Механизмы противоопухолевой защиты организма

Размещено на http://www.allbest.ru

ФГБОУ ВО

Нижегородская Государственная Сельскохозяйственная Академия

Кафедра: «Физиологии, биохимии животных и акушерства»

Реферат

по дисциплине «Ветеринарная иммунология» на тему:

«Механизмы противоопухолевой защиты организма»

Выполнила: студентка 3 курса

ветеринарного факультета группы 117

Боброва Екатерина Сергеевна

Нижний Новгород 2021



Содержание

Введение

Этиология новообразований

Химические канцерогены

Физические канцерогенные факторы

Канцерогены биологической природы

Факторы, участвующие в развитии опухоли

Антибластомные иммунные факторы

Факторы иммунорезистентности опухоли

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли

Факторы противоопухолевого иммунитета. Блокирующие опухоль факторы иммунитета

Специфические опухолевые антигены

Факторы, определяющие отсутствие адекватного иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток

Иммуносупрессивное действие опухоли. Иммунные реакции на опухоль в органах

Иммунотерапия опухолей

Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией

Возможности усиления противоопухолевых реакций Т-клеток

Заключение

Список литературы

опухоль иммунотерапия онкопатология



Введение

Новообразования различной природы - довольно частые патологии, возникающие в организме как человека, так и животных. Их появлению и активному росту способствует ряд факторов, которым в течение жизни подвергается каждый организм.

Несмотря на то, что в настоящее время медицина и ветеринария добились значительных успехов в диагностике и лечении онкопатологий, полностью исключить их из жизни не удалось и по сей день. Однако своевременное обнаружение опухоли, а также меры, принятые для ее эффективной «ликвидации», позволяют бороться с новообразованиями и предотвращать возможную ремиссию данного заболевания.

Еще один из аспектов данного вопроса - это исследование возможности борьбы организма с возникающими в нём патологиями, а именно новообразованиями, для успешного развития биологических наук в этом направлении. Изучение механизмов противоопухолевой защиты организма очень актуально в наше время в связи со значительным повышением факторов риска развития этой патологии и неполного объёма имеющейся информации для её эффективного лечения.



Этиология новообразований

Причинами опухолей являются канцерогенные агенты химической, биологической и физической природы, а главным условием, способствующим реализации их действия (фактором риска) -- снижение эффективности антиканцерогенных механизмов противоопухолевой защиты организма.

Химические канцерогены

Органические химические канцерогены:

* Полициклические ароматические углеводороды.

Наибольшей канцерогенной активностью среди них обладают 3,4_бензпирен, 20_метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.

* Гетероциклические ароматические углеводороды.

В эту группу входят дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.

* Ароматические амины и амиды.

К ним относятся 2-нафтиламин, 2-аминофлюорен, бензидин и др.

* Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них -- диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина.

* Аминоазосоединения

Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.

* Афлатоксины -- продукты метаболизма (производные кумаринов) плесневых грибов, в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).

* Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.

Неорганические канцерогены:

Экзогенные: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.

Эндогенные.

Эти соединения образуются в организме в результате физико_химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.

Физические канцерогенные факторы

К ним относятся:

* радиоактивное излучение веществ, содержащих 32Р, 131I, 90Sr и др.;

* рентгеновское излучение;

* поток нейтронов;

* a_, b_ и g_частицы;

* ультрафиолетовые лучи.

У организмов, хронически, периодически или однократно подвергавшихся воздействию указанных агентов, часто возникают различные злокачественные новообразования. У пациентов, лечившихся препаратами, содержащими радиоактивные вещества, с более высокой частотой, чем в общей популяции, возникают новообразования (например, опухоли печени у пациентов, которым неоднократно вводили рентгеноконтрастное вещество торотраст).



Канцерогены биологической природы

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные (опухолеродные) вирусы.

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК_содержащие и РНК_содержащие.

* ДНК- содержащие вирусы

Гены ДНК_онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки_мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы. Примеры: Вирус Эпстайна_Барр (вызывающий развитие лимфом). Вирусы гепатита В и C, способные вызывать рак печени.

