/2-низьким та HER2-позитивним набряковим раком молочної залози були розділені на три групи по 20 пацієнтів: 1) HR+/HER2-, 2) HR+/HER+, 3) HR-/HER2+. Усім пацієнтам проводили хіміотерапію в неоад'ювантному режимі за такою схемою: ТСВ=доцетаксел і карбоплатин плюс герцептин. Термін спостереження склав 24 місяці. Щодо рецидивів, результати показали, що його частота в HR-позитивних групах становила до 22,5 % і була значно нижчою, ніж у HR-негативних групах. Під час спостереження у групі HR+/HER+ безрецидивний період склав 77,2 % порівняно з 75,1 % у групі з підтипом HR+/HER2+ (низьким), 68,1 % у групі HR-/HER+. Понад 50 % пацієнтів (які класифікуються як HER2-негативні, насправді мають низький рівень HER2), популяція хворих, що не отримує адекватної спеціальної терапії. У нашому дослідженні пацієнти з НРМЗ з низьким рівнем HER2 могли досягти задовільної відповіді за допомогою попередньої системної терапії без прогресування захворювання або зі стабільним захворюванням. Наше дослідження підтверджує точку зору про те, що існують додаткові клінічно значущі підтипи раку молочної залози, ці нові підтипи можна відрізнити за стандартизованою патологічною оцінкою гормональних рецепторів і HER2 з особливим акцентом на HER2- низькопозитивних пухлинах. Цей підхід призведе до набагато складнішого біологічного ландшафту підтипів раку молочної залози, а також запропонує нові цільові терапевтичні варіанти для покращення наслідків раку молочної залози.

Подальше обстеження є важливим для прийняття рішення щодо найякіснішого вибору більш сучасних схем лікування, тобто поєднувати поліхіміотерапію з HER2-низько-орієнтованими агентами (таргетною терапією).

Ключові слова: HER2-low, набряковий рак молочної залози, маркер терапії, рецидив.

Abstract

Movchan Oleksii Volodimirovich Ph.D., Surgical Oncologist Doctor of the Department of breast cancer and reconstructive surgery National Cancer Institute, Ukraine, Lomonosova St., 33\43, Kyiv

TREATMENT OF HER2-LOW POPULATION IN INFLAMMATORY BREAST CANCER

This study aimed- to evoluate HER2-low IBC and suggests a way to characterize the influence of HER2-low breast cancer relapses. 60 females with HER2-low and HER2-positive inflammatory breast cancer were operated on our institute between July 2020 and July 2022. Patients were divided into three groups of 20 patients: 1) HR+/HER2-, 2) HR+/HER+, 3) HR-/HER2+. All patients underwent chemotherapy in adjuvant mode, in accordance to the following this scheme: TCH=docetaxel and carboplatin plus Herceptin (HER2 target - 4 mg/kg as the loading dose and 6mg/kg as subsequent doses throughout every three weeks administration to entire 52 weeks of Herceptin therapy). Observation time amounted to 24 months. In terms of relapses, the results showed that the incidence in HRpositive groups was up to 22,5 % and was significantly higher than that in the HRnegative groups. At follow-up, HR+/HER+ group had an OS of 77,2 % compared with 75,1 % in the group with the HR+/HER2+ subtype, ), 68,1 % in the HR-/HER+ group. Over 50% of patients (categorized as HER2-negative are, in fact, HER2-low), a populace at an excessive unmet clinical need. In our study, patients with HER2- low IBC could acquire a perfect response with preliminary systemic therapy, without disease progression or with stable disease on target alone. ^e biological model of breast cancer has been based on the subtypes hormone receptor-positive HER2- negative, HER2-positive, and triple-negative breast cancer. Our study supports the view that additional clinically relevant subtypes of breast cancer exist... these new subtypes can be distinguished by standardized pathological assessment of hormone receptors and HER2 with particular focus on HER2-low-positive tumors. This approach will result in a much more complex biological landscape of breast cancer subtypes and will also offer new targeted therapeutic options for improvement of breast cancer outcomes.

Further examination is important to decide on the highest quality series of the more modern regimens, in addition to mixing chemotherapy with HER2-low- focused on agents.

Keywords: HER2-low, inflammatory breast cancer, therapy marker, relapse.

Вступ

Постановка проблеми. HER-2/позитивні клітини раку молочної залози більш поширені при набряковому раку молочної залози (НРМЗ), приблизно 25 % порівняно з 10 % при інших формах [1, 2].

