Визначення показників системи гемостазу у хворих на лімфопроліферативні новоутворення

Размещено на http://www.allbest.ru/

Визначення показників системи гемостазу у хворих на лімфопроліферативні новоутворення

С.Ю. Сергутіна, С.В. Бурнаєва, С.О. Сівкович

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», Київ

Резюме. Мета. Оцінити коагулологічний потенціал крові у хворих на лімфопроліферативні новоутворення (ЛПН) на різних етапах хіміотерапії (ХТ).

Матеріали і методи. Дослідження проведено на 40 хворих на ЛПН, із яких у 20 було діагностовано В-клітинну хронічну лімфоцитарну лейкемію (В-ХЛЛ), у 19 - В-клітинну лімфому з малих лімфоцитів (В-ЛМЛ), у однієї пацієнтки - Т- клітинну ЛМЛ. Групами спостереження були: загальна група пацієнтів із ЛПН (п = 40), група первинних хворих, яким вперше був установлений діагноз В-ХЛЛ/ ЛМЛ (п = 16), та група пацієнтів після попередньої ХТ за певною схемою. Контрольну групу складали 20 практично здорових осіб. Усім пацієнтам визначали наступні коагулологічні показники: протромбіновий час (ПЧ) із підрахунком протромбінового індексу (ПІ), час рекальцифікації (ЧР), вміст фібриногену (Ф), активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ), час еуглобулінового лізису згортка (ЧЕЛЗ), кількість тромбоцитів (Тр) та їхню агрегацію при активації аденозиндифосфорною кислотою (АДФ) і ристоцетином.

Результати. Аналіз отриманих даних показав, що у 80,0% (п = 32) пацієнтів із ЛПН спостерігали порушення показників системи гемостазу у широких межах (від ознак гіпокоагуляції до схильності до тромбоутворення). Хоча достовірної різниці між групами первинних хворих і пацієнтами після попередньої ХТ не виявлено, проте більш широкі коливання коагулологічних показників спостерігали у групі первинних хворих на ЛПН. Також відмічено вплив попередньої ХТ на деякі досліджувані показники (зокрема, ЧР, ПІ).

Висновок. Дослідження показників системи гемостазу у хворих на ЛПН показало наявність порушень як з боку плазмового ланцюга, так і тромбоцитарної складової процесу згортання крові у переважної більшості пацієнтів, що потребує від клініцистів підвищеної уваги для своєчасного попередження ускладнень з боку системи гемостазу на етапах проведення ХТ.

Ключові слова: хворі на лімфопроліферативні новоутворення, показники системи гемостазу.

INDICATORS OF HEMOSTASIS SYSTEM IN PATIENTS WITH LYMPHOPROLIFERATIVE NEOPLASMS

S.Yu. Sergutina, S.V. Burnayeva, S.O. Sivkovich

SI «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv

Resume. Aim. To estimate coagulogical potential of blood in patients with lym- phoproliferative neoplasms (LPN) at different stages of chemotherapy (CT).

Materials and methods. The study was conducted on 40 patients with LPN, of which 20 were diagnosed with B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL), 19 - B-cell small lymphocytic lymphoma (B-SLL), in one patient - T-cell SLL. The follow-up groups consisted of: a general group of patients with LPN (n = 40), a group of primary patients who first diagnosed B-CLL / SLL (n = 16), and a group ofpatients after the previous CT according to a certain pattern. The control group consisted of 20 practically healthy persons. The following coagulometric parameters were determined for all patients: prothrombin time (PT) with prothrombin index (PI) count, recalcification time (RT), fibrinogen content (F), activated partial thromboplastin time (APTT), euglobulin clot lysis time (ECLT), platelet count (Tr) and their aggregation in the activation of adenosine diphosphate (ADP) and ristocetin.

Results. The analysis of the data showed that in 80,0% (n = 32) of patients with LPN, violations of the parameters of the hemostasis system in wide limits (from signs of hypocoagulation to predisposition to thrombotic formation) were observed. Although there was no significant difference between the groups of primary patients and patients after the previous CT, however, wider fluctuations of coagulation parameters were observed in the group of primary patients with LDL. Also, the influence of the previous CT on some of the studied indicators (in particular, RT, PI) was noted.

