Сучасні підходи до проблеми вагітності при хронічній мієлоїдній лейкемії

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ

К.Б. Котлярчук

ГУ «Институт патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины»,

Все более актуальным среди пациентов с ХМЛ становится вопрос планирования, вынашивания беременности и назначение антилейке- мической терапии в этот период. В статье подитожены данные анализа собственной группы пациентов с ХМЛ, которые столкнулись с вопросом беременности на фоне заболевания (16 случаев). Результаты исследования показали, что при надлежащем планировании и корректном подходе к антилейкемической терапии, беременность при ХМЛ может протекать без существенных усложнений как для матери, так и для плода. Терапия беременных женщин с ХМЛ препаратами группы ИТК требует дополнительного изучения. Лечение иматинибом пациентов-мужчин не выявило негативного влияния на развитие, течение и результат беременности у их партнерш.

Ключевые слова: хронический миелолейкоз, беременность, цитогенетик- ческий ответ, молекулярный ответ, иматиниб, ингибиторы тирозинкиназы.

Summary

MODERN APPROACHES TO THE ISSUE OF PREGNANCY IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA

K Kotlyarchuk

SI «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine, NAMS of Ukraine», Lviv

the issue of pregnancy and treatment of CML during this period becomes increasingly interesting among the patients with this disease. The article summarizes data from our own group of CML patients dealing with the issue of pregnancy during the disease course (16 cases). Our results suggest that pregnancy in CML may be managed without significant complications both for mother and fetus provided that appropriate planning and adequate approach to anti-leukemic treatment are performed. Therapy of pregnant women with CML using TKI needs more profound and careful investigation. Treatment of male patients with imatinib did not show any adverse influence on development, course and result ofpregnancy in their partners.

Key words: chronic myeloid leukemia, pregnancy, cytogenetic response, molecular response, imatinib, tyrosine kinase inhibitors.

Хронічна мієлоїдна лейкемія (ХМЛ) є клональним мієлопро- ліферативним неопластичним захворюванням, яке виникає внаслідок пухлинної проліферації клітин-прекурсорів гемопоезу. Виявлення специфічного цитогенетичного маркера ХМЛ - транслокації t(9;22), та подальше встановлення ролі фузійного гена BCR/ABL, привело до розробки таргетної терапії захворювання препаратами з групи інгібіторів тирозинкінази (ІТК), першим з яких став іматиніб мезилат (ІМ). Введення більше 10 років тому цих препаратів у широку практику дозволило кардинально змінити прогноз, тривалість та якість життя пацієнтів з ХМЛ. Так, за результатами дослідження IRIS, опублікованими Deininger et al., 8-річне загальне виживання при терапії ІМ досягло 85% пацієнтів [5]. Враховуючи такі значні здобутки в лікуванні пацієнтів з ХМЛ, видиме покращення якості їхнього життя та суттєву пропорцію осіб молодого віку з цим захворюванням, поступово стали виникати та набувати дедалі більшої актуальності серед вказаної категорії хворих питання планування та виношування вагітності, а також проблема підходів до протилейкемічної терапії в цей період. Ця проблематика на даний час широко обговорюється у світовій спеціалізованій літературі, розробляються рекомендації щодо лікування таких пацієнтів, проте, як правило, кожен окремий випадок потребує індивідуального підходу [1, 2, 4, 9]. В Україні випадки вагітності при ХМЛ виникають достатньо часто, проте пацієнти не завжди звертаються до гематолога, у зв'язку з чим зібрати інформацію та систематизувати ці дані є непростим завданням. В цій статті здійснено спробу проаналізувати дані пацієнтів, які спостерігаються у ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», та які стикнулись з питанням вагітності на тому чи іншому етапі перебігу ХМЛ.

Матеріали та методи досліджень. Проаналізовано 16 випадків вагітності при ХМЛ у хронічній фазі. Серед них - у 10 випадках вагітність спостерігалась у жінок, хворих на ХМЛ, у 6 випадках вагітність виникла у партнерок пацієнтів-чоловіків у хронічній фазі ХМЛ. Всім хворим проводились загальноклінічні, цитологічні, морфологічні та цитогене - тичні обстеження в умовах ДУ «ІПКТМ НАМН України». Молекулярний моніторинг проводився окремим пацієнтам, у зв'язку з обмеженим доступом до методу.

Результати та їх обговорення. За період з 2009 до 2014 рр. виникнення вагітності при ХМЛ зафіксовано у 16 випадках, які було поділено на 2 групи. До першої з них увійшло 8 жінок з хронічною фазою ХМЛ на різних етапах перебігу захворювання. У двох з них вагітність виникала двічі протягом періоду спостереження, у зв'язку з чим загальна кількість зафіксованих випадків вагітності в цій групі - 10. На даний час особливий інтерес становить перебіг вагітності на фоні терапії інгібіторами ТК, оскільки питання тератогенного впливу іматинібу на плід досліджене не до кінця. Даних щодо тератогенності нілотинібу, дазатинібу, босутинібу чи понатинібу є ще менше. З огляду на це, окремо виділено підгрупи пацієнток, які на тому чи іншому етапі вагітності приймали іматиніб (4 випадки), та пацієнток, які не приймали ІТК (6 випадків).