Порівняно з іншими формами, НРМЗ, виявляється у жінок у молодшому віці, має більш жалюгідні клінічні результати порівняно з не-НРМЗ [3]. Серед пацієнтів з діагнозом НРМЗ спостерігається вища частота рецидивів захворювання, ніж при інших формах раку молочної залози (приблизно 20% проти 4% на протязі 5 років) [4]. Сприятливі результати при HER2- позитивному раку молочної залози пояснюються успіхом прицільної терапії HER2 як терапевтичного підходу, а також кількістю нових анти-HER2- таргетних агентів, які з'явилися за останнє десятиліття [5].

Відповідно до оновлених рекомендацій щодо тестування на HER2 від 2020 року (ASCO), рак молочної залози (РМЗ) вважається HER2-позитивним, якщо є підтвердження надекспресії HER2 за результатами імуногістохімічного тесту (ІГХ), (оцінка 3+) або ампліфікації гена. У разі результатів ІГХ 0 і 1+, або ІГХ 2+, НРМЗ вважається HER2-негативним і лікування, націлене на HER2, не призначається [6].

Аналіз останніх досліджень і публікаційОстаннім часом була запропонована потенційна номенклатура для випадків з ІГХ 2+, а саме, HER2- low НРМЗ. Вони описали ці пухлини як HER2-негативні, або TNIBC, або люмінальні, якщо експресуються гормональні рецептори (HR), і вони не виявили агентів, що порушують шлях HER2, щоб запропонувати клінічну перевагу у лікуванні [7]. Пацієнти з НРМЗ з низьким рівнем HER2 складають гетерогенну групу, яка імуногістохімічно складається з більшості пухлин з позитивним гормональними рецепторами (HR) (70 %), тоді як решта має HR-негативні (HR-) пухлини, що підкреслює експансивну біологічну гетерогенність HER2-low IBC, і слід актуалізувати відтворювані та чутливі тести для вимірювання низької експресії HER2 [8].

Таким чином, залежність від традиційної цитотоксичної хіміотерапії забезпечує застосування методології з відомими обмеженнями, а саме обмеженням дози, кумулятивною токсичністю та обмеженим виживанням [9]. Посилення переваг у виживанні, які спостерігаються при застосуванні анти- HER2 агентів для цієї групи пацієнтів, враховуючи погані результати пацієнтів із потрійним негативним (TN) раком молочної залози та пацієнтів із резистентним до ендокринної терапії, є дуже актуальними [10].

У цій статті розглядається еволюція вибору тактики лікування для НРМЗ з низьким рівнем HER2. У результаті слід переглянути існуючий бінарний підхід до експресії HER2, який класифікує її як негативну або позитивну, а також включити проміжні ступені експресії. Це вимагатиме більш точних визначень, щоб забезпечити більш точні характеристики рівнів експресії HER2, що вплине на прийняття клінічних рішень і зниження частоти рецидивів після комплексного лікування.

Наше дослідження підтверджує точку зору про те, що існують додаткові клінічно значущі підтипи раку молочної залози, ці нові підтипи можна відрізнити за стандартизованою патологічною оцінкою гормональних рецепторів і HER2 з особливим акцентом на HER2-низькопозитивних пухлинах. Цей підхід призведе до набагато складнішого біологічного ландшафту підтипів раку молочної залози, а також запропонує нові цільові терапевтичні варіанти для покращення наслідків раку молочної залози» [Denkert et al. Lancet Oncology 2021].

Мета статті - оцінити Her-2/low і вплив на рецидиви набрякового раку молочної залози.

Виклад основного матеріалу

Матеріали та методи. Дослідження проводилося відповідно до етичних принципів Гельсінськоі Декларації та Закону України «Про лікарські засоби». набряковий рак молочний терапія

Учасниками були 60 жінок із HER2-низьким і HER2-позитивним набряковим раком молочної залози. Пацієнти були розділені на три групи по 20 пацієнтів: 1) HR+/HER2+ , 2) HR+/HER+ і 3) HR-/HER+. Усі пацієнти проходили хіміотерапію в ад'ювантному режимі за наступною схемою: TCH=доцетаксел і карбоплатин плюс герцептин.

За пацієнтами спостерігали протягом 24 місяців.

Жінки з ураженням більше ніж трьох лімфатичних вузлів або захворюванням Т4 були виключені. Медичні карти та звіти про патологію були переглянуті для попередньо визначених параметрів, включаючи: розмір пухлини, стан лімфатичних вузлів, гістологічний ступінь, експресію HER2, рецепторного стану естрогену (ER) і рецептора прогестерону (PR) - Таблиця 1.

