Середні молекули як один із показників метаболічної інтоксикації у хворих на гострі лейкемії

Визначення клінічної значимості молекул середньої маси у хворих на гострі лейкози в процесі інтенсивної хіміотерапії. Методи оцінювання гематологічних зрушень, змін біохімічних показників. Роль підвищеного рівня МСМ як додаткового критерію лейкоза.

Рубрика Медицина
Вид статья
Язык украинский
Дата добавления 21.12.2023
Размер файла 19,3 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Середні молекули як один із показників метаболічної інтоксикації у хворих на гострі лейкемії

Є.О. Борисенко, І.Р. Гартовська, С.В. Видиборець

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ Київський обласний онкологічний диспансер

Резюме

молекула середньої маси гострий лейкоз

Метою даного дослідження стало визначення клінічної значимості молекул середньої маси (МСМ) у хворих на гострі лейкози в процесі інтенсивної хіміотерапії. В дослідження включено 63 хворі на гострі лейкози віком від 20 до 71 року (медіана 42 роки), яким проводилась інтенсивна хіміотерапія, що відноситься до W класу гематологічної токсичності. Контролювали вміст молекул середньої маси в сироватці крові до початку і в процесі проведення хіміотерапії, в період розвитку мієлотоксичного агранулоцитозу і в кінці лікування. Поряд із означеним проводили оцінювання гематологічних зрушень, змін біохімічних показників. Проводили оцінку стану важкості за шкалою APACHE II і дисфункцій органів за шкалою SOFA. Визначали наявність або відсутність синдрому системної запальної відповіді. В результаті проведених досліджень встановили достовірне підвищення рівня МСМ на фоні змін інших лабораторних показників. Установлено прямий корелятивний зв'язок МСМ з тяжкістю стану за шкалою APACHE II і дисфункцій органів за шкалою SOFA. За допомогою багатофакторного аналізу визначили роль підвищеного рівня МСМ як додаткового критерію несприятливого прогнозу при гострому лейкозі.

Ключові слова: молекули середньої маси, гострі лейкози, шкали тяжкості стану, прогноз.

Резюме

СРЕДНИЕ МОЛЕКУЛЫ КАК ОДИН ИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

Е.А. Борисенко, И.Р. Гартовская, С.В. Выдыборец

Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев Киевский областной онкологический диспансер

Целью данного исследования стало изучение клинической значимости молекул средней массы у больных острыми лейкозами в процессе интенсивной химиотерапии. В исследование включено 63 больных острыми лейкозами в возрасте от 20 до 71 лет (медиана 42 года), которым проводилась интенсивная химиотерапия, которая относится к TV классу гематологической токсичности. Контролировали содержание молекул средней массы в сыворотке крови до начала и в процессе проведения химиотерапии, в период развития миелотоксического агранулоцитоза и в конце лечения. Наряду с этим проводили оценку гематологических сдвигов, изменений биохимических показателей. Проводили оценку тяжести состояния больных по шкале APACHE II и органных дисфункций по шкале SOFA. Определяли наличие или отсутствие синдрома системного воспалительного ответа. В результате проведенных исследований установили достоверное повыщение уровня молекул средней массы на фоне изменений других лабораторных показателей. Установлено прямую коррелятивную связь уровня МСМ с тя- жестю состояния по APACHE II и органных дисфункций по шкале SOFA. При помощи многофакторного анализа определяли роль повышеного уровня молекул средней массы как дополнительного критерия неблагоприятного прогноза при остром лейкозе.

Ключевые слова: молекулы средней массы, острые лейкозы, шкалы тяжести состояния, прогноз.

Summary

MIDDLE MASS MOLECULES AS ONE OF INDICATORS OF METABOLIC INTOKSICATION IN PATIENTS WITH ACUTE LEUCOSIS

E.O. Borisenko, I.R. Gartovskaja, S.V. Vydyborets

National medical academy of post-graduate education named after P.L. Shupyk, Kyiv Kyiv Regional Oncology Center

To define the clinical significance of molecules of average weight in serum in patients with acute leucosis during intensive chemotherapy. The study included 63 patients aged 20 to 71 years (median 42 years) who received intensive chemotherapy that was referred as to grade IV hematological shifts, biochemical parameters. The condition was assessed using the APACHE II scale and organ dysfunctions were evaluated by SOFA scale. The presence of absence of the systemic inflammatory response syndrome was determined. The study revealed a increase of molecules of average weight in serum levels along with significant changes in laboratory indices. The level of molecules of average weight in serum directly correlates with the severity of the disease, by using the APACHE II scale and the degree of the SOFA scale organ dysfunctions. Multivariate analysis was used to define a role of the elevated level of molecules of average weight in serum as an additional indicator of a poor prognosis.