Серед п'яти пацієнток, не лікованих іматинібом під час вагітності, у двох випадках препарат було відмінено за 2-3 місяці перед заплідненням; обидві хворі на момент відміни лікування знаходились у повній цитогенетичній ремісії (ПЦВ). В результаті, у однієї з цих пацієнток зафіксовано ранній викидень, відновлено прийом іматинібу в стандартній дозі. В іншому випадку - пацієнтка виносила вагітність та народила здорову дитину; цитогенетична ремісія утримувалась протягом всієї вагітності, протилейкемічного лікування за цей час не приймала. ІМ відновлено відразу після пологів. Ще одна пацієнтка з цієї підгрупи знаходилась на ранніх термінах вагітності на момент встановлення у неї діагнозу ХМЛ. Вагітність було перервано за медичними показами. У решти двох пацієнток лейкемію було також діагностовано на фоні вагітності - у терміні до 12 тижнів в однієї, та 32-33 тижні - в іншої. Протилейкемічного лікування, незважаючи на наявність розгорнутої клініко-гематологічної картини ХМЛ, не проводилось, обидві хворі народили в термін здорових немовлят. Після розрішення вагітності розпочали лікування іматинібом в дозі 400 мг/день, причому у однієї з них через 6 місяців терапії досягнуто велику цитогенетичну відповідь. В шостому випадку дані про пацієнтку та захворювання обмежені, відомо, що після встановлення діагнозу тривалий час лікувалась бусульфаном. На момент початку вагітності та під час її перебігу жодного протилейкемічного лікування не приймала, до гематолога звернулась на 27-28 тижні вагітності у зв'язку з прогресуванням ХМЛ. Вагітність триває, протилейкемічного лікування не отримує. Утримується хронічна фаза захворювання.

У підгрупі пацієнток, які приймали ІМ під час вагітності на тих чи інших термінах, троє продовжували лікування на момент запліднення та протягом перших 3-4 тижнів вагітності. У всіх трьох ІМ було відмінено відразу ж після виявлення вагітності. На цей момент у однієї пацієнтки була мала цитогенетична відповідь. На жаль, на 15-16 тижні вагітності у неї зафіксовано втрату гематологічної ремісії, продовжено спостереження в динаміці. З огляду на подальше прогресування ХМЛ, за життєвими показами на терміні 22-23 тижні вагітності було відновлено лікування ІМ в дозі 400 мг/д, який пацієнтка приймала до завершення вагітності. Хвора народила здорове немовля природнім шляхом, після чого продовжила лікування ІМ в попередній дозі. Обидві інші пацієнтки, які завагітніли на фоні таргетної терапії, також народили в термін здорових немовлят. При цьому перша з них на момент початку вагітності перебувала в повній гематологічній та цитогенетичній ремісії, яку втратила на час завершення вагітності. Відновила прийом ІМ в дозі 600 мг/д, та досягла через рік лікування повну цитогенетичну відповідь. У другої пацієнтки перед початком вагітності виявлено велику молекулярну відповідь, яка утримувалась протягом всього періоду виношування та після пологів. Остання хвора з даної підгрупи захворіла на ХМЛ на 22 тижні вагітності, проводилось динамічне спостереження, проте у зв'язку з різким наростанням лейкоцитозу, з 26 тижня за життєвими показами розпочала лікування ІМ по 400 мг/д, на фоні чого гематологічні показники нормалізувалися, вагітність завершилась в термін народженням здорового немовляти. У післяпологовому періоді у пацієнтки виникли явища гепатиту неясного ґенезу, який після проведення симптоматичного лікування регресував. Ускладнень у дитини виявлено не було. Дані щодо цієї групи хворих підсумовано в таблиці 1.

Перебіг вагітності у жінок, хворих на ХМЛ

Друга група пацієнтів, які увійшли в дане дослідження, включала 4 чоловіків з ХМЛ у хронічній фазі захворювання, партнерки яких завагітніли на тому чи іншому етапі перебігу захворювання пацієнтів. Всього проаналізовано 6 випадків вагітностей, оскільки у дружин двох пацієнтів вагітність виникала двічі. Усі пацієнти отримували лікування іматинібом в стандартній дозі 400 мг/д. Лише в одному випадку пацієнт тимчасово відмінив ІМ за 2-3 місяці до виникнення вагітності, інший хворий припинив прийом ІМ більш, ніж за рік до зачаття. Решта пацієнтів продовжували вказане лікування без перерв. У всіх 6 випадках вагітності перебігали без особливостей і завершились народженням 6 здорових немовлят (табл. 2).