Надзвичайно низький рівень аполіпопротеїну А1 у хворого з тяжким перебігом COVID-19, гіперглікемією та ожирінням, що закінчився летально: опис клінічного випадку

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Надзвичайно низький рівень аполіпопротеїну А1 у хворого з тяжким перебігом COVID-19, гіперглікемією та ожирінням, що закінчився летально: опис клінічного випадку

О.В. Фурманова, О.А. Вишневська, Л.К. Соколова, В.В. Попова, В. Пушкарьов, А. Черв'якова, В.М. Пушкарьов

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

аполіпопротеїн covid-19 летальний випадок

Аполіпопротеїн А1 (apolipoprotein A1, ApoA1) є основним білковим компонентом ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Підвищені рівні ApoA1 і холестерину ЛПВЩ у плазмі крові асоціюються зі зниженням ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ).

На додаток до своєї потенційної кардіопротекторної функції, підвищення ЛПВЩ і ApoA1 також має протидіабетичні властивості. Враховуючи відомості про те, що цукровий діабет (ЦД) поряд з ожирінням та віком визнається одним із небагатьох незалежних факторів ризику тяжкого перебігу коронавірусної інфекції 2019 року (COronaVIrus Disease 2019, COVID-19), викликаної корона- вірусом SARS Cov-2, ми включили вимірювання рівня ApoA1 та пов'язаних біохімічних показників до переліку обстежень у хворих на COVID-19 із ЦД та без ЦД.

Наведено клінічний опис летального випадку COVID-19 із ЦД та ожирінням, а також огляд власних і літературних даних щодо оцінки рівня ApoA1 та пов'язаних біохімічних показників у крові хворих на COVID-19. У чоловіка 72 років із тяжким перебігом COVID-19, ЦД та ожирінням, що закінчився летально, вміст ApoA1 у крові становив 0,317 г/л, що в 6 разів нижче контрольних значень (референтні значення: 1,10-2,05 г/л для чоловіків і 1,25-2,15 г/л для жінок), тоді як рівень основного білка ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) -- аполіпопротеїну B (apolipoprotein B, ApoB) становив 1,7 г/л (контроль -- 1,05±0,08 г/л), індекс ApoB/ApoA1 -- 5,350 (контроль -- 0,558; група ЦД -- 0,952). Таким чином, індекс ApoB/ApoA1 у пацієнта був критично високим, що свідчило про можливі подальші ускладнення з боку серцево-судинної системи. Рівень субстрату інсулінового рецептора (insulin receptor substrate 1, IRS-1) у плазмі крові хворого був значно вищим, ніж у крові здорових людей, групи ЦД та груп COVID-19 з та без супутніх захворювань. Можливими причинами тяжкого перебігу COVID-19 та смерті хворого були ожиріння і високий рівень глюкози в крові.

Ключові слова: COVID-19, цукровий діабет, аполіпопротеїн А1, аполіпопротеїн В, субстрат інсулінового рецептора 1.

Extremely low level of apolypoprotein A1 in a patient with severe COVID-19, hyperglycemia, and obesity with fatal results: a clinical case report

O.V. Furmanova, O.A. Vyshnevska, L.K. Sokolova,

V.V. Popova, V.V. Pushkarev, S.A. Cherviakova,

V.M. Pushkarev

State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

Apolipoprotein A1 (ApoAl) is the main protein component of high-density lipoproteins (HDLs). Elevated levels of ApoAl and HDL cholesterol in plasma are associated with a reduced risk of cardiovascular diseases (CVDs). In addition to its potential cardioprotective function, increasing HDL and ApoA1 also has antidiabetic properties. Given that diabetes mellitus (DM), along with obesity and age, is recognized as one of the few independent risk factors for severe course of COVID-19 induced by SARS Cov-2, we included measurements of ApoA1 and related biochemical indicators to the list of examinations in patients with COVID-19 and with and without diabetes mellitus. A clinical description of a fatal case of CO- VID-19 with DM, obesity, and a review of our own and literature data on the assessment of ApoA1 level, and related biochemical indicators in the blood of patients with COVID-19 are given. There was a fatal case: in a 72-year-old man with severe course of COVID-19, DM, and obesity who had an ApoA1 blood level of 0.317 g/L, nearly 6 times lower than normal (1.885 g/L), while a low-density lipoprotein (LDL) major protein of apolipoprotein B (ApoB) was 1.7 g/L (control 1.05±0.08 g/L), ApoB/ApoA1 index = 5.35 (control -- 0.558; DM group -- 0.952). Thus, the patient's ApoB/ApoA1 index was criti-cally high, which indicated possible further complications from the cardiovascular system. The level of the insulin receptor substrate 1 (IRS-1) in the blood plasma of the patient was significantly higher than in the blood of healthy people, the DM, and the COVID-19 groups with and without comorbidities. The possible causes of the severe course of COVID-19 and death were obesity and a high level of glucose in the patient's blood.

Keywords: COVID-19, diabetes mellitus, apolipoprotein A1, apoli- poprotein B, insulin receptor substrate 1.

72-річного чоловіка*** було госпіталізовано до спеціалізованого відділення, що було сформовано на клінічній базі ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Ко- місаренка НАМН України», для лікування інфекції, викликаної вірусом SARS-CoV-2, у зв'язку з підвищенням температури до 39,5 °C, яке зберігалось протягом 6 діб, кашлем, вираженою задишкою та слабкістю. На момент госпіталізації у відділення стан пацієнта був важким, не міг перебувати в горизонтальному положенні, свідомість сплутана, акроціаноз.

