Оптимальний вибір іонних і неіонних препаратів заліза при лікуванні залізодефіцитної анемії (погляд на проблему)

Размещено на http://allbest.ru

Національна медична академія післядипломної освіти

Оптимальний вибір іонних і неіонних препаратів заліза при лікуванні залізодефіцитної анемії (погляд на проблему)

С.В. Видиборець

Київ

Резюме

Ключові слова: залізодефіцитна анемія, іонні та неіонні препарати заліза, лікування.

Резюме

Оптимальный выбор ионных и неионных препаратов железа в лечении железодефицитной анемии (взгляд на проблему)

С.В. Выдыборец

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев

Ключевые слова: железодефицитая анемия, ионные и неионные препараты железа, лечение.

Summary

Optimal selection of ionic and njn-ionic iron preparations for curing iron deficiency anemia (opinion)

S.V. Vydyborets

National medical academy of postgraduate education named after P. L. Shupyk, Kyiv

The publications covers the actual iron deficiency anemia (IDA). The main mechanisms and stages of diseases progress are described. An outcome of a research conducted while drafting an article is a comparative analysis of efficiency and safety of ionic and non-ionic iron medications, including polymaltosade hydroxide combinations of trivalent iron. The main peculiarities of treatment of IDA are specified.

Keywords: iron deficiency anemia, ionic and non-ionic iron medications, treatment.

Вступ

Залізодефіцитні стани (ЗС) латентний дефіцит заліза (ЛДЗ) та залізодефіцитна анемія (ЗДА) є медичною і соціально-економічною проблемою, оскільки від них потерпають діти, підлітки, жінки репродуктивного віку, вагітні і породіллі, різні категорії хворих в акушерсько гінекологічній, педіатричній і терапевтичній клініці [3-5, 7]. ЗДА та ЛДЗ є досить поширеними в усьому світі і справляють негативний вплив на здоров'я людства [1].

За фізіологічних умов організм людини має адекватно функціонуючу систему підтримки нормального гомеостазу заліза, оскільки, як дефіцит заліза, так і перенавантаження ним обумовлюють виникнення дисфункції клітин, а у подальшому і організму в цілому. Наші знання про те, яким чином організм абсорбує харчове залізо і яким чином контролює зазначений процес у останні роки швидко зросли [3-5].

Виявлення ключових молекул, включаючи і регулюючого залізо пептиду гепсидину (ГН), розширення знань, яким чином вони регулюються та взаємодіють, призвели до створення цілісної інтегрованої моделі управління абсорбцією заліза відповідно до потреб у ньому організму. Як показав аналіз наукової літератури, сучасні дослідження зосереджені на вивченні ролі печінки, як первинного регулятора абсорбції заліза, а ГН відводять провідну роль у регулюванні його обміну.

Накопичений за останні роки матеріал про роль ГН в забезпеченні гомеостазу заліза потребує систематизації, аналітичного осмислення та узагальнення з одного боку, з іншого ми звернули увагу, що не дивлячись на факт, що ще минуле століття ознаменувалось не тільки розробкою нових, високоефективних препаратів заліза, зокрема, на основі гідроксид-полімальтозного комплекса неіонного тривалентного заліза, у науковій літературі відсутні роботи, у яких узагальнені сучасні погляди на механізми формування ЗДА і ЛДЗ та викладено сучасне бачення їх терапії, що і спонукало нас до даної роботи.

Мета: зробити аналітичний огляд останніх даних літератури стосовно сучасних уявлень щодо патогенезу формування сидеропенічного і анемічного синдромів при ЗДА, систематизувати та узагальнити дані щодо лікування ЗДА оральними засобами заліза в клінічній практиці та розробити патогенетично обгрунтовані рекомендації з їх призначення.