* РНК-содержащие вирусы

РНК-содержащие вирусы (ретровирусы). Интеграция вирусных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий. Такая ДНК-копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить её трансформацию в опухолевую.

Факторы, участвующие в развитии опухоли

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные механизмы играют в организме важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важную роль после избавления от нее. Этот постулат привел к тому, что до настоящего времени в медицинских и немедицинских кругах бытует мнение, согласно которому:

1) в организме опухолевого больного развивается тотальная иммуносупрессия;

2) опухолевому больному необходимо проводить иммунотерапию. Однако в действительности все не так просто. Сейчас установлено, что:

тотальной иммуносупрессии у больных с опухолью нет;

иммунотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.

Как же разобраться в том громадном фактическом материале, который сегодня накоплен по иммуноонкологии? Важный вклад в развитие иммуноонкологии внесли академик Р. Е. Кавецкий, профессор Н. М. Бережная, Ю. А. Гриневич. Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора, с одной стороны, и пробластомными факторами, способствующими росту опухоли, ? с другой. Впервые на феномен сложного механизма взаимодействия опухоли и организма-хозяина обратил внимание американский ученый Прен в 1971 г.

В настоящее время различают четыре группы факторов, участвующих в развитии опухоли:

1) антибластомные;

2) иммунорезистентности опухоли;

3) пробластомные, подавляющие иммунитет;

4) пробластомные, усиливающие рост опухоли.

Прежде всего следует сказать, что иммунная система реагирует на появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный ответ, формируя антибластомные иммунные факторы.

Антибластомные иммунные факторы

1. Клеточные:

1) Т-лимфоциты киллеры;

2) ЕК- и К-клетки;

3) активированные макрофаги.

2. Гуморальные:

1) специфические антитела;

2) интерлейкин 1;

3) интерлейкин 2;

4) фактор некроза опухолей (ФНО);

5) интерфероны.

Однако развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммунного надзора, чему способствуют факторы иммунорезистентности опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли

1. Слабая иммуногенность опухолевых антигенов.

2. Постоянная модификация антигенов.

3. Селекция иммунологически устойчивых клеток.

4. Потеря экспрессии антигенов системы HLA класса I.

5. Выделение растворимых опухолевых антигенов.

6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным ростовым факторам.

7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появление на мембране FasL.

8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО.

Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная система хозяина начинает выделять пробластомные факторы, которые:

а) подавляют иммунитет;

б) способствуют усилению роста опухоли.

2.3. Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет

1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.

2. Блокирующие антитела.

3. Циркулирующие иммунные комплексы.

4. Простагландины ПГЕ2.

5. Интерлейкин

6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий:

а) продукцию цитокинов (ИЛ-12);

б) созревание Т-киллеров;

в) экспрессию рецепторов к цитокинам.

2.4. Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли

1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.

2. Интерлейкин 2.

3. Интерлейкин 6.

4. Гамма-интерферон.

5. Фактор роста сосудистого эндотелия.

6. Иммунодефицитное состояние:

а) нарушение созревания Т-киллеров;

б) нарушение функции антигенпредставляющих клеток



Факторы противоопухолевого иммунитета. Блокирующие опухоль факторы иммунитета

В настоящее время одно из центральных мест в изучении противоопухолевого иммунитета, особенно в связи с опухолевой прогрессией, занимает вопрос о характере взаимодействия клеточных и гуморальных факторов. Большой интерес представляют опыты с испытанием сывороток, полученных от животных с прогрессирующей и регрессирующей опухолью. В качестве такой была выбрана папиллома Шоупа кроликов, которая у части животных переходит в карциному, а у части ? подвергается регрессии и исчезает. Добавление в тест-систему (опухолевые клетки + иммунные лимфоциты) сыворотки кроликов с прогрессирующей опухолью приводит к блокаде цитотоксического действия иммунных лимфоцитов. Добавление сыворотки животных с регрессирующей папилломой не снимает противоопухолевое действие сенсибилизированных лимфоцитов.