Conclusion. The study of hemostatic system indices in patients with LPN showed disturbances both from the plasma chain and the platelet component of the process of blood coagulation in the vast majority of patients, requiring high-level attention from clinicians to timely prevent complications from the hemostasis system at the stages of CT.

Key words: patients with lymphoproliferative neoplasms, indicators of hemostasis system.

Вступ

гемостаз хворий лімфопроліферативне новоутворення

За даними наукової літератури, близько 50% хворих на злоякісні неоплазії мають ініціальну патологію системи гемостазу, а при прогресуванні процесу ця цифра збільшується до 90-100% [1-3]. Патологічні порушення в системі гемостазу при захворюваннях кровотворної та лімфоїдної тканин є частими, різноманітними за генезом і проявами: від системної кровоточивості (у т. ч. з тяжкими крововиливами у мозок і профузними шлунково-кишковими кровотечами) до синдрому внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдрому), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури, тромбозів артерій і вен з ішеміями та інфарктами органів, а при трансплантаціях кісткового мозку - можливий розвиток венооклюзивної хвороби [4].

Взаємозв'язок між порушеннями системи гемостазу й онкологічними захворюваннями відомий уже більше 190 років. Уперше французький лікар J.-B. Bouillaud ще в 1823 р. опублікував дані щодо зв'язку між неоплазією і тромбозом. Пізніше, в 1865 р., його співвітчизником, відомим французьким лікарем A. Trousseau у своїй лекції «Phlegmasia Alba Dolens» було вперше описано випадки поєднання мігруючого тромбофлебіту поверхневих вен, що погано піддавався лікуванню, зі злоякісною неоплазією [3, 5]. Ці наукові праці стали поштовхом для подальшого більш глибокого вивчення проблем порушень системи гемостазу при онкологічних захворюваннях. Так, у 1951 р. були опубліковані результати першого ретроспективного дослідження R. Askerman та J. Estes, які показали значення тромбоемболічного синдрому для виявлення прихованої пухлини: новоутворення було виявлено у 9% випадках спостережень [5]. Починаючи з 1980-х років проведено багато досліджень, що підтверджують зв'язок між тромбозами і неоплазіями [6-11]. Показано, що серед хворих з підозрою на тромбоз глибоких вен (ТГВ) або тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА) злоякісні новоутворення частіше виявляються в тих, у кого діагноз тромбоемболічного захворювання підтверджений [1, 7-10]. Крім того, у хворих із установленим діагнозом злоякісного новоутворення тромбоемболічні ускладнення можливі на будь-якій стадії патологічного процесу. Встановлено, що онкологічне захворювання збільшує ризик виникнення ТГВ і ТЕЛА в 6 разів [12]. У свою чергу, тромботичні ускладнення (ТУ) є другою за частотою причиною смерті онкологічних хворих [5, 7, 10, 13].

Патогенетичні механізми, що обумовлюють розвиток ТУ у хворих на злоякісні новоутворення, містять комплекс взаємодій між пухлинною клітиною, хворим і системою гемостазу. Основні причини внутрішньоудинного тромбоутворення - це пошкодження судинної стінки, підвищена схильність крові до згортання й уповільнення швидкості кровотоку - це так звана тріада Р. Вірхова. Із цієї тріади елементів саме гіперкоагуляція, що індукована пухлинними клітинами, є найвагомішим і визначальним фактором внутрішньосудинного тромбоутворення в онкологічних хворих [5, 11, 12]. Висока чутливість ендотелію судин до біологічно активних речовин - лейкоцитарних протеаз, цитокінів, фактора некрозу пухлини, бактеріальних і вірусних ендотоксинів та ін.; порушення реологічних властивостей крові, неповноцінність тромбоцитарної (тромбоцитопенія і тромбоцитопатія) і плазмової ланок, пригнічення фібринолізу - все це призводить до вищенаведених тяжких тромбогеморагічних ускладнень основного захворювання у гематологічних хворих із новоутвореннями.