Основна частина

Залізоесенціальний елемент, токсичний при надлишковому накопиченні. Складні механізми його регулювання еволюціонували для підтримання гомеостазу у клітинах і тканинах різних організмів. Звісно, залізо є необхідним елементом для забезпечення життєдіяльності всіх живих організмів, оскільки воно входить до складу функціональних груп білків, що транспортують кисень, ферментів, що каталізують реакції утворення енергії та контролюють перебіг метаболічних процесів. У той же час, надлишок вільного заліза призводить до локального пошкодження тканин за рахунок посилення активності утворення вільних радикалів та активації життєдіяльності бактерій, що використовують залізо живителя для посилення процесів свого розмноження. Безпечний діапазон вмісту заліза в організмі достатньо вузький і суворо контролюється, насамперед, щоб уникнути як дефіциту заліза, так і його надлишку. Основна кількість заліза, що необхідне організму для процесів синтезу, надходить з макрофагів при його рециркуляції із старіючих еритроцитів. Цей процес здійснюється феропортином, гемовою оксидазою, дуоденальним транспортером двовалентних металів (DMT1), а регулюється декількома протеїнами, до числа яких належать білок спадкового гемохроматозу (HFE), залізозв'язуючі елементи (IRE) та залізозв'язуючий протеїн (IRP).

В процесі регуляції гомеостазу заліза бере участь ряд білків, які контролюють його всмоктування з їжі у тонкому кишечнику та рециркуляцію з макрофагів. Всмоктування заліза відбувається у клітинах епітеліального шару дуоденального відділу кишечника ентероцитах. Білки, що відповідають за метаболізм заліза, експресуються відповідно до потерби у ньому організму. При зменшенні кількості заліза у тканинах нижче критичного рівня, ентероцит збільшує його абсорбцію за допомогою системи регуляторів процесів насичення, після чого відбувається відновлення внутрішнього епітелію, і абсорбція заліза знижується. На різних етапах даного процесу беруть участь DMT-1, IRE і IRP, від взаємодії яких залежить експресія рецептору трансферину (ТфР) у дуоденальних криптах і, відповідно, всмоктування заліза. У свою чергу, транспортування заліза у тканини здійснюють HFE і ферропортин. При цьому HFE регулює процеси трансферу, зв'язуючи ТфР з високим ступенем афінності, а за допомогою феропортину відбувається безпосередній транспорт заліза через мембрану в плазму.

Анемія є типовим патологічним процесом, за виникнення якого, розвивається інший типовий патологічний процес гіпоксія [6]. Доведено, що гіпоксія супроводжується цілим каскадом змін в організмі, що у кінцевому результаті призводить до оксидативного стресу (ОС). ОС проявляється утворенням активних форм кисню (найнебезпечнішим є синглетний кисень), су пероксид-аніонрадикал, пероксид водню, гідроксильні радикали тощо. Активні форми кисню беруть участь у запуску як рецепторного, так і не рецепторного механізмів апоптозу, аутофагії, перекисного окислення ліпідів і і опосередковано впливають на чисельні сигнальні шляхи молекулярно-біологічних реакцій [2, 6, 14].

Ще в 1894 році англійський хімік Фентон продемонстрував, що сульфат заліза і перекис водню викликають окислення тартронової кислоти і призводять до фіолетового забарвлення при додаванні їдких лугів. Означене положення лягло в основу відкриття реакції Фентона, яка призводить до утворення гідроксильних радикалів (-ОН), досить активних видів хімічних сполук в біологічних системах: Fe (ІІ) + Н2О2 -- Fe (ІІІ) + -ОН + -ОН. Як свідчить дана формула, функціонування заліза в окисно-відновлювальних реакціях звязують із утворенням активних форм кисню (АФК).