Эти опыты легли в основу представлений о блокирующих антителах, которые, связывая антигенные детерминанты опухолевых клеток, экранируют их от цитотоксического действия иммунных лимфоцитов. Сами же блокирующие антитела цитотоксическими свойствами не обладают. Сравнительно недавно было показано, что блокирующие факторы, циркулирующие в крови опухоленосителя, представляют собой комплексы антител с опухолевыми антигенами.

Установление этого факта позволило по-иному объяснить феномен усиления опухолевого роста. Допускают, что наряду с экранирующим действием антител, связывающих антигенные детерминанты опухолевых клеток, циркулирующие опухолевые антигены блокируют рецепторы иммунных лимфоцитов и тем самым отменяют их цитотоксическую направленность на опухолевые клетки. Очевидно, такие отношения между гуморальными и клеточными механизмами противоопухолевого иммунитета, с одной стороны, и между циркулирующими к фиксированными опухолевыми антигенами ? с другой, создают ситуации неэффективности иммунного ответа, которые, по-видимому, становятся основой опухолевой прогрессии.

В связи с этим важно подчеркнуть, что морфологические картины лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации по границе роста опухоли, которые отражают реакции противоопухолевого иммунитета, не могут иметь однозначную трактовку «поведения» опухоли без учета всей совокупности сложных и динамичных иммунологических отношений, существующих между опухолью и различными популяциями лимфоцитов. Иммуноморфологический анализ подобных инфильтратов должен проводиться параллельно с морфологической оценкой характера роста опухоли, степени ее анаплазии и дифференцировки, в сопоставлении с клиническим течением опухолевой болезни.

В настоящее время учение о противоопухолевом иммунитете дополнилось новыми представлениями о популяционном делении лимфоцитов. Так, популяция Т-лимфоцитов, с которой связаны явления клеточного иммунитета, оказалась неоднородной. Она подразделяется на субпопуляцию с дифференциацией антибластических функций на хелперную, эффекторную и супрессорную. Т-хелперы (Тн) обеспечивают включение В-лимфоцитов в пролиферацию и дифференцировку, приводящую к накоплению клона зрелых плазматических клеток. Отсутствие Тн-клона может определить низкий уровень включения в пролиферацию и дифференцировку соответствующих В-клеток и низкий уровень антителогенеза. Т-супрессоры (Ts) тормозят включение В-лимфоцитов в пролиферацию и дифференцировку и тем самым тормозят образование антител. Они же оказывают тормозящее влияние на формирование Т-эффекторов. Таким образом, указанные субпопуляции Т-лимфоцитов (хелперы и супрессоры) выступают в роли регуляторов силы иммунного ответа. При прочих равных условиях иммунный ответ может быть усилен активацией хелперов или угнетением супрессоров, а подавление иммунного ответа может быть достигнуто угнетением хелперов и активацией супрессоров. Во всяком случае гипотеза активации Т-супрессоров как причина несостоятельности иммунного ответа при опухолевом росте уже имеет определенное экспериментальное обоснование.

Самым последним достижением иммунологии и иммуноморфологии в области популяционного деления лимфоцитов явилось открытие популяции лимфоидных клеток, ответственных за естественную резистентность организма к опухоли. Последняя оказалась связанной с функцией так называемых нормальных киллеров (НК) ? особой популяции Т-лимфоцитов, способных вызывать независимый от антител и комплемента лизис опухолевых клеток без предварительной активации (иммунизации) специфическим антигеном опухоли. Лимфоциты с подобной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам были обнаружены независимо в двух лабораториях мира. По способности вызывать лизис клеток-мишеней они получили название естественных, или натуральных, киллеров (клеток-убийц). Широкое распространение получило также название «нормальные киллеры». НК являются популяцией нерециркулирующих лимфоидных клеток типа больших и средних лимфоцитов, оседающих в тканях и органах. Ряд исследователей описывают НК как большой лимфоцит с азурофильными гранулами в цитоплазме. В ряде работ, выполненных на экспериментальных моделях, убедительно показано, что резистентность организма к перевиваемым и спонтанным опухолям, включая опухоли, вызванные вирусами и канцерогенными веществами, зависит от активности НК. Имеются серьезные основания предполагать, что именно НК выполняют функцию элиминации мутантных клонов, а также клеток, инфицированных вирусами. При дальнейшем изучении было показано, что цитотоксическая активность НК проявляется также по отношению к эмбриональным и гемопоэтическим клеткам. Последнее обстоятельство, а именно способность повреждать неопухолевые эмбриональные и гемопоэтические клетки, позволило предложить гипотезу о центральной эффекторной роли НК в системе иммунологического надзора и распространить иммунологический надзор на процессы пролиферации и дифференцировки вообще.