Keywords: molecules of average weight, acute leucosis, severity scales, prognosis.

Вступ

За даними МОЗ України (2014), починаючи з 2009 року захворюваність на всі види гострих лейкемій (ГЛ) у нашій державі коливається в межах 2,36-2,84 на 100 тис. дорослого населення, тому не викликає сумніву важливість проблеми лейкемій для сучасної медицини. Сучасні схеми лікування ГЛ включають цитостатики, гормональні препарати, методи трансплантації, застосування генної, імунної терапії призвели до збільшення тривалості життя та подовження без рецидивних періодів хвороби, але проблема, в цілому, далека від остаточного вирішення [3-7].

Підвищення ефективності лікування гострих лейкозів у багато чому досягнуто завдячуючи застосуванню схем високодозової хіміотерапії та трансплантації стовбурових клітин, що, однак, супроводжується розвитком небезпечних для життя ускладнень [4-6]. Їх спектр багатогранний, але найважчими вважають сепсис, септичний шок, геморагічний синдром, інтоксикаційний синдром, і як наслідок - дисфункції органів. Синдром поліорганної недостатності створює серйозні проблеми для гематологічних хворих. Добре висвітлені порушення функцій життєво важливих органів при гострих лейкозах - легень, нирок, печінки, мозку, міокарду [47]. Разом з тим, залишається не достатньо вивченими явища ендогенної інтоксикації, що супроводжує застосування схем високодозової хіміотерапії. Визнання показника вмісту молекул середньої маси (МСМ) в сироватці крові як універсального маркера метаболічного ендотоксикозу обумовлений відносною доступністю його кількісного визначення та високою достовірністю методів [1]. МСМ - це речовини білкового походження, що не утворюють осад з трихлороцтовою кислотою. В основному, МСМ є олігопептидами з молекулярною масою 500-1500 D, характеризуються високим вмістом моноамінодикарбонових і низьким - ароматичних амінокислот [1,2]. Залишається неуточненою роль МСМ в патогенезі ендотоксикозу, поліорганної дисфункції у хворих на ГЛ. Інтенсифікація курсів хіміотерапії вимагає системного підходу до оцінки тяжкості стану пацієнтів в процесі лікування. На нашу думку, вивчення вмісту МСМ в сироватці крові може сприяти виявленню додаткових критеріїв ранньої діагностики поліорганної недостатності і обґрунтуванню необхідності медикаментозної корекції даних розладів. Оскільки вивчення вмісту МСМ при лікуванні хворих на ГЛ залишилось поза увагою дослідників, ми вирішили надолужити це упущення.

Мета: визначити клінічну значимість визначення вмісту МСМ у сироватці крові у хворих на ГЛ в процесі інтенсивної хіміотерапії та відповідної супровідної інфузійно-трансфузійної терапії.

Матеріали і методи. Обстежено 63 хворих (жінок -32, чоловіків - 31) на ГЛ віком від 20 до 71 року (медіана 42 роки). Розподіл хворих за нозологічними формами був наступним: з гострим мієлобластним лейкозом (ГМЛ) - 36 осіб, а гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) - 27 осіб. Контрольну групу склали 35 первинних донорів. Критеріями включення до групи дослідження були: верифіковане захворювання на ГЛ, факт призначення інтенсивної хіміотерапії, можливий розвиток нейтропенії та інфекційних ускладнень. Хіміотерапія, що застосовувалась хворим згідно протоколів лікування [3], відноситься до IV класу гематологічної токсичності СТС NCIC та призводила до виникнення глибокої нейтропенії (IV клас за класифікацією ВООЗ). Під час хіміотерапії усі хворі отримували стандартну підтримуючу терапію кристалоїдами щодобово об'ємом 2-3 л/м2 поверхні тіла з включенням до складу гідрокарбонату натрію 1,52 ммоль/кг/добу та хлориду калію - 2-4 ммоль/кг/добу. Анемію коригували замісною терапією еритроцитвмістними середниками для підтримання гематокриту не нижче 25-30%, тромбоцитопенію - замісною терапією концентратом тромбоцитів до безпечного рівня. У разі виникнення розладів коагуляційного гемостазу призначали замісну терапію трансфузіями свіжозамороженої плазми. Корекція електролітних розладів в постінток- сикаційному періоді проводилась із застосуванням загальноприйнятих методик розрахунків. Добова доза хлориду калію в окремих випадках досягала 300 ммоль. При неможливості проведення харчування через рот внаслідок тяжкого мукозиту і ентеропатії призначали парентеральне живлення. У випадках дихальної недостатності проводились заходи респіраторної підтримки, починаючи від збільшення концентрації кисню у повітрі, що вдихалося, закінчуючи проведенням відповідних режимів штучної вентиляції легень.

