Актуальні питання гематології та трансфузіології

Размещено на http://www.allbest.ru/

Актуальні питання гематології та трансфузіології

В.Л. Новак

ДУ «Інститут патології крові та трансфузійноїмедицини НАМН України», Львів

Найбільш значним досягненням гематології за останні десятиліття стали очевидні успіхи у вивченні загальнобіологічних закономірностей становлення і прогресування неопластичних захворювань крові, кровотворної та лімфоїдної тканин, та розробка програм терапії, що здатні привести до повної елімінації злоякісних клонів. Нові можливості у лікуванні широкого спектру пошкоджень гемопоезу з'явились завдяки вдосконаленню методів ало- та автотрансплантації стовбурових гемопоетичних клітин (СГК), застосуванню програм лікування за допомогою моноклональних антитіл, появі препаратів, які прицільно впливають на конкретні генні мутації. Розвиток генно-інженерних технологій сприяв створенню панелі цитокінів та факторів зсідання крові, які дозволяють коригувати окремі ланки патологічного процесу [12]. На сучасному етапі актуальності набуває впровадження значного обсягу наукових розробок у практичну роботу гематологічної галузі медицини.

Мережа лікувальних установ та закладів МОЗ і НАМН України представлена 34 гематологічними відділеннями для дорослих. Забезпеченість ліжками дорослого населення у 2014 році склала 0,40 на 10 тис. дорослого населення. Захворюваність на хвороби крові, кровотворної та лімфоїдної тканини у 2014 році була 34 555 (109,21 на 100 тис. населення). Поширеність злоякісних хвороб крові, кровотворної та лімфоїдної тканин (С81-С96, D45-D47) становила 370 105 (1169,73 на 100 тис. населення). Спеціалізовану медичну допомогу дорослим хворим гематологічного профілю в Україні надають понад 200 лікарів-гематологів, з яких 85% атестовані і мають категорії [10, 11].

Протягом останніх років у наукових установах МОЗ та НАМН України - ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», «Нау-ковий центр радіаційної медицини НАМН України» та «Національний інститут раку» - досягнуто значних успіхів у діагностиці та лікуванні злоякісних хвороб крові, кровотворної та лімфоїдної тканин завдяки запровадженню розроблених клінічних протоколів та настанов з урахуванням передового світового досвіду [4].

Для діагностики гострих лейкемій (ГЛ) у гематологічних клініках України використовуються сучасні технології: цитохімічні, гістологічні, імунофенотипові та цитогенетичні дослідження, які дозволяють формувати групи хворих за прогнозом та відповідно цьому визначати найбільш оптимальну програму лікування. Завдяки застосуванню стандартних програм терапії ремісія досягається у 60-70% первинних хворих, включно з пацієнтами похилого віку. П'ятирічне виживання хворих на ГЛ перевищує 50%. Ці результати суттєво не відрізняються від середньостатистич- них показників провідних гематологічних центрів Європи та США. Застосування трансплантації СГК при Г Л, як методу лікування першої лінії, на теперішній час переглянуто Європейською асоціацією гематологів. Показанням для трансплантації СГК є несприятливий варіант ГЛ з певними цитогенетичними аномаліями та резистентні форми хвороби. В інших випадках проводиться програмна хіміотерапія.

З 2005 року, за ініціативою МОЗ та НАМН України запроваджено програму лікування хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ), в рамках якої понад 600 з 2500 пацієнтів, хворих на ХМЛ, отримують сучасне лікування препара-тами інгібіторами тирозинкінази (іматиніб). П'ятирічне виживання цих пацієнтів становить біля 80%. Пацієнти з резистентними формами ХМЛ переводяться на інгібітор тирозинкінази нового покоління нілотиніб, який дозволяє ще збільшити відсоток виживання [17, 18]. Функціонування впродовж 10 років монопрограми з лікування ХМЛ засвідчило доцільність запровадження розробки такої форми надання спеціалізованої та високоспеціалізованої ме-дичної допомоги лікувальними установами МОЗ та НАМН України при вкрай незадовільному фінансуванні галузі загалом. Тому з 2013 року за рішенням Президії НАМН України співробітниками ДУ ІПКТМ НАМН України було розроблено та впроваджено монопрограму з лікування ХЛЛ та CD-20 позитивних неходжкінських лімфом. За даними головних спеціалістів з областей таких хворих станом на 01.01.2015 року в Україні зареєстровано 17301 тисяч (10072 ХЛЛ, 7229 CD-20 позитивних НГЛ).