Для розуміння ступеню залучення вищенаведеної хімічної реакції в біологічну систему організму суттєвою є концепція каталітичного або вільного заліза, яка включає крім можливості заліза до дифузії (або транспорту в організмі), а також достатню окисно-відновлювальну активність. У біологічних умовах при нейтральних рН відновлювальний потенціал Fe (ІІІ) складає 772 мВ, що є близьким для пару суміші вода-кисень. Однак, в нейтральному середовищі Fe (ІІІ) може розчинятися в воді лише в дуже низьких концентраціях (порядку 10-17 моль/л). Разом з тим Fe (ІІІ), знаходячись в халатній формі з цитратом або фосфатами, такими як АДФ, ФТФ і ГТФ, може залишатися при нейтральних значеннях рН і у вигляді «каталітичного заліза» [1]. У означених вище халатах, частина лігандів заліза проявляють свою каталітичну здатність. Це відноситься до редокспотенціалу будь-якого халату заліза, так як в діапазоні окисновідновлювальних потенціалів від +460 мВ до -160 мВ Fe (ІІІ) може бути відновлене до Fe (ІІ) радикалом О2, а вже потів двохвалентне залізо бере безпосередню участь у реакції Фентона. Разом з тим відомо, що утворення вільних радикалів при радіолізі води у випадку дії іонізуючого випромінення, а також те, що іони заліза здатні суттєво збільшити число супероксидних іонів [1]. Необхідно пам'ятати, що каталітичне залізо може сприяти збільшенню утворення АФК, ушкодженню біологічних молекул, зокрема, і ДНК, із відповідними віддаленими наслідками. Очевидно цим можна пояснити і індукуючу роль солей двохвалентного заліза у виникненні пухлин травного тракту, зокрема, товстого кишечника. Останнім часом опубліковано огляд стосовно несприятливого поєднання солей двохвалентного заліза і аскорбінової кислоти, та її біохімічних ефектів [2].

Зрозуміло, що наразі для виявлення локалізації каталітичного заліза в клітинах тканин може бути використана лише обмежена кількість даних через складність застосування відповідних методик його виявлення. Існує припущення, що існують невеликі клітинні лабільні пули заліза, які здатні розчинятися шляхом утворення халатів із біологічними молекулами малої молекулярної маси. Даний пул заліза, як мінімум, розглядають як частково відповідальний за утворення АФК, що має патологічні наслідки.

На відміну від цього, більше відомо про вільний пул заліза. В свій час широко дискутувалося питання щодо клінічного значення «нетрансферинового» заліза плазми, іншими словами каталітичного заліза. Тф плазми виступає у якості надійної буферної і транспортної системи заліза, яка забезпечує зменшення агресивної дії підвищених кількостей заліза. при гострих отруєннях залізом було підтверджено його каталітичні концентрації від 128 до 800 мкмоль/л, що в декілька разів перевищувало загальну залізозвязуючу здатність трансферину. У пацієнтів із вкрай високим рівнем заліза у сироватці (понад 2000 мкмоль/л) при тяжких формах гемохроматозу і сидерозі Банту спостерігали випадки гострих нападів абдомінального болю і шоку. залізодефіцитний анемія іонний клінічний

Іншою точкою зору, пов'язаною із окисним ушкодженням, була концепція сайт-специфічного механізму відповідно із якою Fe (ІІІ), що зв'язане із біологічним молекулами, такими як ДНК і білки, може піддаватися періодичному (циклічному) відновленню і окисленню. Означена точка зору відрізняється від попередньої концепції каталітичного заліза тим, що згідно неї залізо не підлягає дифундуванню із місць локалізації і таким чином можна пояснити накопичення ушкоджень у специфічних сайтах, викликаних вільними радикалами, і можливо, багато ударних ефектів в певних сайтах молекул ДНК.

Вивчення введення додаткових іонів заліза із питною водою і радіаційного опромінення дозволило виявити у щурів гіперчутливу в генетичному аспекті область. При цьому порушення стабільності геному у вигляді анеуплодії супроводжувалося скороченням тривалості життя експериментальних тварин більше, ніж на 30%.

Вивчення локалізації окидативних ушкоджень ДНК у співставимості із інформацією про геном і фундаментальних уявленнях про структуру клітини стає все актуальнішим. Мають місце публікації про окисні ушкодження ДНК in vitro із використанням виділеної ДНК або клітин, що культивуються. На підставі цих даних було висунуто припущення, що певні послідовності полінуклеотидів, включаючи теломери, є більш уразливі до окисного ушкодження, ніж, в середньому, по ДНК. Але наразі є лише обмежена кількість даних, що свідчать про те, що тільки частина геному чутлива до окслювального ушкодження in vivo.