Тяжкість стану оцінювали за шкалою APACHE II (Acute physiology and chronic disease evaluation II), органні дисфункції за шкалою SOFA (Sequential organ failure assessment). Розрахунок балів шкали APACHE II проводили за клінічними і лабораторними критеріями. Клінічні фактори включали частоту серцевих скорочень, дихання, величини артеріального тиску, температури тіла, оцінку неврологічного статусу за шкалою Глазго. Із лабораторних параметрів оцінювали показники гематокриту, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, концентрацію креатиніну і білірубіну у сироватці крові, проводилось моніторування кислотно-лужної рівноваги та оксигенації крові.

Вміст МСМ визначали за методикою Н.І. Габріелян, В.І. Ліпатової (1984) [1]. Результати дослідження вмісту МСМ у сироватці крові обстежених виражали в умовних одиницях (од) оптичної щільності, що визначали цілими значеннями в 1 мл сироватки крові.

Усі значення, які нами контролювалися і були необхідні для розрахунку балів за шкалами APACHE II і SOFA вивчали до призначення хіміотерапії та в динаміці лікування - на 3-5 добу після призначення хіміотерапії, в період очікуваного виникнення нейтропенії (10-19 доба від початку хіміотерапії) і в заключній стадії лікування. Паралельно проводили наявність або відсутність синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) за критеріями АССР/SCCM, що були прийняті в 1992 році.

Отримані дані аналізувалися за допомогою статистичної програми Statistica 6.0 від Statsoft. Статистичну достовірність оцінювали за допомогою непараметричних методів Манна-Уїтні і Уілкінсона (для залежних порівнянь), критерію хи-квадрат (x2). При порівнянні понад двох груп застосовували непараметричний тест Крускала-Уолліса. Повторні вимірювання оцінювали за критерієм Фрідмана. Для кореляційного аналізу використовували коефіцієнт Спірмена (rs).

Результати та обговорення

До призначення лікування і в процесі проведення хіміотерапії відмічали значне підвищення сироваткового рівня МСМ порівняно із значеннями у здорових (р<0,001). Одночасно відмічали достовірні зміни лабораторних показників і метаболічних параметрів. Результати досліджень представлені в табл. 1.

Як видно із табл. 1 до початку призначення лікування вмісту МСМ у сироватці крові обстежених складав (0,24+0,0082) од, в той час як значення аналогічного показника у контрольній групі становили (0,21+0,0032) од. Необхідно відмітити, що на цій стадії у 28 (44%) хворих відмічали незначне підвищення показника вмісту МСМ в сироватці крові, що достовірно вище, ніж у контролі (р<0,01). Кореляційний аналіз рівня МСМ з показниками кислотно-лужної рівноваги, водно-електролітного балансу, змінами гемо- грами, біохімічних показників не виявив статистично достовірної залежності (р>0,05) для кожної пари показників. При аналізі причин підвищення рівня МСМ установлено, що у хворих із явищами пропасниці (температура тіла понад 38,5°С), рівень МСМ був достовірно вищим, ніж у хворих із нормальною температурою тіла (р<0,05). Не виявлено достовірних відмінностей показника вмісту МСМ в сироватці крові між хворими на мієлобластні і лімфобластні форми ГЛ (р>0,05).