Діагностика хронічної лімфоїдної лейкемії (ХЛЛ), найпоширенішої форми лімфоїдних неоплазій, проводиться відповідно до сучасних клінічних протоколів та настанов на підставі клініко-гематологічного обстеження, зокрема цитологічних, імунофенотипових, цитогенетичних досліджень, комп'ютерної томографії (КТМ). Клінічні стадії визначаються за класифікацією K. Rai (0-IV) та J. Binet (А, В, С). На початкових стадіях хвороби та під час ремісії за пацієнтами проводиться диспансерне спостереження. Відповідно до сучасних клінічних протоколів у лікуванні хворих на ХЛЛ застосовуються флударабін, бендамустин, завдяки чому зростає частота досягнення повної ремісії до 65% та загальної відповіді на лікування до 80%, що наближається до показників провідних клінік світу (70% та 88% відповідно). У пацієнтів похилого віку застосовується монотерапія хлорамбуцилом, циклофосфамідом і поліхіміотерапія за схемами СОР, СНОР, де загальна відповідь на лікування становить біля 50%. Застосування в останні роки імунохіміотерапії з використанням моноклональних антитіл (ритуксимаб, мабкампат) дозволило отримати високу загальну відповідь на терапію (95%), що співпадає з показниками гематологічних клінік Європи. П'ятирічне загальне виживання хворих на В-ХЛЛ складає 70%. При достатньому фінансовому забезпеченні лікувального процесу результати терапії хворих на ХЛЛ можуть бути ще кращими [4, 12, 20] .

Діагностика неходжкінських злоякісних лімфом (НЗЛ) в Україні проводиться на підставі результатів морфологічних та імуноцито(гісто)хімічних досліджень, КТМ та позитронно-емерсійної томографії (ПЕТ). Відповідно до варіанту НЗЛ застосовуються схеми терапії (FC, CHOP, R-FC, R-CHOP), які використовуються також і у провідних світових клініках для лікування цієї патології. Протягом останніх 5 років в Україні пацієнти мають змогу отримувати лікування моноклональними антитілами, що дозволило значно збільшити відсоток повних та часткових ремісій. Так, при лікуванні індолентних форм лімфом з включенням моноклонального антитіла ритуксимабу загальна позитивна відповідь складає 83%, серед яких повної ремісії досягається у 42% хворих (світові показники - 88% та 44% відповідно). П'ятирічне виживання досягається у 81% хворих на індолентні лімфоми (світові показники - 83%). При лікуванні агресивних лімфом частота повних та часткових ремісій складає 70%, без застосування ритуксимабу - 50% (за результатами світових досліджень - 75% та 52% відповідно). П'ятирічне загальне виживання досягається у 54% хворих на агресивні лімфоми (світові показники - 58%).

Для діагностики та контролю ефективності лікування множинної мієломи (ММ) в Україні застосовуються гематологічні, морфологічні, імунологічні, цитогенетичні методи, які передбачені світовою практикою і на-ціональними клінічними протоколами [4]. Всього у 2014 році на обліку у гематологів знаходилося 2993 хворих на ММ (поширеність 9,46 на 100 тис. населення). Для прогнозування перебігу хвороби проводиться визначення каріотипу субстратних клітин, сироваткових імуноглобулінів, лактатдегідрогенази, р2-мікроглобуліну, альбуміну, а також рентгенологічне дослідження кісточок або КТМ. Поряд із традиційною хіміотерапією (М2, VAD) для ініціального лікування множинної мієломи, а також при її рефрактерному перебігу і при рецидиві використовуються нові високоефективні препарати - бортезоміб, талідомід та їх комбінації з дексаметазоном та іншими цитостатичними засобами, що значно збільшує частоту досягнення повних ремісій (50-60%) та відповідає показникам провідних гематологічних центрів світу. Дискутується також у хворих доцільність застосування бендамустину. Стала доступнішою високодозова хіміотерапія з наступною автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин.

Однак можливість застосування новітніх стандартів (клінічні протоколи, настанови) діагностики і лікування, які дозволяють отримати високі показники відповіді на лікування, більшою мірою мають гематологи наукових установ та закладів МОЗ та НАМН України (Науковий центр радіаційної медицини НАМН України, Інститут гематології та трансфузіології НАМН України, Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України, Національний інститут раку), і меншою мірою лікувальні заклади гематологічного профілю в регіонах.