С общебиологических позиций противоопухолевая резистентность представляется частным случаем иммунологического надзора. Наконец, новая информация получена в отношении иммуносупрессивного влияния опухоли на иммунную систему.

Специфические опухолевые антигены

Потенциальными мишенями опухолеспецифичных Т-клеток могут быть:

1. Чужеродные пептиды (вирусные).

2. Модифицированные аутопептиды:

1) Мутированные пептиды (ms, p53).

2) Рекомбинантные белки (bcl-abl).

3. Немутированные аутобелки:

1) Тканеспецифичные (меланоцит, ткань яичек).

2) Онкофетальные белки (альфа-фетопротеин).

3) Амплифицированный белок (Her-2/neu).

В недавно проведенных исследованиях было показано, что опухолеспецифичные Т-лимфоциты присутствуют у больных с опухолями нескольких разных типов, включая меланому, рак яичка и почки, саркому, карциномы головы и шеи, глиобластому и др.

Наиболее хорошо изучены опухолеассоциированные антигены меланомы. К ним относятся аутобелки (семейство MAGE), меланоцит- и меланомоспецифичные белки (тирозиназа, gp100, MART-1). Аутобелки распознаются в комплексе с антигеном HLA-A1, а меланомоспецифические белки тирозиназа, gp100 и MART - в комплексе с антигеном HLAA2. Генное семейство MAGE включает 12 генов. Антиген MAGE1 экспрессирован примерно у 40 % больных меланомой. Антиген также представлен у некоторых больных раком молочной железы, легкого, гортани и саркомой.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают немутированные пептиды тканеспецифического белка тирозиназы, которая в норме экспрессирована на ранних этапах дифференцировки миелоцита. Недостатком тиразиназы как мишени противоопухолевой терапии является то, что в процессе дифференцировки меланомных клеток она исчезает и не все опухолевые клетки ее экспрессируют. В первую очередь это касается метастазов меланомы. ЦТЛ также распознают гликопротеид gp100, а также антиген MART-1. Последний представлен как на меланомных клетках, так и нормальных меланоцитах и в сетчатке глаза.

Некоторые опухолеассоциированные антигены выявляются с помощью моноклональных антител. Карциномы экспрессируют антигены TAG72, HMW, Leх. Опухоли желудочно-кишечного тракта содержат белок gp72, высокомолекулярный гликопротеид, раковоэмбриональный антиген. При раке легких выявлен рецептор эпидермального фактора роста. В опухолях яичника определяется гликопротеид 38-40 кД и антиген СА125. Маркером рака предстательной железы является простатспецифический антиген. В меланомных клетках моноклональные антитела определяют gp100, p97, HMW-MMA, ганглиозиды GD2 и GD3. Все вышеперечисленные антигены являются мишенями иммунокомпетентных клеток и используются при разработке вакцинотерапии рака.

Факторы, определяющие отсутствие адекватного иммунного ответа против аутологичных опухолевых клеток

Опухоли появляются и не регрессируют под действием иммунной системы потому, что:

? во-первых, регрессия опухолей на ранних этапах ее развития современными методами не регистрируется, и можно полагать, что все же иммунная система уничтожает многие возникающие опухолевые клетки;

? во-вторых, опухоль в процессе прогрессии приобретает ряд свойств, которые позволяют ей ускользать от иммунологического надзора.

Общепризнанно, что спонтанно возникшие опухоли содержат слабые опухолеассоциированные антигены и реакции организма против таких опухолей выявить крайне трудно. Умеренные иммунные реакции на опухоль или их полное отсутствие уже давно объясняются отсутствием чужеродных генных продуктов в опухолевых клетках, анатомической изоляцией антигенных опухолей от иммунной системы или генерализованной иммуносупрессией у онкологического больного. Последнее характерно для многих диссеминированных опухолей на поздних этапах развития.