Були проведені дослідження, які продемонстрували, що геномна ДНК, зв'язана із гістоновими білками, інтегрується в структуру хроматину, але тільки частина його структури відкрита для транскрипції. Інформація із генома не є безперервною, а складається із чисельних фрагментів, які утворюють хромосоми.

Отже, ЗДА супроводжується формуванням вторинних оксидативних порушень на фоні дефіциту заліза, ступінь виразності яких залежить від соматичного стану пацієнта, виразності патофізіологічних змін в організмі, що вимагає від лікаря ретельного підходу до вибору препарату для фармакотерапії.

Тема безпеки лікарських засобів (ЛЗ) завжди знаходиться в сфері публічних і медичних інтересів суспільства, оскільки торкається самого широкого кола питань, що пов'язані із здоров'ям населення, якості життя кожної людини.

На початку 80-х років ХХ століття ВООЗ сформулювала основні вимоги до сучасних ЛЗ ефективність, безпечність, доступність, прийнятність для пацієнта. Ефективність і безпечність ЛЗ мають першочергове значення при їх виборі для лікування відповідних захворювань. При цьому існує правило в першу чергу призначають препарат із найменшою кількістю побічних реакцій (ПР).

Основою практичної реалізації викладеного вище є дотримання оцінки користь/ризик, яке є головним критерієм при проведенні раціональної фармакотерапії стосовно принципів доказової медицини. Під поняттям «користь/ризик» розуміють користь від застосування ЛЗ, яка може визначатися ступінню зменшення важкості захворювання.

Користь від застосування ЛЗ визначають за ступенем виліковування (одужання), покращення загального стану пацієнта і зменшення вираженості симптомів захворювання, з приводу якого застосовували ЛЗ, інтенсивністю реакції відповіді організму на введення ЛЗ та тривалістю дії ЛЗ.

Група ризику хворих, пов'язаних із розвитком ПР ЛЗ згідно міжнародних підходів (ВООЗ, Директиви ЄС) складають діти раннього віку (особливо недоношені і новонароджені, особи похилого і старечого віку, вагітні, пацієнти з ураженням органів, що здійснюють біотрансформування і екскрецію ЛЗ або їх активних метаболітів, пацієнти із тяжким анамнезом, пацієнти, які отримують тривалий курс фармакотерапії, а також ті, що отримують понад чотири ЛЗ (при цьому фармакодинамічні і фармакокінетичні процеси стають непередбачуваними).

ПР ЛЗ поділяють на: тяжкі вони становлять загрозу життю пацієнта, призводять до зниження працездатності, потребують подовження термінів госпіталізації. Викликають розвиток пухлин, уроджені аномалії, приводять до летальних наслідків; легкі будь які ПР, які не входять до групи тяжких; очікувані ПР, характер і тяжкість яких підтверджується наявною про них інформацією, наприклад, в інструкції-вкладишу для медичного застосування ЛЗ; неочікувані ПР, характер і тяжкість проявів яких не узгоджується із наявною про них інформацією.

Сучасна медицина має у своєму арсеналі препарати заліза як для внутрішнього прийому так і для парентерального введення. Засоби заліза для внутрішнього прийому містять солі як двовалентного (Fe²+) так і трьохвалентного (Fe³+) заліза. Ринок засобів заліза на сьогодні достатньо великий, що значно дезорієнтує лікаря і хворого у виборі препарату для терапії. Засоби заліза для орального прийому, що застосовуються для лікування ЗДА в Україні можна розподілити на дві великі групи: 1) залізовмістні засоби, що мають у своєму складі іони заліза; 2) неіонні засоби, що містять гідроксид-полімальтозні комплекси тривалентного заліза.

Означені дві групи препаратів відрізняються за механізмами всмоктування заліза. Призначення оральних іонних форм заліза повинно проводитись лікарем тільки після чіткої верифікації діагнозу ЗДА і з урахуванням анамнезу, віку, фізіологічного стану хворого, наявних супутніх захворювань.