У пацієнтів із лімфопроліферативними новоутвореннями (ЛИН) дослідження порушень системи гемостазу майже не проводились, але ці хворі відносяться до групи високого ризику виникнення ТУ. За даними H.C. Kwaan та співавт. частота ТУ у пацієнтів із лімфомами коливається у межах від 3 до 13% при системних формах хвороби, при первинному розташуванні патологічного процесу у головному мозку може досягати 59,5% [14]. Вивчення коагулологічних показників у хворих на ЛИН є важливим з позиції можливих ускладнень через розвиток гіперв'язкозті на тлі гіперлімфоцитозу, гіперкоагуляційного синдрому, обумовленого активністю злоякісної неоплазії, або ДВЗ-синдрому, що може бути ускладненням проведення цитостатичної хіміотерапії (ХТ). Крім того, серед пацієнтів із ЛИН переважна більшість хворих є особами старшого або похилого віку, які в анамнезі мають ряд супутньої патології (захворювання серцево-судинної системи, цукровий діабет та ін.), що також сприяє порушенням з боку системи гемостазу [15].

Мета. Оцінити коагулологічний потенціал крові у хворих на ЛИН на різних етапах ХТ.

Матеріали і методи

Дослідження проведено на 40 хворих на ЛИН віком від 25 до 79 років, медіана (Ме (25; 75)) - 65,5 (58,5; 70,5) років). Характеристика дослідних пацієнтів наведена у табл. 1. Групи спостереження хворих на ЛИН були наступними: загальна група пацієнтів (n = 40); група первинних хворих, яким вперше був установлений діагноз В-клітинної хронічної лімфоцитарної лейкемії/ лімфоми з малих лімфоцитів (В-ХЛЛ/ ЛМЛ; n = 16), та група пацієнтів, що отримували попередньо ХТ за різними схемами, але були взяті в дослідну групу після перерви в лікуванні, перед початком чергового курсу ХТ за певною схемою (n = 24). Контрольну групу складали 20 практично здорових осіб (10 жінок і 10 чоловіків) віком від 23 до 54 років.

Таблиця 1 - Характеристика хворих на лімфопроліферативні новоутворення, що відібрані для дослідження

Усім пацієнтам визначали наступні коагулологічні показники: протромбіновий час (ИЧ) із підрахунком протромбінового індексу (ИІ), час рекальцифікації (ЧР), вміст фібриногену (Ф), активований парціальний тромбопластиновий час (АИТЧ), час еуглобулінового лізису згортка (ЧЕЛЗ), кількість тромбоцитів (Тр) та їхню агрегацію при активації аденозиндифосфорною кислотою (АДФ) і ристоцетином.

Для проведення досліджень використовували комерційні тест-набори фірми «Helena B.E.» (Велика Британія). Кількість Тр у периферичній крові визначали за допомогою гематологічного аналізатора фірми Sysmex KX-21 N (Японія). Агрегацію Тр досліджували за допомогою агрегометра «Тром-Лайт» (Польща). Статистичну обробку отриманих результатів проведено з використанням пакету статистичних програм Statistica 6.1 шляхом підрахування середньої арифметичної та її похибки (M ± m), міри центральної тенденції - медіани (Me), - і міри дисперсії у межах 25 та 75 процентилей (Me (25; 75). Порівняння показників між дослідними групами здійснювали за допомогою непараметричного критерію Манна-Уітні.

Результати та їх обговорення

Отримані результати досліджень наведені у табл. 2. Аналіз отриманих даних показав, що у 80,0% (n = 32) пацієнтів із ЛПН спостерігали порушення показників системи гемостазу у широких межах (від ознак гіпокоагуляції до схильності до тромбоутворення), хоча достовірної різниці між групами первинних хворих і пацієнтами після попередньої ХТ не виявлено. Так, значення АПТЧ коливалось від 24 до 42 с (Ме - 31,0 (26,5; 34,0) с), у середньому цей показник складав (30,8±0,9) с, що не виходило за межі коливань нормальних значень АПТЧ (27-32 с). При порівняльному аналізі даний показник у первинних пацієнтів із ЛПН коливався у більш широкому діапазоні (Ме - 32,0 (26,0; 36,0) с), ніж у хворих після попередньої ХТ (Ме - 29,5 (28,0; 32,0) с).