Таблиця 1 - Динаміка показників гомеостазу у обстежених хворих

Показник,

одиниця

виміру

До лікування

3-5 доба

10-19 доба

Завершення

лікування

р

МСМ, од

0,24+0,0082

0,36+0,001

0,691+0,002

0,321+0,002

0,001

Лейкоцити,

тис/мкл

5,8

(3,8-11,0)

3,2

(1,8-5,1)

0,6

(0,4-0,9)

2,1

(1,2-5,3)

0,00001

Гематокрит,%

28,3

(25,4-32,8)

26,2

(23,5-31,7)

23,7

(21,1-26,5)

24,3

(22,1-28,5)

0,00001

Натрій,

ммоль/л

145,0

(142,5-147,5)

141,5

(135,5-147,5)

138,0

(131,0-142,8)

142,0

(140,0-146,0)

0,007

Калій,

ммоль/л

4,15

(3,85-4,47)

4,04

(3,75-4,34)

3,96

(3,31-4,46)

3,99

(3,51-4,52)

0,372

рН

7,41

(7,37-7,44)

7,39

(7,34-7,47)

7,43

(7,31-7,54)

7,42

(7,39-7,45)

0,01

рО2,

мм рт ст.

74,7

(66,0-80,7)

80,2

(71,3-91,0)

76,7

(68,4-83,4)

73,4

(66,8-96,4)

0,097

рСО2, мм рт ст.

38,45

(34,0-40,8)

37,3 (34,040,8)

33,6

(30,0-36,2)

35,6

(32,6-37,2)

0,027

APACHE II

9 (7-11)

9 (7-14)

16,5 (13-19)

9 (7-11)

0,0015

SOFA

2(0-3)

2(0-3)

4(4-5)

3(2-3)

0,0001

Примітка: р - критерій Фрідмана для повторних порівнянь.

В період проведення хіміотерапії підвищення показника вмісту МСМ в сироватці крові виявили у 43 (78%) хворих. При проведенні кореляційного аналізу між рівнем МСМ і змінами гемограми, біохімічними показниками, зрушеннями килотно-лужної рівноваги не виявлено статистично достовірної залежності (р>0,05) для кожної пари показників.

Найвиразніші зміни показника вмісту МСМ в сироватці крові виявили у хворих в період розвитку нейтропенії. Саме в цей період реєстрували найвиразніші явища панцитопенії, у значній мірі спостерігали інфекційні ускладнення і порушення в системі гемостазу. В період нейтропенії виявляли зворотний корелятивний зв'язок між показником вмісту МСМ в сироватці крові і калію (n=51, rs= - 0,37, р=0,03). У хворих відмічали підвищення рівня креатиніну і його пряму кореляцію із змінами показника вмісту МСМ в сироватці крові (n=57, rs= - 0,39, р=0,031).

При завершенні лікування при відновленні показників периферичної крові відбувалося достовірне зниження рівня МСМ у хворих, що вижили. Серед померлих хворих рівень МСМ на період визначення залишався достовірно високим (р<0,01).

У обстежених хворих виявляли високу частоту розвитку ССЗВ, що залежала від етапу лікування. Найчастіше прояви даного синдрому зустрічалися у хворих в період маніфестації захворювання і не залежали від наявності вогнища інфекції і виявлялися у 9% хворих. З початком проведення хіміотерапії відмічали незначний ріст проявів ССЗВ до 11%, а в період розвитку нейтропенії при приєднанні інфекційних ускладнень - 55%. Призначення антибактеріальної, противірусної, протигрибкової терапії призводило до купірування ССЗВ у основної частини пацієнтів на фоні нормалізації показників крові. Виявлення ССЗВ в цей період складало 13%.

У зв'язку з тим, що обстежені хворі були гетерогенними не тільки за характером і виразністю розладів гомеостазу, а і за віком, супутньою патологією, нами була застосована оцінка загальної тяжкості стану за шкалою APACHE II. Як видно із табл. 1, в процесі лікування стан хворих, що оцінювали за даною шкалою, закономірно погіршувався в період виникнення нейтропенії (р=0,0015), а проведений кореляційний аналіз тяжкості стану хворих і рівня МСМ в сироватці крові дозволив виявити високий ступінь залежності означених показників (n=178, rs= 0,37, р=0,000061).

Подібну закономірність виявляли і стосовно розвитку органних дисфунк- цій, які оцінювали за шкалою SOFA, яку Європейське товариство інтенсивної медицини рекомендує як базову для оцінювання тяжкості стану хворих у відділеннях і палатах інтенсивної терапії. Найвиразніші зміни спостерігали в період розвитку нейтропенії, відмічали тісний взаємозв'язок органних дисфункцій, що оцінювалися за шкалою SOFA і змінами показника вмісту МСМ в сироватці крові (n=178, rs= 0,244, р=0,0075).