Основною невирішеною проблемою, яка негативно впливає на подальший розвиток гематології, впровадження сучасних клінічних протоколів, настанов та стандартів лікування хворих гематологічного профілю є відсутність Державної програми з гематології. При підготовці цільової Державної програми з онкології фахівцями-гематологами були розроблені заходи з гематології, які включали створення 5 центрів трансплантації кісткового мозку (стовбурових гемопоетичних клітин), 3-х референс-лабораторій з цитогенетичних, імунофенотипових та молекулярно-генетичних методів дослідження, організації боксованих палат для забезпечення проведення високодозової хіміотерапії та інші. Однак при остаточному редагуванні Програми ці заходи були вилучені, а фі-нансування скорочено втричі від запланованого, якого фактично вистачає тільки на придбання третини найменувань цитостатичних препаратів та препаратів супроводу, які передбачені клінічними протоколами та настановами. Бюджетних коштів, виділених МОЗ та НАМН України, вистачає на закупівлю лише 25-30% цих лікувальних засобів.

Одним із високотехнологічних методів лікування, який інтенсивно впроваджується протягом останніх десятиліть, є трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК). Для частини гематологічних пацієнтів ТСГК як автологічна, так і алогенна, стала практично безальтернативним методом лікування, який дозволяє досягти повної ерадикації злоякісного клону і одужання пацієнта [9, 12]. Це особливо важливо, оскільки переважна більшість хворих - працездатні особи молодого та середнього віку. На жаль після ТСГК у закордонних клініках часто результати виявляються неефективними у зв'язку із несвоєчасністю направлення пацієнтів та відповідно її проведення. Разом з тим, досвід роботи вітчизняних центрів показує, що собівартість процедури автологічної ТСГК з попереднім проведенням високодозової хіміотерапії в Україні в середньому становить 250-300 тис. грн, а з попередньою імуно-хіміотерапією в індукції ремісії - в 2-3 рази дорожче. Налагодження проведення автологічних та алогенних трансплантацій СГК дозволило б заощадити значні кошти та використати їх для подальшого розвитку гематологічної галузі.

Невідкладного вирішення на державному рівні потребує проблема лікування хворих з порушеннями в системі гемостазу. Тромбофілії та претромботичні стани вродженого і набутого ґенезу лежать в основі тромбозів - одного з найбезпечніших та найпоширеніших різновидів ускладнень багатьох захворювань, які також притаманні хворим похилого віку. Так, частота лише венозних тромбозів у чоловіків віком до 50 років складає 0,6%, віком 60 років - 1,3%, віком 75 років - 4,5% (відповідно, від 6 до 45 осіб на 1000 чоловіків). Необхідно зазначити, що протягом тривалого проміжку часу за кордоном застосовуються високовартісні лікарські засоби антикоагулянтної дії на основі природних антикоагулянтів антитромбіну Ш, протеїну С та інших. Сучасні алгоритми антикоагулянтної та дезагрегаційної терапії, потребують ширшого впровадження в Україні.

Надзвичайно актуальною проблемою гемостазіології є діагностика та лікування геморагічних діатезів, основну частку серед яких складають коагулопатії та тромбоцитопатії, такі як гемофілія А, гемофілія В та хвороба Віллебранда [4]. гематологія трансфузіологія захворювання кров

Невирішеною проблемою залишається питання забезпечення лікування хворих на гемофілію. Серед спадкових коагулопатій основне місце займають гемофілія А, В та С, що зумовлені дефіцитом факторів зсідання крові VIII, IX, XI та хвороба Віллебранда. Поширеність гемофілії А становить 4,08, гемофілії В - 0,51, гемофілії С - 0,18 випадків на 100 тис. дорослого населення. Станом на 01.12.2010 року на диспансерному обліку в Україні знаходиться 2701 хворий нагемофілію та хворобу Віллебранда [10, 11]

Смертність серед хворих на гемофілію в Україні складає 0,97%. Причиною смерті є крововтрати при травмі, із шлунково-кишкового тракту, крововиливи в мозок тощо. Гемофілія, як найчастіша і найважча форма спадкових коагулопатій, не тільки відноситься до складних медичних проблем, але має важливий соціальний аспект. Ця хвороба приводить до ранньої втрати працездатності та інвалідизації більшості хворих, переважно ще у дитячому віці. Хворі на гемофілію потребують значних матеріальних затрат на постійну замісну трансфузійну терапію препаратами факторів зсідання при кровотечах, а також створення особливих умов навчання і роботи. Ураження опорно-рухового апарату є показами до хірургічного лікування та повноцінної реабілітації, а у разі інвалідизації. хворі вимагають стороннього догляду.

