Механізм дії та особливості застосування холекальциферолу в дітей та підлітків на етапах розвитку цукрового діабету 1-го типу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Механізм дії та особливості застосування холекальциферолу в дітей та підлітків на етапах розвитку цукрового діабету 1-го типу

В.В. Попова, Н.В. Гетьман, Я.І. Лабанець, Г.В. Куліковська, О.В. Фурманова, К.П. Зак

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

вітамін d3 цукровий діабет дитина

У статті узагальнено та проаналізовано матеріал, присвячений проспективним довгостроковим клініко-імунологічним дослідженням. Створено Реєстр ДААт-позитивних дітей із прогнозованим розвитком цукрового діабету 1-го типу (ЦД1). Численними клінічними дослідженнями на сьогодні встановлено, що вітамін D₃ бере активну участь у модулюванні функцій імунної системи при розвитку ЦД1. Проте, механізм цієї дії наразі достеменно не вивчений.

Мета -- виявлення імунологічних механізмів патогенезу ЦД1, починаючи з латентного доклінічного періоду та на подальших етапах перебігу захворювання за допомогою імунологічних маркерів, що предиктують розвиток ЦД1, до яких належать діабетасоційовані автоантитіла (ДААт) до острівців Лангерган- са (insulin autoantibodies, IAA), антитіла до декарбоксилази глутамінової кислоти (Glutamic acid decarboxylase antibodies, GADA), автоантитіла до протеїну тирозинфосфатази (autoantibodies to protein tyrosine phosphatase isoforms IA-2, IA-2A) та транспортер цинку Т-8 (Zinc transporter 8, ZnT8), а також аналіз проспективних клініко-іму- нологічних даних у дітей, позитивних за наявності ДААт із доклінічним періодом розвитку ЦД1 та в дітей із прогнозованим дебютом цукрового діабету (ЦД) з пероральним прийманням вітаміну D₃ порівняно з аналогічними групами дітей без приймання вітаміну D₃.

Матеріал і методи: загальноклінічні, лабораторні, статистичні, дослідження продукції ДААт, лейкоцитарного складу крові, імунофенотипу лімфоцитів і цитокінів у периферичній крові. Об'єкт дослідження: стан імунітету в дітей у доклінічний та клінічний періоди розвитку цукрового ЦД1 із різними прогнозованими термінами дебюту захворювання. Результати. Виконані дослідження є продовженням багаторічної проспективної Програми «Імунітет у доклінічний період розвитку ЦД1», на базі якої створено Реєстр маркерпозитивних дітей із прогнозованим розвитком ЦД1. У результаті виконаних досліджень встановлено, що в 179 (53,5%) із 334 (48,0%) ДААт-позитивних нормоглікемічних дітей впродовж 20 років спостереження дебютував ЦД1. Встановлено, що в осіб зі швидшою клінічною маніфестацією ЦД1 і тривалістю доклінічної стадії розвитку захворювання менш як 3 роки виявляють превалювання значень підвищених титрів IA-2A, GADA та ZnT8 як на ранній, так і на фінальній стадіях доклінічного періоду розвитку ЦД1 порівняно з аналогічними показниками в пацієнтів із тривалістю доклінічної стадії ЦД1 від 3 років до 5 років і в пацієнтів із вперше виявленим ЦД1, в яких латентна стадія розвитку захворювання тривала понад 5 років. Продовжували вивчення адаптованого та вродженого імунітету на латентній доклінічній стадії розвитку ЦД1. Впроваджено в клініку розроблений алгоритм доклінічної діагностики та розвитку ЦД1 у здорових нормоглікемічних дітей за допомогою визначення різних видів ДААт (GADA, IA-2A та ZnT8). У клінічних дослідженнях наразі встановлено, що вітамін D₃ бере активну участь у модулюванні функцій імунної системи за розвитку ЦД1 та має протективний ефект щодо ризику розвитку ЦД1. Проаналізовано вплив вживання вітаміну D₃ в дозі 1000 Од/добу на прогнозованих ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 і в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклінічного періоду формування ЦД1 на значення титрів і рівні цитокінів у групі ДААт+ дітей відповідно до зведеного алгоритму прогнозування термінів дебюту ЦД1 у ДААт+ дітей. Встановлено, що гальмування автоімунної агресії шляхом застосування вітаміну D₃ на етапах розвитку ЦД1 може слугувати патогенетично-протекторним терапевтичним чинником щодо подальшого формування захворювання.

Ключові слова: цукровий діабет 1-го типу, предіабет, імунітет, лейкоцитарний склад крові, діабетасоційовані автоантитіла, цитокіни, вітамін D₃.

Abstract

The mechanism of action and features of the use of cholecalciferol in children and adolescents at the stages of the development of type 1 diabetes

V.V. Popova, N.V. Het'man, Ya.I. Labanets,

H.V. Kulikovs'ka, O.V. Furmanova, K.P. Zak

State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The article summarizes and analyzes the material on prospective long-term clinical and immunological studies. The Register of DAA-positive children with the predicted development of type 1 diabetes has been created. Numerous clinical studies to date have established that vitamin D₃ is actively involved in modulating the functions of the immune system in the development of type 1 diabetes (T1D). However, the mechanism of this action is not yet fully understood. The aim -- to identify the immunological mechanisms of T1D pathogenesis, starting from the latent pre- clinical period and at subsequent stages of the disease course, using immunological markers that predict the development of T1D, which include diabetes associated autoantibodies (DAA) to the islets of Langerhans (IAA, GADA, ZnT8), and as well as the analysis of prospective clinical and immunological data in children positive for DAApresence with preclinical period of T1D development and in children with a predicted onset of diabetes with oral intake of vitamin D₃ compared to similar groups of children without vitamin D₃. Material and methods: general clinical, laboratory, statistical, studies of the production of diabetes-associated autoantibodies, blood leukocyte composition, lymphocyte immunophenotype and cytokines in peripheral blood. Object of study: the state of immunity in children in the preclinical and clinical periods of the development of T1D with different predicted terms of the onset of the disease. Results. The performed studies are a continuation of the long-term prospective Program «Immunity in the preclinical period of T1D development», on the basis of which the Register of marker-positive children with predicted development of T1D was created. As a result of the studies, it was found that in 1 79 (53.5%) out of 334 (48.0%) DAA-positive normoglycemic children, T1D debuted within 20 years of observation. It has been established that in individuals with the earliest clinical manifestation of T1D and the duration of the preclinical stage of the development of the disease for less than 3 years, the prevalence of elevated titers of IA-2A, GADA and ZnT8 both at the early and final stages of the preclinical period of T1D development is revealed compared to similar indicators in patients with the duration of the preclinical stage of disease from 3 years to 5 years and in patients with newly diagnosed T1D, in whom the latent stage of the disease development lasted more than 5 years. The study of adapted and innate immunity at the latent stage of preclinical development of T1D was continued. An algorithm for preclinical diagnosis and development of T1D in healthy normoglycemic children has been introduced into the clinic by determining various types of DAA (GADA, IA-2A and ZnT8). In clinical studies, it has been established that vitamin D₃ is actively involved in modulating the functions of the immune system in the development of T1D and has a protective effect on the risk of its developing. The influence of vitamin D₃ consumption at a dose of 1000 IU/day at the predicted early preclinical stages of T1D development and at a dose of 2000 IU/day at the late stages of the preclinical period of T1D formation on the titers and cytokine levels in the DAA+ group of children was analyzed in accordance with the combined algorithm for predicting the timing of the T1D debut in DAA+ children. It has been established that the inhibition of autoimmune aggression by the use of vitamin D₃ at the stages of development of T1D can serve as a pathogenetic and protective therapeutic factor in the further development of the disease. Keywords: type 1 diabetes, prediabetes, immunity, blood leukocyte composition, diabetes-associated autoantibodies, cytokines, vitamin D₃.