Для визначення ролі показника вмісту МСМ в сироватці крові як додаткового критерію несприятливого прогнозу і виключення інших факторів на достовірність явища, що вивчалося, нами був застосований регресійний аналіз. Як залежний показник нами було взято % летальності, що був взятий після розрахунку балів шкали APACHE II. Аналіз отриманих результатів засвідчив, що показник вмісту МСМ в сироватці крові може бути використаний як додатковий критерій несприятливого прогнозу у хворих на ГЛ.

Період розвитку нейтропенії супроводжувався найвиразнішою ендогенною інтоксикацією організму, що і підтверджували отримані нами результати дослідження вмісту МСМ, які є універсальними факторами інтоксикації. До МСМ відносять прості і складні пептиди, глікопептиди і нуклеопептиди, а також такі гуморальні регулятори як глюкагон, інсулін, різноманітні «тропіни» і їхні компоненти, нуклеотиди, спермін і цілий ряд неідентифікованих сполук. Значну частину МСМ складають продукти розщеплення фібрину, вітаміни, гормони і гормоноїди, що потрапляють у кров із травного тракту, а також метаболіти, які утворюються при біохімічній деградації білків. Біохімічна структура МСМ є неоднаковою при різних захворюваннях і залежить від характеру патологічного процесу та його ускладнень [2]. Основна маса МСМ інактивується або частково руйнується в середині проксимальних тубул нирок, а вільні амінокислоти, що утворюються внаслідок означеного процесу, реабсорбуються через звичайну транспортну систему. Установлено, що за фізіологічних умов 95% МСМ вилучається шляхом гломерулярної фільтрації. Зменшення екскреторної функції нирок і неповний протеоліз супроводжуються збільшенням концентрації МСМ у сироватці крові [1, 2]. Вміст МСМ зростає за станів, які супроводжуються метаболічною ендогенною інтоксикацією організму [1]. Показник вмісту МСМ у сироватці хворих на ГЛ є лабільним і змінюється в процесі лікування, а тому, на наш погляд, його можна використовувати і для оцінки ступеню компенсації вторинних метаболічних порушень.

Таким чином, визначення вмісту МСМ у сироватці хворих на ГЛ має важливе діагностичне та прогностичне значення і може служити лабораторним критерієм як для оцінки ступеня вторинних порушень метаболізму при означеному захворюванні, так і ефективності комплексного лікування: інтенсивної хіміотерапії і інфузійно-трансфузійного забезпечення супроводу.

Висновки

1. У хворих на ГЛ в процесі і після проведення хіміотерапії відмічаються підвищення показника вмісту МСМ в сироватці крові, що свідчить про поглиблення явищ ендогенної інтоксикації.

2. Найбільш виразні явища змін показника вмісту МСМ в сироватці крові спостерігаються в період нейтропенії.

3. Існує пряма залежність між рівнем МСМ, тяжкістю стану хворих на ГЛ оціненого за шкалою АРАСНЕ ІІ і виразністю дисфункцій органів, що оцінвали за шкалою SOFA.

4. Адекватне інфузійно-трансфузійне забезпечення у супроводі інтенсивної хіміотерапії сприяє позитивній динаміці показника вмісту МСМ в сироватці крові.

Література

1. Габриэлян Н.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей / Н.И. Габриэлян,

В.И. Липатова // Лаб. дело. - 1984. - № 3. - C. 138-140.

2. Громашевська Л. Л. «Середні молекули» як один з показників «метаболічної інтоксикації» в організмі / Л. Л. Громашевська // Лаб. діагностика. - 1997. - № 1. - С. 11-16.

3. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим зі спеціальності «Гематологія» / випр. і доповн. - Львів : ЗУКЦ, 2011. - 202 с.

4. Савченко В.Г. Острый промиелоцитарный лейкоз / В.Г. Савченко, Е.Н. Па- ровичникова // М. : Литтерра, 2010. - 208 с.

5. Савченко В.Г. Лечение острых лейкозов / В.Г. Савченко, Е.Н. Паровичнико- ва // М. : МЕДпресс-информ, 2010. - 224 с.

6. Савченко В.Г. Программное лечение лейкозов / В.Г. Савченко // М. : ООО «Русская книга», 2008. - 488 с.

7. Burke J. M. Leukemia / J. M . Burke // Boston-Toronto-London-Singapore: Jones and Bartlett Publ., 2005. - 208 p.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.