Особливості перебігу імунних ускладнень у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію

Як видно з даних таблиці 4, рівень р₂-МГ у хворих з АІГА та ІТП був значно вище нормальних показників, за винятком 2-х хворих з АІГА, у яких рівень р₂-МГ становив 1,69 мг/мл та 2,65 мг/мл.

При ускладненні синдромом Фішер-Івенса, вміст р₂-МГ коливався від 6,8 мг/мл до 7,7 мг/мл.

У 12 хворих досліджувались генетичні маркери прогнозування перебігу ХЛЛ. У 2-х хворих з АІГА виявлено del (11q) (у 11% та 100% клітин в окремих хворих). У 2-х хворих з ІТП виявлено одночасно del (11q) та del (17р) (18% та 15% клітин відповідно у одного хворого та 16% та 29% клітин відповідно у другого хворого). У одного хворого del (13q) в 73% клітин.

Як видно з табл. 2, у 4 хворих АІГА була першим проявом ХЛЛ. Ще у 2-х хворих (чоловіки) діагноз ХЛЛ встановлено на ІІ та ІІІ стадіях хвороби, у зв'язку з чим хворим призначено курс хіміотерапії за схемою СОР (циклофосфан, вінкристин, преднізолон). Після курсу почався гемоліз, тобто розвиток АІГА був зв'язаний з проведеним лікуванням. Ще у 2-х хворих гемоліз розвинувся на фоні лікування лейкераном. Серед хворих, у яких гемоліз розвинувся через тривалий час від діагностування ХЛЛ, 9 хворих лікування не отримували, 7 пацієнтів отримували короткі курси лейкерану, ще 2 хворих - курсову терапію СОР в різний час до розвитку гемолізу. Виникнення АІГА не було пов'язане з проводимим лікуванням.

При розвитку АІГА, 5 хворих отримували лікування стероїдними гормонами + лейкеран з нетривалими ремісіями. 4 хворим проводилось лікування за схемою СОР і 3 хворим за схемою СНОР (циклофосфан, вінкристин, доксорубіцин, преднізолон). У 2 хворих після курсів СОР спостерігались ремісії, одна хвора померла через рік від початку гемолізу, ще у одного хворого ефекту від лікування не було, хворий помер. Схема СНОР виявились ефективною у одного хворого. Ще у одного хворого, при періодичному застосуванні схеми СНОР, рецидивування гемолізу тривало 2 роки, після того хворий помер. Одна хвора виявилась повністю резистентна до лікування СНОР і, при виникненні гострого гемолізу, померла на 58 місяці від діагностування ХЛЛ.

11 хворим, при виникненні гемолізу, застосовувались схеми з включенням ритуксимабу: R-COP (ритуксимаб, циклофосфан, вінкристин, преднізолон) та R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфан, вінкристин, доксо- рубіцин, преднізолон). У 9 хворих після 4-6 курсів R-COP чи R-CHOP спостерігались тривалі ремісії. Тільки один хворий виявився резистентний до лікування (R-CHOP) і помер. У однієї хворої з наявністю холодових антитіл, після 4 курсів R-CHOP спостерігалась короткотривала ремісія. Надалі, хворій проводився плазмаферез і 4-разове введення ритуксимабу з інтервалами в тиждень, після чого настала ремісія, що триває (14 місяців до написання статті).

У одного хворого, після 6 курсів R-CHOP настала тривала ремісія. Гемолізу не було 32 місяці. Однак, у зв'язку з прогресуванням ХЛЛ (наростання лейкоцитозу, збільшення розмірів лімфатичних вузлів, печінки та селезінки), хворому проведено 3 курси R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфан), після чого почався важкий гемоліз, що не піддавався лікуванню R-CHOP і, у свою чергу, став причиною смерті хворого. Слід відзначити, що у даного хворого виявили делецію del (11 q) у 100% проаналізованих клітин.

У зв'язку з тим, що імунна тромбоцитопенія була першим проявом ХЛЛ, лікування хворим проводилось з перших днів діагностування хвороби. Одному хворому проводилась монотерапія преднізолоном з частковим ефектом. Ще один хворий отримував лікування за схемою СОР, пізніше курси бендамустину (у цього хворого виявлена del (17р) у 15% клітин та del (11q) у 18% клітин. Інша хвора отримувала лікування лейке- ран + преднізолон та курси FCP (флударабін, циклофосфан, преднізолон). В обох хворих зменшилось число лімфоцитів, зменшились розміри лімфатичних вузлів, однак кількість тромбоцитів вище 99-10⁹/л та 85-10⁹/л (відповідно) не піднімалась. Двом хворим проводилась монотерапія ри- туксимабом (чотири введення R в дозі 375 мг/м² з інтервалом в тиждень). У обох хворих зросло число тромбоцитів до 128-10⁹/л та 145-10⁹/л і утримується впродовж 19 місяців. Один хворий отримав 6 курсів R- COP з підтримуючою терапією ритуксимабом раз в 3 місяці впродовж року. Повна клініко-гематологічна ремісія в нього утримується вже 33 місяці, незважаючи на наявність del (17р) у 29% клітин та del (11q) у 16% клітин.