У 2021 році минуло 100 років із моменту відкриття інсуліну. У 2022 році виповнилося 100 років із того часу, як перший пацієнт отримав інсулін. Революційне відкриття Frederick Grant Banting і Charles Herbert Best інсуліну в 1921 році дало мільйонам людей із ЦД1 другий шанс на життя та ознаменувало нову еру для пацієнтів, які живуть із ЦД1, коли ін'єкції інсуліну ефективно запобігали смерті від тяжкої інсулінової недостатності. За наступні 100 років ЦД1 перетворився з колись неминучого смертного вироку на керований хронічний стан. За ці 100 років, що минули, значно розширилися знання та розуміння патогенезу ЦД1, що відкриває перспективи для терапії, яка втручається в патогенез захворювання для запобігання, зворотного розвитку або затримки прогресування втрати р-клітин.

Паралельно значно розширилися знання та розуміння патогенезу ЦД1, що відкриває перспективи для терапії, яка втручається в патогенез захворювання для запобігання, реверсу або затримки прогресування втрати р-клітин. Нині досягнення в патофізіології та лікуванні ЦД1 здійснили революцію в клінічній діабетології. Глибоке знання патогенезу ЦД1 має вирішальне значення для розуміння того, як потенційні терапевтичні превентивні заходи можуть заблокувати розвиток ЦД1 [1].

Глибоке знання патогенезу ЦД1 має вирішальне значення розуміння того, як прецизійна медицина може застосовуватися за ЦД1. Етіологічна основа інсулінодефіцитного типу захворювання не була ідентифікована як автоімунна за походженням до того часу, коли Willy Gepts повідомив про наявність імунологічних інфільтратів у підшлунковій залозі у вперше діагностованих дітей із ЦД, що було підкріплено ідентифікацією автоантитіл до острівцевих клітин Gian Franco Bottazzo в 1974 році. Імунологічні інфільтрати, ідентифіковані Willy Gepts у 1965 році в підшлунковій залозі в дітей із вперше діагностованим ЦД були визнані як патогномічні гістологічні ознаки захворювання та як етіологічна основа інсулінодефіцитного типу захворювання, яка є автоімунною за своїм походженням [1-3].

Ці відкриття лягли в основу сучасного розуміння патофізіології ЦД1. Наукова спільнота швидко прийняла цей зсув парадигми, що призвело до величезного прогресу в розумінні етіології ЦД1 протягом кількох років. Дослідження близнюків у дітей та молодих людей наприкінці 1960-х та на початку 1970-х років показали близько 50% конкордантності ЦД в монозиготних парах (імовірно ЦД1) порівняно з >90% конкордантністю ЦД в тих, у кого діагностовано в старшому віці [4-6].

На додаток до цих знахідок описи критичної ролі генів HLA-презентації антигену в умовах трансплантації призвели до асоціації цих генів з автоімунними захворюваннями [7]. Ідентифікація асоціацій HLA в поєднанні з відкриттям автоантитіл острівцевих клітин встановила, що ці гени передають тенденцію до розвитку ЦД1, але не саме захворювання [7]. Ці висновки були узагальнені G. Eisenbarth у 1986 році в широко поширеній моделі G. Eisenbarth, яка окреслила, що генетично схильні особи стикаються з гіпотетичною тригерною подією, яка починає процес автоімунного поступального руйнування p-клітин, що призводить до дефіциту інсуліну [8].

Сьогодні ЦД1 є однією із найгостріших медико-соціальних проблем, що належить до першочергових пріоритетів національних програм охорони здоров'я практично всіх країн світу. Актуальність проблеми зумовлена прогресивною драматичною поширеністю захворюваності на ЦД, що має характер пандемії. Глобальна кількість хворих на ЦД у 2022 році у світі, згідно з даними IDF, досягла понад 450 млн випадків, а за прогнозом вона може збільшитися до 643 млн у 2030 р. та до 783 млн у 2045 р. Хоч кількість хворих на ЦД становить до 10% від загальної кількості хворих, тенденція до різкого зростання частоти захворюваності на ЦД1, особливо в дитячому віці, невпинно прогресує. Статистичні дослідження, які були виконані останніми роками в різних країнах, свідчать про збільшення захворюваності на ЦД1 серед дітей та підлітків [9-18].

Згідно з епідеміологічними дослідженнями, виконаними за Програмою EURODIAB (The EURODIAB Prospective Complications Study), в якій брали участь 23 наукові центри з 19 країн Європи, вірогідно було встановлено, що останні два десятиріччя захворюваність на ЦД1 серед дітей Європи віком до 15 років щорічно зростає в середньому на 3,5% [19]. Останні десятиріччя подібне збільшення частоти захворюваності на ЦД1 майже у 2 рази спостерігається серед дітей віком від 0 до 14 років також у США, де кількість хворих на ЦД1 досягла 1%, тобто 1/300 всієї загальної популяції дітей країни та 1/20 таких, що мають родичів, хворих на ЦД1 1 лінії, (батьки, матері, сібси) та в половини однояйцевих близнюків [20, 21].