Пухлини з низьким рівнем HER2 були описані за допомогою ІГХ як 2+. Фарбування ER та PR було введено з оцінкою від 0 до 3 відповідно до модифікованої версії методу H-score. Відповідно, коли інтенсивність гормональних рецепторів повідомлялося у відсотках, вона трансформувалася за допомогою методу H-score: [(1^х % клітин +1) + (2 ^х % клітин +2) + (3 ^х % клітин +3)] /100 [19]. Інтенсивність фарбування гормональних рецепторів була класифікована на 3 категорії: слабка (0 < ER/PR < 1), середня (1 < ER/PR < 2) і сильна (ER/PR > 2). Гістологічний ступінь визначали за допомогою Ноттінгемської гістологічної системи оцінки [11].

Життєвий статус пацієнтів уточнювався через базу даних МОЗ України в закритих приміщеннях. Загальна виживаність (ЗВ) була описана як інтервал між датою встановлення діагнозу і датою смерті життя з будь-якого мотиву або датою блокування даних. Безрецидивне виживання (БПВ) визначалося як час від операції до рецидиву захворювання.

Флуоресцентна (FISH) гібридизація in situ для визначення ампліфікації гена HER2 стала невід'ємною частиною діагностики пацієнтів з раком молочної залози. Ідеї гібридизації in situ прості: ДНК-набори, комплементарні цікавим геномним послідовностям, генеруються, мічаються, а потім гібридизуються з цільовою тканиною. FISH використовується з парафіновою тканиною та з використанням флуоресцентної мікроскопії [12].

Ми використовували флуоресцентну гібридизацію in situ (FISH). FISH використовує унікальні зонди, щоб визначити кількість поточних копій певної ділянки ДНК, або чи був унікальний локус змінений у рамках хромосомної транслокації [13].

Статистичний аналіз

Для порівняння двох або більше груп використовували статистичні тести. Криві Каплана-Мейєра використовувалися для оцінки даних про виживання, тоді як було розраховано значення р, пов'язане з довгоранговим тестом. Точні критерії Фішера використовувалися для оцінки зв'язків між категоріальними даними, тоді як кореляція Спірмена використовувалася для визначення кореляції між гормональний статус і рівнем експресії гена HER2. Усі аналізи проводилися в R (версія 4.0.2).

Результати

Загалом 20 пацієнтів у групі HR+/HER2+, 20 у групі HR+/HER+, 20 у групі HR-/HER+ мали доступну інформацію та були включені в це дослідження.

Відмінності у змінних пацієнтів щодо раку, лікуванні та результатах у підгрупах підсумовано в таблиці 2. Всього було 55,8% пацієнтів у пост менопаузі у групи HR+/HER+ та 62,1% пацієнтів у групах HR+/HER2+ та HR-/HER+ відповідно. Крім того, результати лікування пацієнтів в групі HR-/HER+ були загалом гіршими порівняно з групою HR+/HER2+ ( р<0,05). Щодо рецидивів, результати показали, що частота в HR-позитивних групах становила до 23,4% і була значно нижчою, ніж у HR-негативних групах.

Таблиця 1. Змінні пацієнтів у підгрупах, спостереження 24 місяці

Аналіз безрецидивного виживання. Щодо рецидивів, результати показали, що його частота в HR-позитивних групах становила до 22,5 % і була значно нижчою, ніж у HR-негативних групах. Під час спостереження у групі HR+/HER+ безрецидивний період склав 77,2 % порівняно з 75,1 % у групі з підтипом HR+/HER2+ (низьким), 68,1 % у групі HR-/HER+.

Обговорення. HERiZ-таргетна терапія не тільки активна для HER2- позитивних пацієнтів, але також зберігає свою активність проти кількох моделей НРМЗ з низьким рівнем експресії HER2 [14]. У поточному дослідженні пацієнти з ER-позитивністю мали більші шанси на покращення виживання порівняно з пацієнтами з ER-негативністю, що відповідає Yu K. et al. [15]. Таким чином, було продемонстровано, що НРМЗ з низьким рівнем HER2 також був гетерогенним захворюванням із різними молекулярними підтипами, пов'язаними з різними прогностичними наслідками, як і інші види раку молочної залози, а системна терапія, така як гормональна терапія та цільова терапія проти HER2, була ефективною для лікування НРМЗ.