Ускладнення перебігу ХЛЛ - синдром Фішер-Івенса спостерігали у 4 хворих. У одного із них, гемоліз і тромбоцитопенія розвинулись гостро на фоні прийому лейкерану. На лікування стероїдними гормонами ефекту не було. Хворий помер через місяць від розвитку синдрому Фішер-Івенса. При генетичному дослідженні у цього хворого виявлено del (13q) у 73% клітин. Двом хворим проводилось лікування за схемою СНОР з короткочасним ефектом. Одна хвора отримала лікування за схемою R-COP, в результаті чого настала ремісія. Генетичних мутацій у цієї хворої не виявлено.

У однієї хворої через 31 місяць від діагностики ХЛЛ, розвинулась червоноклітинна аплазія (кількість лейкоцитів у периферичній крові 12-10⁹/л, лімфоцитів - 73%, в стернальному пунктаті лімфоцитів - 31%, еритрокаріоцитів - 3,2%). Хворій проводилась терапія стероїдними гормонами та трансфузія концентрату еритроцитів. Імунну нейтропенію ми спостерігали у хворої на 156 місяці від діагностики ХЛЛ. Попередньо хвора отримала 4 курси R-FC. Зниження числа лейкоцитів до 1,4-10⁹/л спостерігалось через 6 місяців після закінчення останнього курсу. Ліквідацію ускладнення вдалось добитись призначенням стероїдних гормонів і стимуляторів гранулоцитопоезу.

Серед 18 хворих з «раннім» (до року) виникненням імунного ускладнення, 3 хворих померли через 6 - 38 місяців від діагностики ХЛЛ. Інші 15 знаходяться під нашим спостереженням від 16 до 98 місяців.

Із 16 хворих з «пізнім» ускладненням імунною цитопенією, 4 померли на 58 - 72 місяці від діагностики ХЛЛ. 12 хворих заходяться під нашим спостереженням від 36 до 170 місяців від початку захворювання.

На рисунках 1, 2, 3 представлені криві виживання обстежених нами хворих.

Обговорення

Частота імунних ускладнень у хворих на ХЛЛ, згідно даних різних авторів, коливається від 4,3% до 9,7% [8, 9, 23]. Найчастішим імунним ускладенням є гемолітична анемія - 5-10% хворих [23], 7% хворих [8]. Рідше спостерігається ІТП: 1-5% [15, 23]. Рідкісними ускладеннями є: імунна нейтропенія та парціальна червоноклітинна аплазія - 1% хворих [6, 7]. Згідно з даними C. Zent і N. Kay [23], серед усіх форм ІЦ, у 50-60% хворих спостерігається комбінація гемолізу і тромбоцитопенії - синдром Фішер-Івенса.

Серед обстежених нами хворих, найбільш частою формою також була АІГА (22 хворих), однак синдром Фішер-Івенса ми спостерігали тільки у 4 хворих, що не співпадає з даними С. Zent і спів. [23].

Рис. 1. Криві виживання хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію, ускладнену імунними цитопеніями.

Рис. 2. Криві виживання хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію, імунна цитопенія у яких розвинулась на ранніх стадіях хвороби (до 12 місяців).

Рис. 3. Криві виживання хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію, імунна цитопенія у яких розвинулась на пізніх стадіях хвороби.

Імунні цитопенії слід диференціювати з цитопеніями іншого генезу, зокрема, недостатністю кістковомозкового кровотворення. Так, під час спостереження за 1750 хворими на ХЛЛ, впродовж 10 років, в клініці Mayo, цитопенія не зумовлена прийомом цитостатиків, встановлена у 24% хворих. Серед них, у 54% хворих діагностовано ураження кісткового мозку, у 18% виявлені імунні цитопенії, у 11% хворих цитопенія не була пов'язана з ХЛЛ, у 4% пацієнтів розцінена як ускладнення тривалого лікування, і у 3% як наслідок гіперспленізму [20]. Згідно з даними літератури, прогноз хворих з ІЦ кращий, ніж з метапластичними. Згідно з даними A. Gaman [12], медіана виживання хворих з ІТП становить 5,7 років, а з метастатичною тромбоцитопенією, - 2,8 років. Суттєве значення має час виникнення імунного ускладнення. Так, хворі у яких ІЦ виникла на ранніх стадіях ХЛЛ мають коротше виживання, ніж аналогічні хворі без імунних ускладнень [6, 11]. Однак, хворі з пізніми клінічними стадіями ХЛЛ з ІЦ мають краще виживання, ніж хворі з цитопенією, зумовленою ураженням кістковомозкового кровотворення [2, 9]. Серед обстежених нами хворих ІЦ частіше розвивалась на ранніх стадіях ХЛЛ (18 хворих).