Кількість хворих на ЦД в Україні також прогресивно зростає. У 2020 році, порівняно з 2000 роком, захворюваність на ЦД, згідно з офіційними даними, зросла у 2 рази, тобто від 131,6 на 100 тис. населення до 272,0 на 100 тис. населення, та складає наразі 1 млн 380 тисяч. Серед них ЦД1 складає близько 8% від усіх хворих, тобто кількість хворих на ЦД1 в Україні складає приблизно 109 тисяч. Водночас серед дітей віком до 14 років захворюваність на ЦД1 зросла від 9,3 на 100 тис, у 2002 р. до 16,4 на 100 тис дитячого населення у 2020 році. У 2020 році зареєстровано 9 387 нових випадків захворювання на ЦД1 у дітей віком від 0 до 14 років [22].

Різке підвищення захворюваності на ЦД1 та його тяжкі макро- та мікросудинні ускладнення (діабетичні ретинопатії, нефропатії, нейропатії) як результат значних імунних і метаболічних порушень, призводить до величезних соціальних проблем, у зв'язку з інва- лідизацією великої кількості людей молодого та працездатного віку й значного збільшення смертності. У зв'язку з цим, суспільство несе колосальні витрати на лікування ЦД1 та його тяжких ускладнень [23-25]. Так, у 2012 р. тільки на забезпечення хворих інсуліном та іншими цукрознижувальними препаратами у світі було витрачено 48 млрд доларів, а у 2022 р. ця цифра збільшилась майже утричі [12].

Попри поширеність на нашій планеті епідемії ЦД, яка супроводжується тяжкими соціальними наслідками, природа цього захворювання залишається недостатньо вивченою і наше уявлення про неї знаходиться переважно на рівні гіпотез. У зв'язку з цим одним із найактуальніших питань сьогодення як у галузі ендокринології, так і всієї медицини, залишається вивчення етіопатогенезу ЦД, без чого неможлива розробка науково обґрунтованих методів його профілактики та лікування, а також вдосконалення методів імунної інтервенційної терапії цього захворювання. Це також гальмує розробку вірогідних методів передбачення та профілактики можливості розвитку ЦД ще в практично «здорових» людей.

Як відомо, наразі найпоширенішою є гіпотеза вперше запропонована відомим американським вченим G. Eisenbarth у 1986 році, що ЦД1 є автоімунним захворюванням, при якому в результаті взаємодії генетичної схильності

та чинників довкілля відбувається поступова селективна імунозумовлена деструкція панкреатичних p-клітин антигенпрезентуючими Т-лімфоцитами, що призводить до зменшення їхньої маси та зниження продукції інсуліну аж до повного припинення його надходження в циркуляцію [26-30].

Модель G. Eisenbarth продовжує інформувати про стратегії профілактики захворювань, а останнім часом і про підходи до точної медицини. Модель була оновлена R.A. Insel та його колегами у 2015 році [31] на основі знакового метааналізу кількох когорт, який показав, що >80% дітей, в яких виробляються два або більше острівцевих автоантитіл, прогресують до ЦД1 до року [32]. Острівцеві автоантитіла можуть допомогти в класифікації, і нещодавні рекомендації Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association, ADA) та Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes, EASD) рекомендують тестування острівцевих автоантитіл під час діагностики в усіх дорослих із клінічною підозрою на ЦД1 [33].

Нещодавно також було показано, що оцінки генетичного ризику ЦД1 допомагають розрізнити ЦД1, цукровий діабет 2-го типу та інші форми ЦД в дослідницьких умовах [34, 35]. Нещодавня робота показала, що ці клінічні ознаки та біомаркери найбільше відрізняють тип ЦД, коли їх об'єднати та змоделювати як безперервні змінні в діагностичних моделях [33-37].

Зараз визнано, що існують три чіткі стадії ЦД1, які передують клінічній діагностиці: стадія 1 -- коли острівцевий автоімунний стан вимірюється за наявністю кількох автоанти- тіл; стадія 2 -- коли спостерігається вимірна дисглікемія; і стадія 3- коли порушення рівня глюкози відповідають критеріям клінічної діагностики ЦД. На кожному з цих трьох етапів з'явилося розширення дедалі точніших підходів, що охоплюють прогнозування, профілактику, діагностику та лікування ЦД1.

Індивідуалізоване прогнозування дає можливість ранньої діагностики та профілактики прогресування ЦД 2 стадії, а для тих, у кого встановлено ЦД 3 стадії, існує безліч підходів, які можна адаптувати для оптимізації догляду за людиною, із багатьма точнішими підходами, методами та лікуванням на горизонті. Специфічні автоантитіла до острівців є більш специфічним показником розвитку автоімунітету, а наявність острівцевих автоантитіл є основою нещодавно переглянутої парадигми визначення стадії ЦД1 [24].

Комбінований аналіз великих скринінгових досліджень може дозволити цілеспрямоване вимірювання острівцевих автоантитіл у ключові моменти часу в дитинстві, щоб забезпечити максимальну чутливість і специфічність для виявлення майбутніх випадків ЦД1, можливо, шляхом інтеграції скринінгу з іншими відвідуваннями лікаря в ранньому віці [38, 39].

Основні біомаркери, які зараз використовуються для прогнозування майбутнього розвитку ЦД1, включають генетику, кількість, типи та титри автоантитіл і вік, в якому вони з'являються, дисглікемію та рівні С-пептиду. Ці маркери можна використовувати окремо, але вони забезпечують більшу прогностичну силу, якщо використовувати їх у комбінації [40].

У майбутньому зростальна доступність генетичної інформації в поєднанні з доведеною здатністю скринінгу автоантитіл для виявлення ЦД1 на ранній стадії може призвести до ери точного прогнозування, коли ми зможемо передбачити ЦД1 та перехопити до і запобігти або відстрочити початок хвороби. Існує чітке вікно для запобігання початку ЦД1 на 2 стадії, коли очевидні сероконверсія та дисглікемія, але в іншому пацієнти безсимптомні. Застосування терапії в межах профілактичного вікна може забезпечити довгострокову профілактику подальшої втрати маси та функції р-клітин, змінюючи типову траєкторію зниження маси та функції p-клітин, що призводить до розвитку ЦД1 [41].

Визначення етіопатогенезу ЦД1 як складного автоімунного захворювання, як це підсумовано моделлю G. Eisenbarth майже 40 років тому, відкрило можливість кращого прогнозування, діагностики та, потенційно в майбутньому, профілактики ЦД1.

Пройшло вже майже 30 років від того часу, коли G. Eisenbarth вперше запропонував свою модель патогенезу ЦД1 в людини [8]. За цей час, особливо впродовж останнього десятиріччя, було опубліковано низку нових оригінальних досліджень патогенезу ЦД1 в людини, що _VERTE^.