Результати досліджень ПІ та ЧР у всіх дослідних групах показали, що середні значення цих показників знаходились у межах нормальних значень (табл. 2). Проте, більш вираженими їхні коливання були в групі пацієнтів після попередньої ХТ, що свідчить про вплив цитостатичної терапії на систему гемостазу і можливі ускладнення під час її проведення.

Таблиця 2 - Показники системи гемостазу у хворих на лімфопроліферативні новоутворення

Примітки:

* -. Достовірної різниці між групами первинних хворих на ЛПН і пацієнтів після курсів ХТ за коагулологічними показниками не виявлено (р > 0,05).

** - Межі нормальних коливань показників наведені за [16, 17].

Визначення вмісту фібриногену - одного з найважливіших факторів плазмової ланки системи гемостазу, - показало коливання даного показника в широкому діапазоні значень - від 1,3 до 4,2 г/л (Ме - 2,3 (1,75; 2,8) г/л); у середньому його величина не виходила за межі нормальних значень у всіх дослідних групах (табл. 2).

Показником, що характеризує фібринолітичну активність плазми крові, є ЧЕЛЗ. Дані, отримані при дослідженні даного показника у пацієнтів із ЛПН, показали, що у переважної більшості (72,5%) хворих фібринолітична функція крові була збережена. У семи (17,5%) випадках спостерігали подовження ЧЕЛЗ, що свідчить про зниження фібрино- літичної активності крові; у чотирьох пацієнтів (10,0%) було слабке утворення згортка і його швидкий лізис (гіперфібриноліз). У середньому цей показник у всіх дослідних групах хворих був у межах нормальних значень (табл. 2). Проте більш широкий діапазон коливання ЧЕЛЗ спостерігали в групі первинних хворих (Ме - 202,5 (157,5; 240) хв) у порівнянні з хворими після ХТ (Ме - 167,5 (142,5; 225) хв).

Дослідженнями тромбоцитарної ланки гемостазу у хворих на ЛПН було виявлено, що у більшості пацієнтів (75,0%) кількість Тр знаходилась у межах нормальних значень (189,9 ± 14,3) х 109/л; Ме - 168 (125; 230) х 109/л). Навпаки, функціональна активність Тр у 64,0% хворих була порушена, що підтверджувалось зменшенням або збільшенням їхніх агрега- ційних властивостей. Як видно із наведених у табл. 2 результатів досліджень, індукована агрегація Тр у хворих на ЛПН у середньому була нижчою за нормальні значення як до АДФ ((36,9 ± 2,6)%), так і до ристо- цетину ((33,9 ± 2,8)%). Проте, діапазон цих показників був більш широким у групі первинних хворих.

Висновок

Дослідження показників системи гемостазу у хворих на ЛПН показало порушення у більшості пацієнтів як з боку плазмового ланцюга, так і тромбоцитарної складової процесу згортання крові у широких межах: від ознак гіпокоагуляції до схильності до тромбоутворення, що потребує від клініцистів підвищеної уваги для своєчасного попередження ускладнень з боку системи гемостазу на етапах проведення ХТ.

Література

1. Lyman G.H. Venous thromboembolism in the patient with cancer: focus on burden of disease and benefits of thromboprophylaxis [Електронний ресурс] / G.H. Lyman / Cancer. - 2011. - Vol. 117, № 7. - Р. 1334-1349. - Режим доступу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/artides/PMC3780385/

2. Дубініна В.Г. Порушення ланок системи регуляції агрегатного стану крові в онкологічних хворих / В.Г. Дубініна, О.В. Туренко, Д.Г. Гавриленко // Клін. анестезіологія та інтенсивна терапія. - 2013. - № 1. - С. 89-98.