Відомо, що АІГА зумовлена наявністю антиеритроцитарних антитіл теплових класу IgG, що виявляються за допомогою прямого антигло- булінового тесту Кумбса [19]. Серед обстежених нами хворих з АІГА, прямий тест Кумбса був позитивний у 21 хворого, тобто гемоліз у цих хворих був зумовлений наявністю теплових антитіл. У однієї хворої виявлені холодові аглютиніни у дуже високому титрі (1:8000), тобто гемоліз був зумовлений холодовими антитілами. Згідно з даними літератури, антитіла, що викликають ІТП у хворих на ХЛЛ, - поліклональні, високоафінні IgG, спрямовані проти поверхневого антигену тромбоцитів GPnb [23]. Визначати ці антитіла в наших умовах не було можливості.

У значній кількості повідомлень, виникнення ІЦ пов'язують з прийомом алкілуючих препаратів [11]. C. Moreno і спів. [5], у 5% хворих на

ХЛЛ, які лікувались хлорабуцилом, спостерігали імунні ускладнення. Значно частіше виникнення ІЦ пов'язують з прийомом аналогів пуринових нуклеозидів. Внаслідок лікування флударабіном, розвиток ІЦ спостерігали у 11% хворих [19]. Рідше ІЦ спостерігалась після курсової терапії флударабін+ циклофосфан - 5% [19], і тільки у 1% хворих при застосуванні схеми R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфан) [4]. Описаний випадок виникнення АІГА у 70-річної жінки після лікування бендамустином [13]. T. Rider і спів. [17] описали гострий гемоліз у хворої на ХЛЛ через 4 тижні від початку лікування ібрутинібом.

Серед обстежених нами хворих, важкий гемоліз розвинувся у двох хворих після лікування лейкераном і у двох хворих безпосередньо після курсу СОР (циклофосфан, вінкристин, преднізолон). У одного із цих хворих гемоліз був ліквідований курсовою терапією R-CHOP. При прогресуванні хвороби (без гемолізу) хворому призначено схему FC, після чого розвинувся гострий гемоліз, що не піддавався терапії, хворий помер. Ще у одного хворого під час лікування лейкераном розвинувся синдром Фішер-Івенса. Слід відзначити, що у цього хворого була виявлена del (11q) у 100% клітин. Дані літератури і наші спостереження свідчать, що у частини хворих на ХЛЛ виникнення ІЦ може бути пов' язане з прийомом різних цитостатичних середників, однак у більшості хворих причину виникнення ІЦ встановити не вдалось. A. Gaman і спів. [12] повідомляють, що частіше ІЦ спостерігається у хворих старшого віку, чоловічої статі, при високому лейкоцитозі та немутованому IGHV. У низці повідомлень також відзначають частіше виникнення ІЦ у хворих з немутованим IGHV [4, 6, 9, 15, 20]. Крім того, як несприятливі маркери щодо виникнення ІЦ відзначають наявність del (11q), високі показники ZAP70, CD38, р₂-МГ [4, 6, 8, 20]. У обстежених нами хворих також спостерігались високі показники CD38 та Р2-МГ.

Серед обстежених нами хворих, генетичні маркери прогнозування перебігу ХЛЛ визначились у 12 хворих. У 2 хворих виявили del (11q) і ще у 2 хворих - del (11q) та del (17р). Згідно з даними літератури, del (11q) спостерігається у 20% хворих на ХЛЛ [12], а у обстежених нами хворих del (11q) виявлена у 1/3 хворих, тобто значно частіше ніж у хворих на ХЛЛ без імунних ускладнень.

Слід відзначити, що у 2 хворих del (11q) виявлялась одночасно з del (17p), що згідно з даними літератури, є рідкісним та характеризує особливо несприятливий прогноз. Так, P. Greipp і спів. [16], при визначенні генетичних маркерів у 2184 хворих на ХЛЛ, del (17p) виявили у 7% хворих, del (11q) - у 11% хворих, асоціацію del (17p) та del (11q) тільки у 1% хворих. Середня тривалість життя цієї групи хворих була найкоротшою (1,9 років), в той час як у хворих з del (17p) - 3,1 років, а з del (11q) - 4,8 років. Спостереження за виявленими нами хворими продовжується.