дозволило внести значні зміни та корекцію в цю модель [29, 42-44]. Так, було встановлено, що розвиток ЦД1 супроводжується інфільтрацією підшлункової залози як клітинами адаптивного імунітету, (CD4+-, CD8+Т-клітини), так і клітинами природного імунітету (моноцитами/макрофагами, дендритними клітинами та особливо нейтрофілами). Причому запальний процес виявляється не тільки в ендокринних острівцях Лангерганса (ОЛ), але й в екзокринній частині панкреатичної залози. Була також зруйнована теперішня догма, що при тривалому перебігу ЦД1 в людини всі p-клітини в підшлунковій залозі пацієнтів остаточно загублені. Проте при гістологічних дослідженнях підшлункової залози пацієнтів, які хворіють майже 50 років, були виявлені ре- зидуальні p-клітини, навіть здатні секретувати інсулін, що має дуже велике значення для вибору імунної терапії в цей період розвитку захворювання [43, 45, 46].

ЦД1 в людини може виникнути в будь- якому віці, але найбільша ймовірність його розвитку спостерігається в пацієнтів до 30 років, головним чином у дітей та підлітків віком до 15 років. Багаторічне проспективне вивчення цієї проблеми на величезному клінічному матеріалі показало, що пік сероконверсії та експресії автоантитіл до ОЛ та виникнення ЦД1 найчастіше спостерігається в молодшому дитячому віці та в пубертаті [47-49].

Однак етіологія ЦД1 в людини, попри велику кількість публікацій, залишається нез'ясованою. Більшість авторів [50-52] висловлюють думку про поліетіологічну природу цього захворювання, тобто, що тригерами апоптозу p-клітини, крім генетичної схильності, можуть бути різні чинники довкілля. У генетично схильної людини раптовий тригер призводить до дисфункції p-клітин або аномальної активації імунної системи. Зрештою це призводить до руйнування p-клітин. Дисфункція p-клітин також може викликати (здорову) імунну відповідь для очищення дис- функціональних p-клітин. Подібним чином руйнування p-клітин імунною системою спричинить стрес для інших p-клітин, що призведе до подальшого апоптозу р-клітин [53].

У генетично схильної особи невизначені фактори провокують розвиток ЦД1 через індукцію р-клітинного стресу, що призводить до компенсаторних реакцій, які зрештою є шкідливими для p-клітин, і через активацію відповідних імунних реакцій на p-клітини (стадія 0). Підшлункові p-клітини руйнуються, порочне коло розвивається в результаті вивільнення (нео)антигенів і цитокінів/хемокінів (стадії 1-2), що посилює автоімунні відповіді та сприяє (повному) руйнуванню функціональних p-клітин підшлункової залози (стадія 3). Постійна взаємодія між p-клітинами та імунною системою може відрізнятися в окремих осіб із групи ризику, що призводить до гетерогенності захворювання [54].

Останніми роками особлива увага в етіології ЦД1 надається вірусам і «кишковій мікро- біоті». Під терміном «кишкова мікробіота» розуміють комплекс мікробної асоціації в організмі, що здатний впливати на здоров'я людини завдяки дії на живлення, попередження колонізації патогенами господаря, а також на розвиток і підтримку імунної системи [55-58].

У дослідженнях, що присвячені ролі довкілля (пренатального, перинатального й подальшого періодів) в етіології ЦД1 встановлено, що у виникненні ТТД1 потенційну роль можуть відігравати такі чинники, як стать батьків, маса тіла новонародженого (понад 4 кг), тяжкі пологи (кесарів розтин), постнатальний ріст, вірусні інфекції, кишкова мікробіота та токсини [59].

Велику роль у з'ясуванні патогенезу ЦД1 відіграло відкриття цитокінів та хемокінів -- низькомолекулярних білкових і поліпептид- них гормональних або гормоноподібних іму- номодуляторів, які мають ключове значення в регуляції багатьох фізіологічних і патологічних процесів, зокрема й у механізмах деструкції p-клітин та підтримці гомеостазу інсуліну в організмі [60-63].

Проте, багато чого в механізмах патогенезу Т Д1 , особливо на самих ранніх етапах його розвитку, після дії тригерів довгий час залишалось у людини маловідомим. Т е було зумовлено тим, що не існувало прижиттєвих, нетравматичних доступних методів виявлення автоімунного процесу в ОЛ ще здорової людини в прихований, латентний доклінічний період виникнення захворювання, який триває певний час -- від кількох місяців до кількох років [64].

Революційним етапом у вивченні автоімунного процесу в підшлунковій залозі в

латентний, прихований період розвитку ЦД1 в людини стало нещодавнє відкриття методів прижиттєвого, нетравматичного визначення автоантитіл до антигенів ОЛ -- ДААт (IAA, GADA, IA-2A та ZnТ8), які мають високу чутливість і специфічність. Як відомо, до останнього часу автоімунний процес в ОЛ досліджували переважно на автопсії у хворих на ЦД. Завдяки відкриттю ДААт стало можливим як передбачення виникнення ЦД1 ще в здорових людей задовго до встановлення клінічно діагностованого ЦД1, так і вивчення імунних механізмів, що передують його виникненню [65, 66]. Антитіла до острівцевих автоантитіл розвиваються після ініціації ост- рівцевого автоімунітету й використовуються як прогностичні та діагностичні маркери. Профілактика ЦД1 класифікується залежно від часу їх виникнення щодо клінічного дебюту ЦД1 на первинну профілактику (до розвитку автоімунітету до острівцевих автоантигенів), вторинну профілактику (після розвитку ост- рівцевого автоімунітету) та третинну профілактику [67].

Поява стандартизованих методів визначення ДААт у людини стимулювала також створення тривалих багаторічних проспек- тивних міжнародних і національних Програм із вивчення та можливого їхнього використання для діагностики в клінічній ендокринології. До них, у першу чергу, належать такі довгострокові масштабні авторитетні Програми, очолювані відомими вченими, що включають десятки тисяч обстежених, як міжнародні BABYDIAB, URUDIAB, European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT), The Antibody Standardization Program (DASP)), так і національні -- у США (The Diabetes Autoimmunity in the Young Study (DAISY), The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY)), Фінляндії (Type 1 Diabetes Prediction and Prevention, DIPP), Швеції (All Babies of Southeast Sweden, ABIS), Бельгії (Background diabetic retino pathy, BDR), Італії (Non-Insulin Requiring Autoimmune Diabetes, NIRAD) та інших країнах світу. Завдання цих Програм полягає також у виявленні частоти ДААт-позитивних осіб серед населення різних країн, національностей, етнічних і вікових груп, а також відсоток та час виникнення й конверсії ДААт в осіб з уже клінічно діагностованим ЦД1. Виконання таких довгострокових проспективних міжнародних Програм показало, що в дітей із генетичним ризиком позитивних за наявності ДААт (IAA, GADA, IA-2A та ZnT8) клінічно діагностований ЦД1 розвивається майже в 90% випадків [38, 68-70].