Інвалідизація осіб з порушеннями в системі гемостазу виникає, як правило, ще в дитячому віці. До 50-річного віку в Україні доживає тільки кожен четвертий пацієнт, хоча у розвинених країнах тривалість їх життя практично не відрізняється від тривалості життя здорових осіб, рівень інвалідизації не перевищує 2,0%, а в Україні він становить у осіб з тяжкою формою та формою середньої тяжкості гемофілії та хворобою Віллебранда біля 80%. Базовим лікуванням пацієнтів із цією патологією є замісна трансфузійна терапія (ЗТТ) препаратами, що містять дефіцитні протеїни (VIII, ІХ фактори зсідання крові), недостатня активність яких є причиною надмірної кровоточивості. Переважна більшість таких препаратів (кріопреципітат) отримувалася шляхом виділення з донорсь-кої плазми крові на станціях переливання крові (центрах крові), проте забезпечення і ними було незадовільним і становило лише 14,0% від потреби. Крім того, препарати, які виготовлялися в Україні, не проходити інактивацію щодо вірусів та містили відносно невелику кількість зазначених дефіцитних факторів. Тому, при низькій ефективності лікування існував ще й значний ризик передачі трансмісивних інфекцій, у першу чергу - ВІЛ, гепатитів В і С та пріонів. І як результат, понад 85% хворих на гемофілію, які отримували компоненти крові та кріопреципітат мають супутні інфекційні захворювання.

В останні роки в Україні все більше використовуються препарати зарубіжного виробництва - концентровані або рекомбінантні VIII, ІХ, VII фактори зсідання крові, забезпечення якими становить біля 40,0%. За рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я в середньому річна потреба у факторі VIII (IX) становить 2-4 МО на кожного жителя, або 30000-70000 МО на 1 хворого на гемофілію на рік. В Україні показник забезпечення хворих на гемофілію та хворобу Віллебранда становилов біля 15-18 тис. МО на одного хворого. На сьогодні вартість лікування гемофілії А та В становить приблизно 4,1-4,3 грн. за 1 Міжнародну Одиницю (МО) для плазмових факторів та 8,0-8,3 грн. за 1 МО для рекомбінантних препаратів. Виходячи з цього, для лікування лише гемофілії А, В та хвороби Віллебранда в Україні необхідно 300-360 млн. грн. Впровадження поширеного у розвинених країнах профілактичного лікування та лікування в домашніх умовах (наказ МОЗ України № 647 від 30.07.2010 р.) зменшило б витрати на 20% за рахунок необгрунтованої величезної потреби у факторах зсідання крові при забезпеченні надання невідкладної ургентної медичної допомоги, зменшення числа ортопедичних та хірургічних втручань у цієї групи пацієнтів при кровотечах та крововиливах,

Крім того, на ситуацію, що склалася в Україні щодо подальшого розвитку гематології, впливає низка негативних чинників:

- неефективна система раннього виявлення гематологічних хворих на рівні надання первинної медико-санітарної допомоги;

- інформативні методи лабораторної діагностики хвороб крові, кровотворної та лімфоїдної систем дороговартісні, застосування їх на регіональному рівні значно утруднене;

- на рівні областей малодоступні такі спеціальні гематологічні дослідження як імунофенотипування злоякісних пухлин крові, цитогенетичний, молекулярно-генетичний та імуногістологічний аналізи;

- матеріально-технічне забезпечення і рівень фахової підготовки персоналу лабораторій, які обслуговують гематологічні відділення, як правило, недостатні;

- недостатнє медикаментозне забезпечення установ та закладів гематологічного профілю, що робить неможливим впровадження сучасних міжнародних стандартів лікування із застосуванням новітніх препаратів таргетної дії та моноклональних антитіл;

- низький рівень оснащеності спеціалізованих гематологічних відділень з надання інтенсивної медичної допомоги гематологічним хворим;

- відсутній національний реєстр донорів стовбурових гемопоетичних клітин, розпочата з цієї проблеми робота на сьогоднішній день практично зупинена;