Більше 50% були підтипами HER2-low / HR +. Розбіжності, які існують між різними класифікаціями пухлин молочної залози через патологічні та молекулярні характеристики, можуть підкреслити необхідність широкої інтеграції молекулярної інформації при відборі пацієнтів для максимізації терапевтичного ефекту.

Інтерпретація: наші результати показують, що пухлини НРМЗ з низьким рівнем HER2, на відміну від HER2-нульових і HER2-позитивних пухлин, можна ідентифікувати стандартизованою ІГХ як новий підтип набрякового раку молочної залози. Пухлини з низьким рівнем HER2 мають специфічну біологію, яка впливає на відповідь на лікування та прогноз. Це особливо актуально для резистентних до лікування пухлин з негативними рецепторами гормонів. Наші результати створюють основу для кращого розуміння біології підтипів раку молочної залози та вдосконалення майбутніх діагностичних і терапевтичних стратегій [16].

Висновки

Міжнародні вказівки наразі схвалюють бінарну модель (НБК2-позитивна проти негативної). Однак, значний відсоток пацієнтів (понад 50%), класифікованих як НБК2-негативні, насправді мають низький рівень HER2, населення з надмірною незадоволеною клінічною потребою. Анти- HER2 на сьогодні підтвердила обнадійливі результати та наукову активність для захисту від захворювання з низьким рівнем HER2.

Зважаючи на це, проблема лікування НРГЗ є вельми актуальною. Стандартом лікування НРГЗ є проведення неоад'ювантної поліхіміотерапії згідно імуногістохімічного профілю пухлини, з або без радіотерапією в передопераційному періоді. Нові результати клінічних випробувань можуть відкрити двері для більш ефективного лікування приблизно для половини всіх людей із набряковим раком грудної залози -- тих, чиї пухлини не мають високих рівнів білка HER-2 -- які досі мали обмежені можливості лікування.

Література

2. Liu J, Chen K, Jiang W, Mao K, Li S. Chemotherapy response and survival of inflammatory breast cancer by hormone receptor- and HER2-defined molecular subtypes approximation: an analysis from the National Cancer Database. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143(1): 161-168. doi: 10.1007/s00432-016-2281-6. Epub 2016 Oct 4. PMID: 27704268

3. Lim B, Woodward W, Wang X, Reuben J, Ueno N. Inflammatory breast cancer biology: the tumour microenvironment is key. Nat Rev Cancer. 2018;18(8):485-499. doi: 10.1038/s41568-018-0010-y. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2018 May 10; PMID: 29703913

4. Dano D, Lardy-Cleaud A, Monneur A, Quenel-Tueux N, Levy C et al. Metastatic inflammatory breast cancer: survival outcomes and prognostic factors in the national, multicentric, and real-life French cohort (ESME). ESMO Open. 2021;6(4): 100220. doi: 10.1016/j.esmoop. 2021.100220. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34303929; PMCID: PMC8327489

5. Ge J, Overmoyer B: Prolonged Survival in Patients with Metastatic HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Oncol 2021:1071-1079. doi: 10.1159/000516760

6. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney S, Cortes J, Morganti S et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. Journal of Clinical Oncology. 2020;38:1951-1962

7. Thibodeau S, Voutsadakis I. The Oncotype Dx Assay in ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Patients: A Real-Life Experience from a Single Cancer Center. Eur J Breast Health. 2019;15(3):163-170. doi: 10.5152/ejbh.2019.4901. PMID: 31312792; PMCID: PMC6619784

8. Schettini F, Chic N, Braso-Maristany F, Pare L, Pascual T et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1): 1-9. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2. PMID: 33397968; PMCID: PMC7782714

9. Waks A, Winer E. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300. doi: 10.1001/jama.2018.19323. PMID: 30667505

10. Caswell-Jin J, Plevritis S, Tian L, Cadham C, Xu C et al. Change in Survival in Metastatic Breast Cancer with Treatment Advances: Meta-Analysis and Systematic Review. JNCI Cancer Spectr. 2018;2(4):pky062. doi: 10.1093/jncics/pky062. Epub 2018 Dec 24. PMID: 30627694; PMCID: PMC6305243

11. American Cancer Society. Breast Cancer Staging. 2019. Found at: http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-staging

12. Chrzanowska N, Kowalewski J, Lewandowska M. Use of Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) in Diagnosis and Tailored Therapies in Solid Tumors. Molecules. 2020; 25(8): 1864-1881. Published 2020 Apr 17. doi:10.3390/molecules25081864

13. Shakoori AR. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) and Its Applications. Chromosome Structure and Aberrations. 2017;343-367. Published 2017 Feb 10. doi:10.1007/978- 81 -322-3673-3_16].