До недавнього часу такої Програми в Україні не існувало. У 1998 році в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Ко- місаренка НАМН України» була створена Програма «Імунітет в доклінічну стадію розвитку ЦД1» [71]. Згідно з планом цієї Програми проводиться багаторічне проспективне визначення кількості осіб, позитивних до ДААт, серед нормоглікемічних дітей з обтяженою спадковістю щодо ЦД1 в низці регіонів нашої країни, а також дослідження уродженого та адаптивного імунітету в прихований період, який передує клінічній маніфестації захворювання, тобто одержання інформації про найбільш ранній етап ЦД1 в людини.

Основною метою Програми стало:

1. За допомогою використання стандартизованих методів визначення різних видів ДААт (IAA, GADA, IA-2A, ZnT8) встановити кількість позитивних щодо ДААт нормо- глікемічних дітей з обтяженою спадковістю до ЦД1 в Україні та відсоток тих із них, у яких у майбутньому відбудеться клінічний дебют захворювання. У зв'язку з цим одночасно підтвердити або спростувати можливість використання тесту на визначення ДААт як вірогідного методу найбільш раннього передбачення виникнення ЦД1 ще в здорових дітей та можливість його використання в клінічній діабетології нашої країни.

2. Вивчити стан уродженого та адаптивного імунітету організму в латентний, прихований період, який передує клінічній маніфестації ЦД1, тобто одержання недоступної раніше інформації про найбільш ранній етап патогенезу цього захворювання в людини, що необхідно для розробки науково обґрунтованих методів профілактики та завчасного передбачення розвитку захворювання.

Згідно з цим, у звітний період було продовжено подальше виконання Програми, яке включало щорічне проспективне дослідження частоти зустрічаємості випадків _VERTE^.

ДААт-позитивних дітей та підлітків (віком від 7 до 15 років) серед населення України з обтяженою спадковістю, які вже внесені до реєстру та контрольної групи дітей. Одночасно з цим, у частини таких дітей було визначено низку показників імунітету в доклінічний період, який передує виникненню ЦД1 в майбутньому.

Результати власних досліджень

Науково-дослідна робота «Клініко-імуно- логічне дослідження механізму дії та особливостей застосування холекальциферолу в дітей та підлітків на етапах розвитку цукрового діабету 1-го типу» є проспективним довгостроковим клініко-імунологічним дослідженням.

Створено Реєстр ДААт-позитивних дітей із прогнозованим розвитком ЦД1. Мета роботи -- аналіз проспективних клініко-імуно- логічних показників у дітей, позитивних за наявності ДААт+ із доклінічним періодом розвитку ЦД1 до 10 років (14 дітей) та в дітей із прогнозованим дебютом ЦД (13 дітей) із перо- ральним прийманням вітаміну D₃ порівняно з аналогічними групами дітей без приймання вітаміну D₃. Було продовжено подальше вивчення продукції ДААт, а саме GADA, автоан- титіл до протеїну тирозинфосфатази (IA-2A) і автоантитіл до транспортера цинку як нового, інформативнішого маркера фінальної стадії деструкції р-клітин.

На ранній стадії розвитку ЦД1 відмічалось лише підвищення титрів GADA та IA-2A, антитіла до транспортера цинку не визначалися. На пізній доклінічній стадії розвитку ЦД1 рівень антитіл до транспортера цинку був підвищений лише в дітей молодшого віку -- 21,04 Од/мл. У дітей же старшого віку в цей хронологічний період розвитку ЦД1 превалювали антитіла до тирозинфосфатази, які домінували й у подальші хронологічні періоди розвитку ЦД1. У групі дітей із дебютом підвищення титрів зберігало аналогічну тенденцію за віковими групами: до 10-річного віку домінували автоантитіла до транспортера цинку, після 10 років -- автоан- титіла до протеїну тирозинфосфатази, що дозволило внести корективи в алгоритм доклі- нічної діагностики ЦД1 більше ніж 5 років як для уточнення отриманих раніше даних щодо прогностичної значущості комбінації поєднано підвищених титрів IA-2A і GADA на різних етапах розвитку ЦД1, так і дослідження нових предикторних можливостей нового виду антитіл, який визначався в групі дітей молодшого віку до 10 років, і вищий його титр пре- диктує вкрай лабільний та агресивний перебіг ЦД [72].

Таким чином, отримані нами дані надають нові можливості для гальмування прогресії ЦД1, відкриваючи терапевтичне вікно застосування різних видів імуномодуляторів, зокрема вітаміну D₃, у ДААт+ дітей на ранній стадії з доклінічним періодом розвитку ЦД1 понад 5 років, на стадії, коли ще не існують пост- прандіальна та препрандіальна дисглекімії й секреція С-пептиду як базального, так і стимульованого перебуває в межах норми.

Було продовжено дослідження про- та протизапальних цитокінів IL-1 р, !L-4, !L-6, ІФНу, фактор некрозу пухлин а, ІL-8, ІL-10 та ци- токіну ІL-17 у кореляції з предикторними значеннями підвищених титрів автоантитіл IA-2A, GADA та ZnT8 у ДААт+ дітей із тривалістю доклінічної стадії розвитку ЦД1, понад 5 років та в дітей із дебютом ЦД1. Було також уточнено раніше отримані нові дані про вміст ІL-17 та ІL-6, що дозволить глибше вивчити роль цих прозапальних цитокінів у патогенезі як доклінічних, так і подальших клінічних стадій ЦД1 [73].

Було розгорнуто розпочаті раніше пілотні дослідження впливу вітаміну D₃ як ефективного імуномодулятора на значення титрів ДААт та рівні цитокінів, а також як можливого патогенетичного протекторного фактора щодо ризику розвитку ЦД1 у групах ДААт+ дітей із тривалістю доклінічної стадії розвитку ЦД1 понад 5 років. Також було продовжено нещодавно ініційоване дослідження впливу вітаміну D₃ на імунофенотип лімфоцитів у різні хронологічні періоди еволюції захворювання, що співзвучно з останніми даними дослідження із застосування вітаміну D₃ у пацієнтів із ЦД1, в якому були встановлені ефекти: підвищення рівня Тreg-клітин, зниження рівня автоантитіл GADA, глікованого гемоглобіну та уповільнення зменшення С-пептиду [74, 75].