- недостатність системи соціальної, правової та психологічної підтримки гематологічних хворих та їхніх родин;

- низький рівень обізнаності населення щодо раннього виявлення хвороб крові, кровотворної та лімфоїдної тканин та можливих позитивних наслідків при ранньому виявленні та своєчасно розпочатому лікуванні;

- розроблений фахівцями-гематологами та асоціацією дорослих хворих на гемофілію національний реєстр хворих з порушеннями системи гемостазу потребує кадрового, фінансового та матеріального забезпечення;

- диференціальна діагностика різних форм гемофілій, особливо з наявністю інгібіторів, на рівні обласних закладів охорони здоров'я відсутня;

- відсутність повноцінного профілактичного лікування та ускладнень гемофілії, хвороби Віллебранда та інших коагулопатій;

- не створено передумови щодо можливості застосування анти гемофільних препаратів факторів зсідання крові хворими вдома (первинна медична підготовка хворих та членів їх сімей, спеціалізована патронажна служба тощо);

- високоспеціалізована медична допомога з ортопедично-реконструктивної хірургії хворим з ускладненнями гемофілії та інших коагулопатій значно обмежена через відсутність достатньої кількості анти гемофільних препаратів для забезпечення належного гемостазу при хірургічному втручанні;

- відсутня система адекватних відновно-реабілітаційних заходів для хворих на гемофілію та хворобу Віллебранда як після хірургічних втручань, так і при ускладненнях з порушенням опорно-рухового апарату;

- виробництво якісних антигемофільних високоочищених вірусінактивованих факторів зсідання крові в Україні практично відсутнє;

- об'єми закупок ефективних та вірусінактивованих препаратів факторів зсідання крові не відповідають реальним потребам.

Таким чином, прийняття Державної програми з "Надання медичної допомоги гематологічним хворим в Україні» у жодному разі не призведе дублювання завдань та заходів, оскільки вони просто не передбачаються жодною програмою ні в МОЗ ні в НАМН України. В Україні гематологічна галузь, як і в країнах західної Європи, це - окремий розділ внутрішніх хвороб, який має свою специфіку діагностики (дослідження імунофенотипу лейкемічних та лімфомних клітин, цитогенетична та молекулярногенетична ідентифікація онкомаркерів) та лікування (застосування хіміотерапії з автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин, препаратів таргетної дії, рекомбінантних факторів зсідання крові тощо). Прийняття Державної програми сприятиме:

- комплексному вирішенню проблем, пов'язаних з підвищенням ефективності надання спеціалізованої та високоспеціалізованої медичної допомоги гематологічним хворим, в т.ч. на гемофілію та інші коагулопатії, шляхом поетапного покращання якості надання медичної допомоги;

- зниженню смертності та інвалідизації внаслідок гематологічних

захворювань;

- зниженню інвалідизації з причин ускладнень гемофілії;

- розширенню мережі високоспеціалізованих підрозділів, закладів та установ гематологічного профілю.

Реалізація цих складних завдань в рамках окремої програми з гематології є раціональною саме з фінансової точки зору, оскільки дозволить за відносно невеликі кошти вирішити значну частину проблем цілої галузі, а також моніторити ефективність її впровадження.

Що ж стосується служби крові України, то головним її завданням є забезпечення лікувальних установ та закладів гемотрансфузійними середниками в обсязі, необхідному для надання якісної медичної допомоги при терапії тяжких гострих та хронічних захворюваннях, невідкладних станах, а також у надзвичайних ситуаціях (стихійні лиха, техногенні катастрофи, військові дії, тощо).

Україна є членом Ради Європи, а вказана організація офіційно визнала рекомендації ВООЗ стосовно крові та її продуктів як обов'язкові.

Адже прогрес трансфузіології знаходиться в прямій залежності від розвитку донорства, яке в останні роки стало однією з головних проблем в службі крові України. Впродовж 20-25 років число донорів зменшилася більш як на 50%. В останні роки цей показник дещо стабілізувався і на даний час становить 620-680 тисяч. Стабільною залишається кількість кадрових донорів, яка становить в середньому 7,8-8,0%. Основну ж кількість донорів складають родичі та близькі хворих. Активна пропаганда донорства практично не проводиться в Україні. За останні 10 років заклади служби крові (ЗСК) України не отримали цільових коштів на проведення агітаційної роботи серед населення по залученню їх до донорства.