3. Elyamany G. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview [Електронний ресурс] / G. Elyamany, A.M. Alzahrani, E. Bukhary // Clin. Med. Insights. Oncol. - 2014. - Vol. 8. - P. 129-137. - Режим доступу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4259501/

4. Руководство по гематологии : в 3 т. Т. 3 / Под ред. А.И. Воробьева. - [3-е изд., перераб. и дополн.]. - М. : Ньюдиамед, 2005. - 416 с. (С. 129-132).

5. Состояние системы гемостаза у больных со злокачественными новообразованиями / О.В. Сомонова, А.В. Маджуга, А.Л. Елизарова, Г.Н. Зубрихина // Клин. онкогематология. - 2008. - Т. 1, № 3. - С. 266-272.

6. Brose K.M.J. Cancer-associated thrombosis: prevention and treatment

[Електронний ресурс] / K.M.J. Brose, A.Y.Y. Lee // Curr. Oncol. - 2008. - Vol. 15 (suppl. 1). - S. 58-67. - Режим доступу : file:///C:/Documents%20and%20 Set- tings/Admin/Мои%20 документы/211-1282-1-PB.pdf

7. Horowitz N. Thrombophilia and cancer [Електронний ресурс] / N. Horowitz, B. Brenner // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2008. - Vol. 36, №3-4. - P. 131-136.

- Режим доступу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19176986

8. Wun T. Venous thromboembolism (VTE) in patients with cancer: epidemiology and risk factors [Електронний ресурс] / T. Wun, R.H. White // Cancer Invest. - 2009.

- Vol. 27 (suppl. 1). - P. 63-74. - Режим доступу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/19291526

9. Falanga A. The Cancer-Thrombosis Connection [Електронний ресурс] / A. Falanga // Hematologist. - 2011. - Vol. 8, № 4. - Режим доступу http://www.hematology .org/Thehematologist/Mini-Review/1244.aspx

10. Incidence of venous thromboembolism in patients with cancer - a cohort study using linked United Kingdom databases [Електронний ресурс] / A.J. Walker, T.R. Card, J. West [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2013. - Vol. 49, № 6. - P. 1404-141.

- Режим доступу : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23146958.

11. Тарабрин О.А. Нарушение системы гемостаза у онкологических больных / О.А. Тарабрин, А.И. Мазуренко // Онкогинекология. - 2015. - № 3. - С. 48-56.

12. Levine M.N. Thrombosis and cancer / M.N. Levine, A.Y. Lee, E.K. Kakkar // Am. Society of Clinical Oncology, 41st Annual Meeting (Orlando, Florida, USA, 2005, May 13-17). - P. 748-757.

13. Soff G.A. Pathophysiology and management of thrombosis in cancer: 150 years of progress [Електронний ресурс] / G.A. Soff // J. Thromb. Thrombolysis. - 2013.

- Vol. 35, № 3. - Р. 346-351. - Режим доступу : http://link.springer.com/article/ 10.1007%2Fs11239-013-0897-9

14. Kwaan H.C. Incidence and pathogenesis of thrombosis in hematologic malignancies [Електронний ресурс] / H.C. Kwaan, B. Vicuna // Semin. Thromb. Hemost.

- 2007. - Vol. 33, № 4. - Р. 303-312. - Режим доступу : https://www.thieme- connect.com/DOI/DOI? 10.1055/s-2007-976164

15. Особенности состояния системы гемостаза у больных старшего и пожилого возраста, страдающих злокачественными лимфомами [Електронний ресурс] / С.И. Сафиуллина, А.Р. Ахмадеев, О.Н. Сигитова [и др.] // Мед. практика.

- Режим доступу : http://mfvt.ru/osobennosti-sostoyaniya-sistemy-gemostaza-u-

bolnyx-starshego-i-pozhilogo-vozrasta-stradayushhix-zlokachestvennymi-limfomami/

16. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П. Балуда, З.С. Баркаган, Е.Д. Гольдберг [и др.]. - Томск : Изд-е Томского университета, 1980. - 314 с.

17. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.-Тверь : ООО «Издательство «Триада», 2005. - 227 с.

Размещено на Allbest.ru