Продовжено дослідження впливу вітаміну D₃ на вуглеводний обмін та С-пептид. Згідно з рекомендаціями ADА 2022 року, було застосовано перорально вітамін D₃ в добовій дозі 1000 МО/добу на ранній стадії та 2000 МО/ добу -- на пізній стадії та в дебюті ЦД1, що відповідає терапевтичній тактиці щодо корекції недостатності та дефіциту вітаміну D3. У групах дітей на ранніх доклінічних стадіях було виявлено відносну недостатність вітаміну D3, у групах дітей на прогнозованих пізніх доклі- нічних стадіях ЦД1 та в групах дітей із дебютом із різною тривалістю доклінічного періоду розвитку захворювання -- дефіцит вітаміну D₃. Через шість місяців застосування вітаміну D₃, рівні 25-гідроксихолекальциферолу в крові пацієнтів були нормалізовані. Вірогідне зниження підвищених титрів IA-2A, GADA та ZnT8 через 6 місяців після перорального застосування вітаміну D₃ спостерігалося в групі ДААт+ дітей на пізній стадії з предиктованим дебютом понад 5 років -- зазначалося вірогідне зниження рівнів IA-2A, GADA та ZnT8 щодо групи ДААт+ дітей без приймання вітаміну D₃. Виявлений ефект зниження титрів спостерігався і в групі ДААт+ дітей із прогнозованим дебютом ТТД1, що співзвучно з даними останніх закордонних публікацій. Таким чином, виявлений нами вплив перорального використання вітаміну D₃ на рівень титрів ДААт дозволяє застосовувати вітамін D₃ на всіх етапах доклінічної еволюції захворювання з метою можливого запобігання дебюту ЦД1.

При аналізі впливу застосування вітаміну D₃ у дозі 1000 Од/добу на прогнозовано ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 та в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклінічного періоду формування Т Д1 на рівні цитокінів у ДААт+ пацієнтів у преклінічному періоді, відзначалося зниження рівнів прозапальних цитокінів IL-1 р, TNFa, IL-17, IL-6 та підвищення рівня протекторного цитокіну IL-10, а також підвищення абсолютної кількості CD3, CD4+, CD56+ щодо групи ДААт+ дітей без приймання холекальциферолу з аналогічними групами ДАА дітей із дебютом ЦД1 та здоровими дітьми. Дані виконаних нами досліджень підтверджують патогенетичну роль холекальциферолу в пригніченні автоімунної агресії та можливої превенції розвитку Т Д1 шляхом застосування вітаміну D₃ на етапах розвитку Т Д1 і, очевидно, можуть слугувати патогенетично-протекторним терапевтичним фактором щодо подальшого формування захворювання та створення алгоритмів для курації пацієнтів на різних стадіях прогресії ЦД1.

Продовжено було нещодавно ініційоване дослідження впливу вітаміну D₃ на імунофе- нотип лімфоцитів у різні хронологічні періоди еволюції захворювання. Пролонговані були дослідження впливу вітаміну D₃ на вуглеводний обмін та інсулінсекреторну функцію P-клітин. Як клінічні критерії були використані С-пептид, базальна та постпрандіальна глікемія у 2-годинному тесті з навантаженням глюкозою для ідентифікації виду дисглікемії, а також глікозильований гемоглобін. Згідно з рекомендаціями ADA 2022 року використовували перорально вітамін D₃ в добовій дозі 1000 Од/добу на ранній стадії та 2000 Од/добу на пізній стадії та в дебюті Т Д1, що відповідає терапевтичній тактиці щодо корекції недостатності та дефіциту вітаміну D₃. Виконані дослідження підтверджують патогенетичну роль холекальциферолу в пригніченні автоімунної агресії та можливій превенції розвитку ЦД1.

Було продовжено дослідження протизапального та імуномодулюючого ефекту терапії метформіном у хворих на Т Д 2-го типу з різною масою тіла, а також поглиблене дослідження імунологічного фенотипу, рівня цито- кінів у кореляції з метаболічними показниками та індексом маси тіла (ІМТ). У попередніх дослідженнях було показано, що через 3 місяці після застосування метформіну в більшості хворих на ЦД2 відбувається зниження лейкоцитів, індексу запалення співвідношення нейтрофілів до лейкоцитів (СНЛ), абсолютної кількості моноцитів та CD4+Т-клітин, особливо в пацієнтів з ІМТ вищим ніж 30 кг/м². Одночасно спостерігається виражене зниження рівня прозапальних цитокінів та особливо IL-1 р та фактора некрозу пухлин а, що корелювало з вірогідним зниженням рівня глікози- льованого гемоглобіну [73]. Таким чином, дослідження підтверджують гіпотезу, що ефект метформіну при ЦД2 полягає в його імунозу- мовленій протизапальній дії.

Згідно з сучасними уявленнями, Т Д2 є хронічним низькоградієнтним запаленням. Майже у 80% хворих на ЦД2 супроводжується ожирінням. Однак такі важливі біомаркери запалення як лейкоцитарний склад крові та індекс запалення СНЛ у хворих із вперше виявленим ЦД2 з різним ступенем ожиріння залишаються маловивченими.

Обстежено 108 хворих із вперше виявленим ЦД2 та 72 нормоглікемічних осіб із різним ІМТ. Встановлено, що для хворих на ЦД2 характерне вірогідне збільшення загальної кількості лейкоцитів, абсолютної кількості нейтрофілів і моноцитів, а також індексу СНЛ. При поділі загальної групи хворих на ЦД2 на чотири підгрупи залежно від величини ІМТ було виявлено, що лейкоцитоз, нейтрофільоз, мо- ноцитоз та індекс СНЛ у хворих на ЦД2 корелював з величиною ІМТ. При ІМТ <25,5 кг/м² кількість лейкоцитів у хворих на ЦД2 порівняно з такими в здорових осіб була вірогідно підвищена на 11,5%, нейтрофілів на 20,7%, моноцитів на 11,1% та індексу ГНЛ на 19,4%. При ІМТ 25,9 -- 29,9 кг/м² кількість лейкоцитів була підвищена на 19,2%, нейтрофілів на 27,6%, моноцитів на 38,8% та індексу СНЛ на 29,7%. При ІМТ 30,0-34,9 кг/м² кількість лейкоцитів була підвищеною на 48,1%, нейтрофілів -- на 58,6%, моноцитів -- на 105% та індексу ГНЛ -- на 32,6%, а при ІМТ >35 кг/м² лейкоцити збільшилися на 67,3%, нейтрофіли -- на 93%, моноцити -- на 97% та індекс СНЛ -- на 54,9%. У здорових осіб спостерігали подібні зміни величини лейкоцитарного складу в залежності від ІМТ, але менш виражені.