Всмоктування заліза із іонних сполук відбувається переважно у двовалентній формі, оскільки солі тривалентного заліза утворюють у кислому середовищі шлунка важкорозчинні гідроксиди. Добре розчинні сполуки Fe²+ проникають до мікроворсинок ентероцитів не тільки шляхом активного всмоктування, а і шляхом пасивної дифузії, що посилює їх ушкоджуючу дію шляхом оксидативних змін (див. вище). В порожнині кишечника солі заліза взаємодіють з компонентами їжі і лікарськими засобами (фітини, оксалати, таніни, антациди тощо), що спричинює зменшення абсорбції заліза.

Враховуючи останній факт, іонні сполуки заліза призначають натще, за 45-60 хв до вживання їжі, що посилює ушкоджуючу дію даних препаратів на слизову травного тракту. Добра розчинність, високі дисоціативні властивості, пасивний механізм всмоктування обумовлюють цілий ряд побічних ефектів і небажаних властивостей.

Пероральне призначення препаратів іонного заліза може ускладнюватися такими явищами як анорексія, нудота, металевий присмак у роті, відчуття переповнення шлунку, блювання, затвердіння або діарея. Патогенетично діарея при призначенні препаратів заліза, як правило, обумовлена утворенням в кишечнику сірчистого заліза із сірководню, що там міститься.

Сірчисте залізо стимулює скорочувальну функцію гладеньких м'язів стінки кишечника, що проявляється діареєю. Побічні ефекти, що властиві препаратам іонного заліза, призводять до відмови хворих від лікування або хворі переключаються на прийом ліків із неадекватним вмістом заліза (наприклад, полівітаміни із мікроелементами і залізом). Таким шляхом зводяться нанівець рекомендації лікаря, не виконується програма лікування і не досягається головне завдання лікування ЗДА є неефективним.

Все вище викладене заставило шукати нові, ефективні лікарські засоби заліза для лікування ЗДА. Були створені, і як свідчать останні дані літератури, добре себе зарекомендували препарати заліза у неіонній формі. Вони створені на основі гідроксид-полімальтозного комплексу, який складається із багатоядерних центрів гідроксиду Fe³+, який оточений зв'язаними молекулами полімальтози. Хімічна структура комплексу наближена до структури сполучення заліза у феритині. Значна молекулярна маса комплексу утруднює його дифузію через мембрану слизової травного тракту. Це забезпечує засвоєння заліза із кишечника шляхом активного всмоктування.

При цьому зберігаються фізіологічні процеси саморегулювання при насиченні організму залізом його резорбція припиняється, що повністю виключає можливість передозування і отруєння. В порожнині кишечника гідроксид-полімальтозний комплексFe³+ майже не взаємодіє з компонентами їжі і лікарськими засобами, що дозволяє застосовувати дану групу препаратів незалежно від режиму харчування і терапії основного чи супутніх захворювань. До засобів заліза, що створені на основі гідроксидполімальтозного комплексу, належить, зокрема, відомий і раніше засіб Мальтофер. Даний препарат через мінімальні побічні ефекти, добру переносимість і виразну терапевтичну результативність має добру перспективу.

Призначають оральні форми заліза дорослим з легким та середнім ступенем важкості ЗДА із розрахунку 1-1,5 мг елементарного заліза/кг маси хворого, при важкому перебігу 2 мг/кг, у дітей шкільного віку 2-4 мг/кг, у дошкільнят 4-6 мг/кг. У педіатричній практиці існують спеціальні формули, що дозволяють вираховувати добову та курсову дозу заліза.

Критерієм ефективності лікування препаратами заліза при ЗДА є поява ретикулоцитозу в периферійній крові на 5-7 день від початку призначення терапії. Відсутність ретикулоцитозу свідчить, про те, що лікування є патогенетично не обгрунтованим, тобто діагноз верифіковано неправильно. Непрямим свідченням ефективного лікування препаратами заліза є підвищення концентрації гемоглобіну щодоби на 1 г/л.