Одной из главных причин ускользания опухоли от иммунологического надзора является отсутствие распознавания опухолевых клеток Т-лимфоцитами вследствие неадекватной презентации антигенов. Это происходит по той причине, что раковые клетки часто утрачивают антигены гистосовместимости I и II классов, необходимые для презентации антигенов. В качестве примера можно привести собственные данные, полученные в РОНЦ им. Н. Н. Блохина, показавшие, что из одиннадцати первичных линий клеток от больных меланомой антигены HLA I класса были экспрессированы в десяти случаях, а антигены II класса - лишь в 1 из 11 клеточных линий. Таким образом, можно ожидать развитие иммунного ответа на меланомные клетки только у 1 из 11 больных. Опухолеассоциированные антигены 10 больных не могут быть распознаны иммунной системой. У этих пациентов нельзя вызвать иммунологический ответ на опухолевые клетки с помощью вакцинации. Аналогичная ситуация и с другими опухолями.

Другими причинами нарушения презентации являются недостаточное расщепление или неадекватная внутриклеточная транспортировка антигенов, а также отсутствие экспрессии бета 2 микроглобулина. Кроме того, при внутриклеточном протеолизе может произойти деструкция именно того пептидного участка антигенного белка, который Т-клетки организма способны распознать в качестве чужого. Для стимуляции дифференцировки Т-клеток-предшественников цитотоксических Т-лимфоцитов в цитотоксические клетки может потребоваться экспрессия опухолевыми клетками не только антигенов для связывания с Т-рецепторами, но еще и лигандов для обеспечения адгезии Т-клеток с опухолевыми клетками для их костимуляции. Одним из объяснений нераспознавания антигенсодержащих опухолевых клеток Т-лимфоцитами является именно недостаточная экспрессия этих лигандов, в частности ICAM-1, LFA-1, B7. Важным механизмом ускользания опухоли от иммунологического надзора может быть отсутствие Т-лимфоцитов, способных реагировать с опухолевыми клетками. Число Т-лимфоцитов, способных реагировать с комплексами «молекулы МНС - пептид», экспрессированными в качестве антигенов опухолевыми клетками, очень мало или таких лимфоцитов вообще нет. Большинство генных продуктов, экспрессируемых опухолевыми клетками, близкородственны или идентичны генным продуктам нормальных клеток. Для того чтобы собственные Т-клетки организма, Т-рецепторы которых способны распознавать эти продукты, могли функционировать в качестве противоопухолевых эффекторных клеток, они не должны подвергаться действию механизмов негативной иммунологической селекции, при которой эти клетки элиминируются или супрессируются для обеспечения толерантности к «своему». Активное действие механизмов супрессии может ослаблять Т-клеточные реакции, направленные против опухоли. Предполагается, что старению иммунной системы способствуют клетки-супрессоры. Кроме того, опухолевые клетки способны продуцировать факторы, угнетающие иммунный ответ.

Недавно был описан новый механизм защиты опухоли от иммунных воздействий. Он основан на индукции апоптоза в активированных Т-лимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы. На поверхностной мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO-1/CD95 лиганд. Активированные Т-клетки содержат на своей поверхностной мембране CD95 рецептор. После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке вступает во взаимодействие CD95 рецепторно-лигандная система, Т-клетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию. В норме такой тип защиты от иммунокомпетентных клеток существует в иммунологически привилегированных органах. Оказалось, что опухолевая клетка также его использует с целью защиты от цитотоксических Т-лимфоцитов.

Кроме того, опухолевые клетки могут быть устойчивы к действию цитотоксических цитокинов, выделяемых эффекторными клетками, или даже стимулироваться, а не подавляться этими клетками. Клеточная иммунная система может оказаться неспособной блокировать опухолевый рост также потому, что опухолевые клетки размножаются слишком быстро или их количество изначально слишком велико.

Для преодоления указанных проблем разрабатываются методы биотерапии, способные усилить противоопухолевые реакции организма.