Таким чином, було встановлено, що рівень лейкоцитозу, нейтрофільозу, моноцитозу та індексу СНЛ у хворих на ЦД2 багато в чому залежить від величини їх маси тіла. При ожирінні відбувається посилення запального процесу шляхом підсумовування факторів, специфічних для патогенезу ЦД2 та надмірної маси тіла, що необхідно враховувати при виборі терапії у хворих на ЦД2, ускладненим ожирінням [76, 77].

Висновки

1. Виконані дослідження підтверджують попередні наші дані про високу діагностичну цінність панкреатичних ДААт для передбачення ризику виникнення ЦД1 в людини.

2. Проспективними спостереженнями при виконанні Програми встановлено, що з 48,0% ДААт+ нормоглікемічних дітей з об- тяженою спадковістю в 53,5% із них у терміни від 6 місяців до 20 років (30,9±3,2) місяців розвивається ЦД1, тоді як у ДААт дітей ЦД1 маніфестує лише в 0,8% дітей, що співзвучно з даними міжнародних бага- тоцентрових Програм.

3. Одночасне визначення двох видів ДААт (GADA i IA-2A) є надійним предиктором передбачення розвитку ТТД1 ще в практично здорових дітей і може бути рекомендовано для широкого застосування в нашій країні.

4. Максимальна сероконверсія титрів ІА-2А і GADA протягом перших 3 років доклініч- ної стадії ЦД1 у ДААт+ дітей дозволяє досить точно прогнозувати швидкість дебюту ЦД1 та тяжкість його перебігу.

5. В осіб із прискореною клінічною маніфестацією Т Д1 і тривалістю доклінічної стадії розвитку цього захворювання менш як 3 роки виявляється більш значуще підвищення титрів IA-2A і GADA як на ранній, так і на фінальній стадіях доклінічного періоду розвитку ЦД1, порівняно з аналогічними показниками в пацієнтів із тривалістю доклінічної стадії Т Д1 від 3 до 5 років та в пацієнтів із вперше виявленим Т Д1, у яких латентна стадія розвитку захворювання тривала понад 5 років.

6. Визначено вірогідне превалювання підвищення титрів ДААт ZnT8 порівняно з вмістом автоантитіл IA-2A і GADA на різних стадіях доклінічного періоду розвитку ЦД1 з прогнозованим терміном тривалості захворювання до 5 років.

7. Визначено вірогідне превалювання підвищення титрів ДААт ZnT8 порівняно з вмістом автоантитіл IA-2A і GADA на пізній стадії доклінічного періоду розвитку ЦД1 з прогнозованим терміном тривалості захворювання від 5 до 10 років. Проте на ранній стадії розвитку Т Д1 відзначалось лише підвищення титрів GADA та IA-2A, антитіла до транспортера цинку не визначалися, що розширює алгоритм доклінічної діагностики ЦД1 та відкриває нові можливості для застосування імуномодуляторів, зокрема вітаміну D₃.

8. На пізній доклінічній стадії розвитку ЦД1 з прогнозованим терміном тривалості захворювання від 5 до 10 років рівень антитіл до транспортера цинку був підвищеним лише в дітей молодшого віку -- 21,04 Од/мл. У дітей же старшого віку в цей хронологічний період розвитку Т Д1 превалювали антитіла до тирозинфосфатази, які домінували й у подальші хронологічні періоди розвитку ЦД1. У групі дітей із дебютом підвищення титрів зберігало аналогічну тенденцію за віковими групами: до 10-річного віку домінували автоантитіла до транспортера цинку, після 10 років -- автоантитіла до протеїну тирозинфосфатази, що дозволило внести корективи до алгоритму до- клінічної діагностики ЦД1 для уточнення отриманих раніше даних щодо прогностичної значущості комбінації поєднано підвищених титрів IA-2A і GADA на різних етапах розвитку ЦД1, так і дослідження нових предикторних можливостей нового виду антитіл, який визначався в групі дітей молодшого віку до 10 років і вищий його титр предиктує вкрай лабільний та агресивний перебіг ЦД.

9. При аналізі часу маніфестації ЦД1 в пацієнтів із наявністю підвищених титрів ДААт встановлено, що в 44,69% із них клінічний дебют ЦД1 відбувся протягом 3 років із моменту першого визначення підвищених титрів ДААт, у 24,58% виникнення захворювання було діагностовано в терміни від 3 до 5 років після включення пацієнтів у групу ДААт+ дітей, у 16,20% вперше виявлений ЦД1 діагностували через 5 років після первинної детекції одночасно підвищених титрів двох із трьох видів досліджуваних ДААт у крові пацієнтів та в 14,55% дітей ЦД1 дебютував через 10 років після встановлення ДААт-позитивного статусу.

10. У латентний період розвитку ЦД1 в ДААт+ дітей спостерігається підвищення рівня абсолютної кількості моноцитів, зниження абсолютної кількості лімфоцитів внаслідок зменшення абсолютного числа CD3+^, CD4+^, CD8+Т-лімфоцитів та CD56+/ ВГЛ-клітин, а також підвищення рівня прозапального цитокіну IL-6 та зниження рівня антизапального протидіабетичного цитокіну адипонектину.

11. Ранній доклінічний період розвитку ЦД1 в дітей із наявністю підвищених титрів ДААт характеризувався наявністю дисглікемії у вигляді підвищеної глікемії через 2 години після виконання тесту толерантності до глюкози й нерізким зниженням секреції стимульованого С-пептиду. У пізньому ж доклінічному періоді в ДААт+ дітей додатково розвивалася дисглікемія у вигляді порушеної глікемії натще, а також спостерігалося зниження як базальної, так і стимульованої секреції С-пептиду, що свідчило про поступово наростальне зниження потенційних секреторних можливостей P-клітин ОЛ у доклінічний період розвитку ЦД1.

12. Встановлено протективний ефект вітаміну D₃ щодо ризику розвитку ЦД1: при аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 1000 Од/добу на прогнозованих ранніх до- клінічних стадіях розвитку ЦД1 і в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклініч- ного періоду формування ЦД1 на значення титрів ДААт у групі ДААт+ дітей із прогнозованою мінімальною тривалістю до- клінічної стадії ЦД1 до 3 років відповідно до зведеного алгоритму прогнозування термінів дебюту ЦД1 в ДААт+ дітей, було визначено вірогідне превалювання зниження рівнів ДААт. При аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 2000 Од/добу на значення титрів у групі ДААт+ дітей із вперше виявленим ЦД 1, було визначено найбільше превалювання зниження титрів ДААт як тандемної комбінації IA-2A і GADA в ДААт+ пацієнтів із дебютом ЦД1 та тривалістю доклінічної стадії розвитку захворювання до 3 років. Також було визначено вірогідне превалювання зниження титрів ДААт ZnT8 порівняно з вмістом автоанти- тіл IA-2A і GADA на цій же стадії доклініч- ного періоду розвитку ЦД1.