14. Eiger D, Agostinetto E, Saude-Conde R, de Azambuja E. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021; 13(5): 1015-1022. Published 2021 Mar 1. doi:10.3390/cancers13051015

15. Yu K, Cai Y, Wu S, Shui R, Shao Z. Estrogen receptor-low breast cancer: Biology chaos and treatment paradox. Cancer Commun (Lond). 2021;41(10):968-980. doi: 10.1002/cac2.12191. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34251757; PMCID: PMC8504145

16. Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer J et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8): 1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34252375

References

2. Liu J, Chen K, Jiang W, Mao K, Li S. Chemotherapy response and survival of inflammatory breast cancer by hormone receptor- and HER2-defined molecular subtypes approximation: an analysis from the National Cancer Database. J Cancer Res Clin Oncol. 2017; 143(1): 161-168. doi: 10.1007/s00432-016-2281-6. Epub 2016 Oct 4. PMID: 27704268

3. Lim B, Woodward W, Wang X, Reuben J, Ueno N. Inflammatory breast cancer biology: the tumour microenvironment is key. Nat Rev Cancer. 2018;18(8):485-499. doi: 10.1038/s41568-018-0010-y. Erratum in: Nat Rev Cancer. 2018 May 10; PMID: 29703913

4. Dano D, Lardy-Cleaud A, Monneur A, Quenel-Tueux N, Levy C et al. Metastatic inflammatory breast cancer: survival outcomes and prognostic factors in the national, multicentric, and real-life French cohort (ESME). ESMO Open. 2021;6(4): 100220. doi: 10.1016/j.esmoop. 2021.100220. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34303929; PMCID: PMC8327489

5. Ge J, Overmoyer B: Prolonged Survival in Patients with Metastatic HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Case Report and Review of the Literature. Case Rep Oncol 2021:1071-1079. doi: 10.1159/000516760

6. Tarantino P, Hamilton E, Tolaney S, Cortes J, Morganti S et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. Journal of Clinical Oncology. 2020;38:1951-1962

7. Thibodeau S, Voutsadakis I. The Oncotype Dx Assay in ER-Positive, HER2-Negative Breast Cancer Patients: A Real-Life Experience from a Single Cancer Center. Eur J Breast Health. 2019;15(3):163-170. doi: 10.5152/ejbh.2019.4901. PMID: 31312792; PMCID: PMC6619784

8. Schettini F, Chic N, Braso-Maristany F, Pare L, Pascual T et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7(1): 1-9. doi: 10.1038/s41523-020-00208-2. PMID: 33397968; PMCID: PMC7782714

9. Waks A, Winer E. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA. 2019;321(3):288-300. doi: 10.1001/jama.2018.19323. PMID: 30667505

10. Caswell-Jin J, Plevritis S, Tian L, Cadham C, Xu C et al. Change in Survival in Metastatic Breast Cancer with Treatment Advances: Meta-Analysis and Systematic Review. JNCI Cancer Spectr. 2018;2(4):pky062. doi: 10.1093/jncics/pky062. Epub 2018 Dec 24. PMID: 30627694; PMCID: PMC6305243

11. American Cancer Society. Breast Cancer Staging. 2019. Found at: http://www.cancer.org/cancer/breastcancer/detailedguide/breast-cancer-staging

12. Chrzanowska N, Kowalewski J, Lewandowska M. Use of Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) in Diagnosis and Tailored Therapies in Solid Tumors. Molecules. 2020; 25(8):1864-1881. Published 2020 Apr 17. doi:10.3390/molecules25081864

13. Shakoori AR. Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) and Its Applications. Chromosome Structure and Aberrations. 2017;343-367. Published 2017 Feb 10. doi:10.1007/978- 81-322-3673-3_16].

14. Eiger D, Agostinetto E, Saude-Conde R, de Azambuja E. The Exciting New Field of HER2-Low Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel). 2021;13(5):1015-1022. Published 2021 Mar 1. doi:10.3390/cancers13051015

15. Yu K, Cai Y, Wu S, Shui R, Shao Z. Estrogen receptor-low breast cancer: Biology chaos and treatment paradox. Cancer Commun (Lond). 2021;41(10):968-980. doi: 10.1002/cac2.12191. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34251757; PMCID: PMC8504145

16. Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer J et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22(8): 1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9. PMID: 34252375

Размещено на Allbest.ru