Згідно Європейських стандартів кількість донацій на 1000 населення для самозабезпечення країни кров`ю та її компонентах повинна становити 40-60 донацій. В Україні цей показник перевищує дещо 18,0.

Згідно з рекомендаціями ВООЗ розрахункова потреба в крові для України складає 12-15 мл на 1 жителя. За останні роки в Україні заготовлялося 8,6-9,1 мл.

Таким чином, гематологія як окремий розділ хвороб, яка включає як розлади гемопоезу незлоякісного характеру, так і злоякісні процеси кровотворної та лімфоїдної системи завдяки розробці та послідовному впро-вадженню в практику високоточної діагностики з ідентифікацією генетично змінених клонів клітин, принципово нових лікувальних засобів, що діють на молекулярному рівні у місці пошкодження, а також удосконаленню трансплантаційних технологій як важливого етапу лікування, гематологія стала однією з найбільш динамічних галузей медицини у світі. В Україні набуло актуальності впровадження у роботу гематологічної галузі низки інноваційних технологій, що дозволяють привести до відновлення працездатності, зменшення інвалідизації, досягнення тривалих ремісій і навіть одужання пацієнтів, які раніше вважалися приреченими. Без терапії супроводу, яка включає крім фармацевтичних препаратів компоненти крові та препарати плазми крові досягнути ефективного надання спеціалізованої та високоспеціалізованої медичної допомоги хворим гематологічного профілю неможливо. Разом з тим як компоненти так і препарати крові повинні бути якісними та вірусбезпечними.

Література

1. Діяльність закладів служби крові України у 2013 році. Довідник / П.М. Перехрестенко, Л.В. Назарчук та ін. - К. : ТОВ «Діа», 2014. - 60 с.

2. Діяльність закладів служби крові України у 2014 році. Довідник / П.М. Перехрестенко, Л.В. Назарчук та ін. - К. : ТОВ «Діа», 2015. - 68 с.

3. Керівництво з приготування, використання та забезпечення якості компонентів крові. Рекомендація № R(95)15. - 11-е вид.: Практ. посіб. Переклад з англ. / За заг. ред. к.м.н. І.П. Івасюка, проф. В.Л. Новака. проф. С.М. Гайдукової, проф.

С.В. Видиборця. - К.-Д. : АРТ-ПРЕС. 2006. - 259 с..

4. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим зі спеціальності «Гематологія» / випр. і доповн. - Львів : ЗУКЦ. 2011. - 202 с.

5. Національне керівництво з виробничої трансфузіології. Для закладів, підрозділів та лабораторій служби крові / ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»; ХМАПО МОЗ України; Харків. обл.. центр служби крові. - Харків : Золоті сторінки. 2015. - 336 с.

6. Невідкладна військова хірургія. Українське видання. пер. з англ. / К. : Наш Формат. - 2015. - 538 с.

7. Новак В.Л. / Трансфузійна медицина: погляд на проблему та перспективи розвитку. / В.Л. Новак, Б.О. Кондрацький // Український журнал гематології та трансфузіології. - Тези доповідей: Матеріали ІІ міжнародного конгресу з інфузій- ної терапії, Львів, 25-26 жовтня 2012 р. - Л., 2012. - Т. 4(д) - С. 15-20.

8. Орлик В.В. Основи трансфузійної медицини / В.В. Орлик. - Львів : Кварт. - 2012. - 466 с.

9. Основи законодавчого забезпечення діяльності фахівців в службі крові та гематології : керівництво для лікарів / за ред. проф. Видиборця С.В., проф. Михайличенка Б.В. - Вид. друге, стереотип. - К. : НМАПО імені П.Л. Шупика, 2014. - 588 с.

10. Показники діяльності гематологічної служби України у 2012 році. / проф. Новак В.Л., д.м.н. Масляк З.В. та ін. - Львів : ТОВ «ЗУКЦ», 2013. - 34 с.

11. Показники діяльності гематологічної служби України у 2013 році. / проф.. Новак В.Л., д.м.н. Масляк З. В. та ін. - Львів : ТОВ «ЗУКЦ», 2014. - 42 с.

12. Dreger P. Managing high-risk chronic lymphocytic leukemia during transition to a new treatment era: stem cell transplantation or novel agents? / [P. Dreger, J Schetelig, N. Andersen, et al.] // Blood. - 2014, vol. 124. - P. 3841-3849.

Размещено на Allbest.ru