13. При аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 1000 Од/добу на прогнозованих ранніх доклінічних стадіях розвитку ЦД1 і в дозі 2000 Од/добу на пізніх стадіях доклі- нічного періоду формування ЦД1 на рівні цитокінів у групі ДААт+ дітей із різними прогнозованими тривалостями доклініч- ної стадії ЦД1 відповідно до зведеного алгоритму прогнозування термінів дебюту ЦД1 в ДААт+ дітей, було визначено вірогідне превалювання зниження рівнів прозапальних цитокінів TNFa та IL-1 р та значуще підвищення протекторного анти- діабетичного цитокіну IL-10. Аналогічне вірогідне превалювання зниження рівнів прозапальних цитокінів TNFa, IL-1p, _VERTE^.

IL-17 та значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL-10 відмічалось на пізній стадії доклінічного періоду формування ЦД1 в групі ДААт+ дітей із прогнозованою мінімальною тривалістю доклінічної стадії ЦД1 до 3 років. При аналізі впливу вживання вітаміну D₃ в дозі 2000 Од/добу на титри цитокінів у групі ДААт+ дітей із вперше виявленим ЦД1, було визначено найбільше превалювання зниження рівнів прозапальних цитокінів TNFa та IL-1 р і значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL- 10 у ДААт+ пацієнтів із дебютом ЦД1 та тривалістю доклінічної стадії розвитку захворювання до 3 років. Як і в групі ДААт+ дітей із прогнозованою тривалістю до- клінічного періоду розвитку ЦД1 до 3 років на пізній стадії відмічалося зниження рівня цитокінів IL-1 р більше ніж у 5 разів, а TNFa -- у десятки разів відносно групи ДААт+ дітей перед прийманням вітаміну D₃ (р<0,05, p<0,001). Аналогічне вірогідне превалювання зниження рівнів проза- пальних цитокінів TNFa, IL-1 р, IL-17 та значуще підвищення протекторного анти- діабетичного цитокіну IL-10 відмічалось на пізній стадії доклінічного періоду формування ЦД1 в групі ДААт+ дітей із прогнозованим дебютом ЦД1 до 3 років.

14. Виявлений ефект зниження титрів ДААт і рівнів прозапальних цитокінів TNFa та IL-1 р й значуще підвищення протекторного антидіабетичного цитокіну IL-10 спостерігався і в інших групах ДААт+ дітей із клінічним дебютом ЦД1 з різними термінами тривалості доклінічних стадій розвитку ЦД1, що свідчить про патогенетичну роль холекальциферолу в процесах пригнічення автоімунної агресії та можливу участь у превенції розвитку ЦД1.

15. На основі виконаних клініко-фундамен- тальних досліджень, а саме, на підставі вивчення клініко-імунологічних аспектів патогенезу ЦД1, чинників природного та набутого імунітету, моніторингу процесів автоімунної деструкції інсулінпродукую- чих p-клітин, проспективного стану гормональних, метаболічних показників, характеру вуглеводного обміну та встановленого протективного ефекту вітаміну D₃ щодо ризику розвитку ЦД1 було розроблено алгоритм доклінічної діагностики ЦД1 і схему вживання вітаміну D₃ на різних стадіях прогресування захворювання та було теоретично узагальнено й надано розв'язання науково-практичної проблеми ендокринології -- встановлення імунологічних механізмів розвитку ЦД1 на різних стадіях його формування в осіб молодого віку, зокрема в різні терміни після клінічного дебюту захворювання, а також удосконалені підходи до алгоритму доклінічної діагностики захворювання, що дозволить чіткіше окреслити групу маркерпозитивних дітей із об- тяженою спадковістю та прогнозованим ризиком розвитку ЦД1, що, своєю чергою, дасть змогу рекомендувати нові схеми діагностики, профілактики та терапії як самого захворювання, так і його ускладнень.

Список використаної літератури

1. Powers AC. Type 1 diabetes mellitus: much progress, many opportunities. J Clin Invest. 2021 Apr 15;131(8):e142242. doi: 10.1172/JCI142242.

2. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes. 1965 Oct;14(10):619-33. doi: 10.2337/ diab.14.10.619.

3. Bottazzo GF, Florin-Christensen A, Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet. 1974 Nov 30;2(7892):1279-83. doi: 10.1016/ s0140-6736(74)90140-8.

4. Tattersall RB, Pyke DA. Diabetes in identical twins. Lancet. 1972 Nov 25;2(7787):1120-5. doi: 10.1016/s0140-6736(72)92720-1.

5. Gottlieb MS, Root HF. Diabetes mellitus in twins. Diabetes. 1968 Nov;17(11):693-704. doi: 10.2337/diab.17.11.693.

6. Sims EK, Carr ALJ, Oram RA, DiMeglio LA, Evans-Molina C. 100 years of insulin: celebrating the past, present and future of diabetes therapy. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1154-1164. doi: 10.1038/s41591-021-01418-2.

7. Gale EA. The discovery of type 1 diabetes. Diabetes. 2001 Feb;50(2):217-26. doi: 10.2337/diabetes.50.2.217.

8. Eisenbarth GS. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease. N Engl J Med 1986; 314:1360-8. doi: 10.1056/ NEJM198605223142106.

9. Тронько МД. Досягнення та перспективи розвитку сучасної ендокринології в Україні (до 25-річчя НАМН України). Ендокринологія. 2019; 23( 1 ):5--15. (Tron'ko MD. Achievements and prospects of the development of modern endocrinology in Ukraine (to the 25^th anniversary of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine). Endokrynolohiya. 2019; 23(1):5- 15. Ukrainian).

10. Zak KP, Tron'ko ND, Popova VV, Butenko AK. Diabetes. Immunity. Cytokines. 2015. Kyiv: Knyha-plyus. 485 p. Russian.

11. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, Huang Y, da Rocha Fernandes JD, Ohlrogge AW, Malanda B. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Apr;138:271-81. doi: 10.1016/j. diabres.2018.02.023.

12. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country- level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Jan;183:109119. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109119.

13. Vipin VP, Zaidi G, Watson K, G Colman P, Prakash S, Agrawal S, et al. High prevalence of idiopathic (islet antibody-negative) type 1 diabetes among Indian children and adolescents. Pediatr Diabetes. 2021 Feb;22(1):47-51. doi: 10.1111/pedi.13066. Erratum in: Pediatr Diabetes. 2022 Jun;23(4):527.