Иммуносупрессивное действие опухоли. Иммунные реакции на опухоль в органах

Иммуносупрессивное действие опухоли на организм отчетливо проявляется в период опухолевой прогрессии. Установлено, что в процессе роста опухоли, особенно на этапе ее прогрессии, более всего нарушается клеточный иммунитет. Это выражается в снижении кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), ослаблении трансплантационного иммунитета, при котором происходит замедление отторжения трансплантата. Наблюдается снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов in vitro при их антигенной стимуляции и под влиянием митогенов (ФГА ? фитогемагглютинина, Кон-А ? конканавалина-А). В периферической крови отмечаются снижение абсолютного и относительного содержания Т-лимфоцитов, нередко с увеличением количества Т-супрессоров.

Вместе с тем имеются данные, что у онкологических больных количество Т-лимфоцитов не снижено, а угнетена их способность образовывать Е-РОК, т.е. угнетение их функциональной способности. В сыворотке больных злокачественными опухолями обнаруживаются гуморальные ингибирующие факторы, которые угнетают бластогенез лимфоцитов у здоровых организмов. Кроме того, у онкологических больных отмечена выраженная нестабильность естественной цитотоксической активности клеток крови. При опухолях нелимфоидных тканей определяют снижение первичного гуморального ответа разной степени.

Сложность иммунологических отношений организма и опухоли, их недостаточная изученность на структурном уровне определяют важность детального морфологического и иммуноморфологического изучения реакций иммунокомпетентных органов на опухолевый рост. Не менее важным остается изучение закономерностей роста, дифференцировки и прогрессии опухолей с учетом их антигенной структуры и уровня функционирования иммунной системы. Отсутствие четких морфологических характеристик различных популяций лимфоцитов на тканевом и клеточном уровне связано с объективными трудностями морфологического анализа и функциональной оценки органов иммунной системы.

Топическое выделение в периферических органах иммунитета Т- и В-зависимых зон помогает, но оно в известной мере носит приближенный характер, так как кооперация клеток в иммунном ответе предполагает взаимопроникновение различных в функциональном отношения клеток на территорию соседних зон. Так, применение меченых антисывороток против Т-лимфоцитов позволило выявить в герминативных центрах вторичных фолликулов небных миндалин до 15 % Т-лимфоцитов с характеристикой хелперов и 1 % с характеристикой Т-супрессоров.

Возможность иммуноморфологического определения субпопуляций лимфоцитов на гистологическом срезе открывает широкие перспективы в изучении реакций противоопухолевого иммунитета на тканевом и органном уровне. Однако оно сопряжено с большими методическими трудностями получения популяций лимфоидных клеток, используемых в качестве антигенов, и с трудностями приготовления и очистки моноспецифических антител. В настоящее время знания, накопленные в области иммуноморфологии опухолей, позволяют выделить по крайней мере три аспекта: 1-й ? морфология иммунных реакций на опухоль; 2-й ? иммуноморфология опухолей лимфоидной ткани; 3-й ? иммуноморфология опухолей нелимфоидных тканей. Первые два аспекта касаются собственно иммунной системы и позволяют приблизиться к пониманию структурно-функциональных основ противоопухолевого иммунитета и к познанию сущности гемобластозов и опухолей лимфоидной ткани. Они касаются возможности их точной диагностики и направленного лечения.

Изучение иммуноморфологии опухолей нелимфоидных тканей также представляется важным не только для теоретической, но и практической онкоморфологии. Сведения об антигенной структуре опухоли, получаемые при ее иммуноморфологическом изучении, служат наиболее достоверным признаком гистогенетической принадлежности опухоли, помогают ориентироваться в направлениях дифференцировки составляющих ее клеток. Эти сведения с успехом используются при диагностике опухоли, ее гистологической верификации, определении характера опухолевой прогрессии, оценке прогноза и эффективности противоопухолевой терапии. Морфологическая картина иммунных реакций на опухоль складывается из реакций центральных (вилочковая железа) и периферических (селезенка, лимфатические узлы, организованные лимфоидные скопления желудочно-кишечного тракта, миндалины) органов иммунитета и реакций местной лимфоидной ткани, образующей зоны пролиферации по границе опухолевого роста.