Відомо, що перша лінія лікування при виникненні ІЦ - стероїдні гормони. Тривала відповідь на стероїдні гормони спостерігається у 1/3 хворих [23], 52% хворих [15]. При рецидивах рекомендують імуноде- пресанти, зокрема циклоспорин А [10]. Короткотривалий ефект спостерігається при застосуванні імуноглобулінів для в/в введення [23].

Відзначається також ефективність комбінованої хіміотерапії: при застосуванні схеми СОР повна ремісія ІЦ середньою тривалістю 13,5 міс. спостерігалась у 75% хворих [1].

Останнім часом доведена ефективність ритуксимабу (R) при ускладнених ХЛЛ імунними цитопеніями [9, 12].

Більшої ефективності досягають при комбінації R з хіміопрепаратами - схема R-CD (ритуксимаб, циклофосфан, дексаметазон) [3], R-COP [21]. При резистентних формах - алемтузумаб - антиCD52 [22]. Описано випадок ефективності ібрутинібу при резистентній АІГА до преднізолону і схеми СОР [14]. У хворих із суттєвим збільшенням селезінки, при резистентності до терапевтичних методів лікування, рекомендують спленектомію [18].

Спостереження над 233 спленектомованими хворими на ХЛЛ, ускладнену ІТП впродовж 10 років показало, що 88% хворих відповіли на спленектомію [18].

Застосування стероїдних гормонів як першої лінії лікування, серед обстежених нами хворих призводило, як правило, до короткотривалої ремісії, імунного ускладнення. Більш ефективним було лікування за схемами СОР чи СНОР. Ремісії спостерігались частіше, тривалість їх була більшою, однак 4 хворих із цієї групи померли в період ІЦ на 5-6 році від діагностики ХЛЛ. 11 хворим проведено лікування за схемою R-COP чи R- CHOP. Тільки один хворий виявився резистентний до такої терапії та помер через 2 роки від діагностики ХЛЛ. У всіх інших настала тривала ремісія. Однак, у одного із цих хворих через 32 міс. настав рецидив ХЛЛ без гемолізу, у зв'язку з чим, призначено схему R-FC. На таке лікування швидко розвинувся рецидив гемолізу, який не піддавався лікуванню. Хворий помер.

Добрі результати ми спостерігали при застосуванні ритуксимабу як монотерапії у 2 хворих на ІТП та однієї хворої на АІГА, зумовлену холодовими аглютинінами. Після 4-ох введень ритуксимабу з тижневими інтервалами, ремісія у цих хворих триває 14-19 міс. (на час оформлення статті).

Як відомо, в загальноприйнятих класифікаціях ХЛЛ, анемія і тромбоцитопенія без встановлення їх причини, є основою для діагностики пізніх стадій ХЛЛ (Ш, IV Rai та C за Binet), однак ІЦ на противагу мета- пластичним краще піддаються лікуванню і суттєво не впливають на тривалість життя [6, 20].

Дані літератури та наші спостереження свідчать, що включення ритук- симабу в схеми лікування ІЦ у хворих на ХЛЛ, значно покращило прогноз хвороби. Коли ІЦ виникла на ранніх стадіях хвороби і у хворого немає лімфаденопатії, збільшення селезінки, невисокий лімфоцитоз, збережений в кістковому мозку червоний та мегакаріцитарний паростки, оптимальним заходом є монотерапія ритуксимабом в дозі 375 мг/кг маси - 4 введення з тижневим інтервалом. При наявності збільшення лімфатичних вузлів, селезінки, значному лімфоцитозі у разі виникнення ІЦ, найбільш доцільним є застосування схем R-COP чи R-CHOP залежно від віку хворого.

Висновки

1. Найчастішою формою імунної цитопенії у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію є імунна гемолітична анемія. У 2 хворих автоімунна гемолітична анемія розвинулась в процесі лікування лейкераном, у 2 хворих після курсу хіміотерапії за схемою COP і у одного хворого після курсу FC.

2. Автоімунна гемолітична анемія з однаковою частотою спостерігається серед чоловіків та жінок різних вікових груп.

3. Автоімунна гемолітична анемія і, особливо, імунна тромбоцитопенія частіше виникають у чоловіків на ранніх стадіях хронічної лімфоцитарної лейкемії.

4. У 32 хворих спостерігались високі показники CD38 та р2-мікро- глобуліну.

5. Серед 12 хворих, яким визначались генетичні маркери прогнозу, у двох хворих виявлено del (11q) і ще у 2 хворих del (11q) та del (17p). Така асоціація є рідкісною (1% хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію) і особливо несприятливою.

6. Найкращі результати лікування отримані при застосуванні схем, що включали ритуксимаб.

Література