Цей показник варіює залежно від ступеня вираженості анемії: чим тяжчий перебіг, тим більше приріст гемоглобіну.

Перший етап лікування пероральними засобами заліза повинно тривати до повного відновлення рівня гемоглобіну, кількості еретроцитів, показника гематокриту і складає, в середньому, 1,5-2 місяці. Наступний етап насичення депо заліза, триває 2-3 місяці. Він необхідний для відновлення запасів заліза, що контролюється за показником концентрації феритину у сироватці крові (за умови усунення причини, що спонукала дефіцит заліза). Після насичення депо заліза, дозу препаратів зменшують до 30-60 мг на добу. Якщо джерело крововтрати неможливо усунути, то прийом препаратів заліза постійно повторюється під контролем показників метаболізму заліза та картини периферичної крові.

Висновки

1. ЗДА супроводжується формуванням вторинних оксидативних порушень на фоні дефіциту заліза

2. Ступінь розвитку біологічних і медичних наук на сьогоднішній час дозволяє стверджувати, що гепсидин є основним регуляторним пептидом, який забезпечує гомеостаз заліза в організмі. Наукові пошуки тривають і невдовзі ми ще глибше наблизимось до розуміння механізмів його забезпечення. Очевидно, будуть встановлені нові субстанції, можливо, ключові, знання особливостей обміну яких дозволить більш повноцінно справлятися з порушеннями обміну заліза.

3. При лікуванні ЗДА повинні бути дотримані принципи індивідуалізованого підходу з призначенням високодозних засобів заліза, які дають виразний клінічний ефект при малій вірогідності побічної дії. Добру перспективу мають засоби, що створені на основі гідроксид-полімальтозного комплексу. Лікування ЗДА повинно тривати не тільки до нормалізації показників периферичної крові, а і до відновлення заліза в тканинах (депо).

4. Паралельно призначенню засобів заліза усувають причину виникнення ЗДА.

5. Застосування гідроксид-полімальтозних комплексів заліза супроводжується мінімальними побічними ефектами, що значно підвищує комплаєнтність лікування: неухильне дотримання пацієнтами призначених програм терапії ЗС, виконання повного обсягу призначень і термінів лікування ЗДА, покращує якість життя хворих, прискорює видужання.

Література

1. Видиборець С.В. Механізми формування залізодефіцитних станів і сучасні підходи до призначення оральних засобів заліза / С.В. Видиборець // Репродуктивна ендокринологія. 2013. № 3 (11). С.62-69.

2. Выдыборец С.В. Коррекция дефицита железа: современные аспекты / С.В. Выдыборец // Гематология трансфузиология: Восточная Європа. 2015. № 1 (01). С. 117-122.

3. Давыдова Ю.В. Железодефицитная анемия в ХХІ веке: ионные и неионные препараты железа, практические рекомендации для беременных / Ю.В. Давидова, А.Ю. Лиманская, А.О. Огородник // Здоровье женщины. 2013. № 3 (79). С. 25-29.

4. Казюкова Т.В. Трудности диагностики и лечения дефицита железа и железодефицитной анемии / Т.В. Казюкова, А.М. Алиева, Н.Н. Шевченко и др. // Педиатрия. 2013. Т. 92, № 2. С. 77-85.

5. Корнева В.В. Оптимальный выбор энтеральных препаратов железа в лечении железодефицитной анемии у детей / В.В. Корнева // Современная педиатрия. 2013. № 3 (51). С. 33-38.

6. Лановенко И.И. Современные представления о транспорте и утилизации кислорода в организме и кислородных режимах организма / И.И. Лановенко // Нове в гематології та трансфузіології. 2007. Вип. 6. С. 26-40.

7. Малюч А.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия у женщин детородного возраста / А.В. Малюч, Л.А. Анастасевич, Н.Н. Филатова // Репродуктивная эндокринология. 2013. № 5 (13). С. 22-27.

Размещено на Allbest.ru