В условиях целостного организма патологоанатомическая и патогистологическая оценка вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов не позволяет относить реактивные изменения этих органов исключительно к проявлениям противоопухолевого иммунитета, поскольку они отражают не только иммунный ответ на опухоль, но и на разнообразные антигены инфекционной и неинфекционной природы, которые попадают в организм в результате местных воспалительных и деструктивных процессов, сопровождающих опухолевый рост.

Реактивные изменения органов иммунитета отражают наличие у онкологических больных вторичного иммунодефицита, обусловленного иммуносупрессивным влиянием oпухоли. В ряде случаев проявление вторичного иммунодефицита бывает усилено побочным действием химиотерапевтических препаратов и радиационной терапии. Для вторичных иммунодефицитных состояний характерны изменения центрального органа иммунитета ? вилочковой железы в виде ее акцидентальной трансформации вплоть до атрофии. Изменения периферических лимфоидных органов сводятся к уменьшению объема лимфатической ткани, особенно В-зоны, уменьшению или относительному увеличению количества плазматических клеток, нарастанию количества макрофагальных элементов по типу синусового гистиоцитоза.



Иммунотерапия опухолей

Это направление в иммуноонкологии по праву связывается с именем американского ученого Розенберга, который впервые использовал введение интерлейкина 2 больным для лечения опухолевой болезни. В настоящее время в этом направлении достигнуты определенные успехи; используются следующие варианты подхода к иммунотерапии опухолей:

1. Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов; в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ; ИЛ-2 + ИЛ-4 + + ИЛ-12; ФНО + ИЛ-2 и др.). Основной недостаток ? выраженные побочные эффекты.

2. Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных клеток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (ЛИО); г) аутолимфоцитотерапии.

3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками.

4. Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.

К опухолям, в отношении которых доказана эффективность иммунотерапии, относятся: 1) меланома; 2) рак почки; 3) неходжкинская лимфома; 4) волосатоклеточный лейкоз; 5) рак прямой кишки; 6) рак яичника; 7) глиома; 8) саркома мягких тканей. Из новых подходов к иммунотерапии опухолей, которые интенсивно разрабатываются во всем мире, можно назвать следующие:

1) введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антигенпредставляющие клетки;

2) превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Сегодня в лечении опухолевого больного обязательно должен принимать участие клинический иммунолог.



Особенности иммунотерапии больных с онкопатологией

В иммунотерапии больных с онкопатологией можно выделить два принципиально разных подхода:

1) воздействие на иммунную систему больного с целью иммунореабилитации;

2) воздействие на опухоль.

Как уже упоминалось, развитие опухоли, как правило, ассоциируется с возникновением тех или иных нарушений в иммунной системе. Следует помнить о влиянии на конкретного онкологического больного, подлежащего лечению, дополнительных факторов, неблагоприятно воздействующих на иммунитет. К ним относятся: 1) стресс; 2) операционная травма; 3) наркоз; 4) возраст; 5) степень радикального удаления опухоли; 6) химиотерапия; 7) лучевая терапия; 8) степень нарушения питания. Эти факторы могут иметь место у конкретного больного как все вместе, так и в различных сочетаниях. Все это нужно учитывать при разработке плана иммунореабилитации. Рекомендации относительно реализации плана иммунореабилитации могут выглядеть следующим образом:

1. До операции: иммуномониторинг ? определение иммунного статуса и наличие специфического опухолевого антигена, при необходимости ? назначение иммуномодуляторов широкого спектра действия.

2. После операции и химиорадиотерапии: иммуномониторинг (идеально определение ИЛ-10, ИЛ-6), детоксикация (энтеросорбция, плазмаферез), назначение иммуномодуляторов длительными курсами с учетом иммунограмм.

Возможности усиления противоопухолевых реакций Т-клеток

В нашем арсенале имеется много возможностей для усиления противоопухолевых реакций организма:

? использование цитокинов;

? модификация генов опухолевых клеток;

? модификация генов лимфоцитов;

? противоопухолевые вакцины;

? адъюванты.

Наиболее подробно остановимся на адъювантах. Адъюванты - это вещества, которые усиливают иммунную реакцию на чужеродные антигены или собственные опухолеассоциированные антигены. Классическими считаются адъюванты бактериального происхождения, такие как бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и Cоrynebacterium parvum, вещества, компоненты скелета клеточной стенки бактерий, мурамилдипептид, липид А, димеколат тригалазы, эндотоксин или синтетические компоненты. Эти вещества в качестве адъювантов стимулируют как гуморальную, так и клеточную активную неспецифическую иммунную реакцию. Эти реакции считаются неспецифическими, поскольку они не включают специфическое действие антигена или активацию опухолеспецифических Т-клеток, распознающих опухолеассоциированные или опухолеспецифические антигены. Их эффекты опосредуются вторичными сигналами, источником которых являются цитокины и лимфокины, неспецифически активирующие общую иммунную реакцию организма путем стимуляции макрофагов, естественных киллеров и Т-клеток. К адъювантам также относят цитокины (интерфероны и колониестимулирующие факторы) и факторы роста, которые обладают иммуномодулирующими свойствами и при введении в больших дозах усиливают противоопухолевые реакции.

Опыт применения адъювантов в онкологии показал, что некоторые адъюванты эффективны при отдельных формах рака, а другие не обладают терапевтическим действием. Лишь немногие из них действуют как иммуномодуляторы. Это БЦЖ при раке мочевого пузыря, интерферон-альфа при хроническом миелолейкозе и волосатоклеточном лейкозе, левамизол в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстой и прямой кишки. Большинство адъювантов действуют лишь в комбинации с другими биотерапевтическими препаратами.

Таким образом, накопившиеся сведения о взаимоотношении опухоли и иммунной системы позволяют подходить к биотерапии опухолей на рациональной основе и заранее прогнозировать успех или неудачу планируемого вида лечения.



Заключение

Система противоопухолевого иммунитета организма складывается из ряда составляющих, таких как совокупность клеток, непосредственно воздействующих на опухоль (субпопуляции Т-лимфоцитов, НК - клетки и др.), продуцируемые иммунной системой вещества, подавляющие развитие опухоли или вызывающие её гибель (интерлейкины, интерфероны, ФНО), а также активная работа иммунных органов.

Однако развитие новообразования сопровождается подавлением с его стороны адекватного иммунного ответа организма, что проявляется в специфических реакциях опухоли. Зачастую данная патология остается незамеченной на достаточно длительный промежуток времени как для лечащего специалиста, так и для самого организма, подвергшегося «атаке» опухоли.

Поэтому основной задачей совместной работы иммунологов и онкологов в решении этой проблемы является поиск возможных путей усиления механизмов противоопухолевой защиты, в первую очередь, на клеточном уровне.



Список литературы

1. Барышников, А. Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма / А. Ю. Барышников // Практическая онкология. - 2003. ? Т. 4, № 3. ? С. 127?130.

2. Ганцев, Ш. Х. Онкология : учеб. для студентов медицинских вузов / Ш. Х. Ганцев. М. : Медицинское информационное агентство, 2006. ? 488 с.

3. Дранник, Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. - Одесса : АстроПринт, 1999. - 600 с.

4. Заридзе, Д. Г. Канцерогенез / Д. Г. Заридзе. ? М. : Медицина, 2004. ? 576 с.

5. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 г. (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. ? М. : МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2015. ? 250 с.

6. Хаитов, P. M. Иммунология : учеб. / P. M. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. ? М. : Медицина, 2010. ? 432 с.

7. Иммуносупрессивное действие опухоли. Иммунные реакции на опухоль в органах. URL: http://meduniver.com/Medical/ gistologia/399

8. Иммунология. Иммунитет к опухолям. URL: http://humbio.ru/ humbio/immunology/imm-gal

9. Противоопухолевый иммунитет. URL: http://www.medbooks.by/referati_onkologiya/595-referat-protivoopuholevyy-immunitet.html

10. Иммунотерапия рака. URL: http://gordon0030.narod.ru/ archive/9444/

Размещено на Allbest.ru

...