Об'єктивне обстеження: зріст -- 168 см, маса тіла -- 130 кг, індекс маси тіла (ІМТ) -- 46,4 кг/м² (референтні значення: <25 кг/м²), артеріальний тиск -- 140/70 мм рт. ст., частота серцевих скорочень -- 100 уд./хв, сатурація крові киснем -- 84% (референтні значення: 95-99%).

Електрокардіограма: фібриляція передсердь, частота шлуночкових імпульсів -- 52110 уд./хв, горизонтальне положення електричної осі серця.

Глікемічний профіль: 8,72 -- 12,6 --17,8 (ммоль/л) (цільові значення при ЦД натще: 4,4-7,2 ммоль/л, постпрандіальні -- до 10 ммоль/л). Зі слів пацієнта до захворювання на COVID-19 відомостей про наявність у нього ЦД не було.

Загальний аналіз крові: число лейкоцитів -- 3,0*10⁹/л (референтні значення: 4-9*10⁹); D-димер -- 0,56 мгФЕО/л (референтні значення: <0,5 мгФЕО/л); швидкість клубочко- вої фільтрації -- 98 мл/хв/1,73м² (референтні значення: 90-120 мл/хв/1,73м²).

Діагноз: коронавірусна хвороба (COVID-19) (ПЛР-тест позитивний), важкий перебіг; по- загоспітальна двобічна пневмонія вірусного генезу (клінічно); ішемічна хвороба серця; дифузний кардіосклероз; фібриляція передсердь, постійна форма, тахісистолічний варіант; мор- бідне ожиріння; глюкокортикостероїд-індуко- вана гіперглікемія.

Лікування в стаціонарі: киснева терапія, ін- сулінотерапія, цефтриаксон (7 днів), енокса- парин, дексаметазон і розувастатин.

Протокол дослідження було затверджено Комітетом з етики Інституту. Усі пацієнти підписали інформовану згоду на проведення подальших діагностичних та наукових досліджень.

Результати дослідження

У порівняльному дослідженні використовували плазму крові 60 хворих (35 жінок та 25 чоловіків) на ЦД 1-го (18 пацієнтів) та 2-го (42 пацієнти) типів, а також 21 хворого на COVID-19 (13 жінок та 8 чоловіків), із них: 16 хворих на ЦД, у чотирьох пацієнтів із 21 в анамнезі були ССЗ. Як контроль використовували кров здорових людей (n=7) без супутніх захворювань, репрезентативних за віком.

Рівень глікованого гемоглобіну у хворих на ЦД становив 9,62±0,27% (референтні значення: <7%); ІМТ -- 30,69±1,06 кг/м². Вміст глюкози натще в крові хворих на COVID-19 та ЦД становив 9,6±0,92 ммоль/л, на момент виписки -- 6,72±0,62 ммоль/л (референтні значення: 4,4-7,2 ммоль/л). Середня сатурація О₂ становила 87,3±0,7%, що свідчить про тяжкий перебіг захворювання.

Визначали такі показники: вміст глюкози натще, рівень глікованого гемоглобіну, АроА1, ApoB, ApoB/ApoA1, окиснений ліпопроте- їн низької щільності (oxidized low density lipoprotein, oxLDL), інтерлейкін 6 (interleukin-6, IL-6) і IRS-1.

ApoA1 є основним білковим компонентом ЛПВЩ. Підвищені рівні ApoA1 і холестерину ЛПВЩ у плазмі асоціюються зі зниженням ризику розвитку ССЗ. На додаток до своєї потенційної кардіопротекторної функції, ЛПВЩ і ApoA1 також мають протидіабетичні властивості [1, 2].

Середній рівень ApoAl у крові здорових людей знаходиться в межах верхньої норми (1,885±0,067 г/л). У хворих на ЦД цей показник ближче до нижньої межі норми (1,211 ±0,041 г/л), а у хворих на ЦД після одужання від COVID-19 -- нижче норми (0,976±0,020 г/л) [3]. У хворого*** з COVID-19 вміст ApoA1 у крові становив 0,317 г/л, що майже в 6 разів нижче контрольних значень.

Рівень ApoB хворого*** становив 1,70 г/л (контроль -- 1,05±0,08 г/л), індекс ApoB/ ApoA1 -- 5,350 (контроль -- 0,558; група ЦД -- 0,952) [4].

Рівень ApoA1 у крові хворого на COVID-19 був значно нижчим, ніж у крові здорових людей. Рівень ApoB, oxLDL та IL-6 у крові хворого був вищим, ніж у крові здорових людей, у групі з ЦД та в середньому по групі з COVID-19. Індекс ApoB/ApoA1 у пацієнта критично високий, що свідчило про можливі подальші ускладнення з боку серцево-судинної системи. Рівень IRS-1 у плазмі крові хворого був значно вищим, ніж у крові здорових людей, групи ЦД та груп COVID-19 з та без супутніх захворювань. Ймовірно, причинами тяжкого перебігу хвороби COVID-19 і його смерті був високий ІМТ і, особливо, високий рівень глюкози в крові хворого.

Обговорення

Доведено, що високий вміст ЛПНЩ викликає накопичення холестерину на стінках судин, що значно підвищує ризик розвитку атеросклерозу та ССЗ [5-7].

У зв'язку з тим, що ApoB є основним білком ЛПНЩ, визначення його концентрації уточнює ступінь ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Нині концентрація ApoB у крові вважається більш надійним показником ризику розвитку атеросклерозу, ніж загальний холестерин або холестерин ЛПНЩ. Пропонувалося встановити межі норми для ApoB >1,2 г/л. Для груп ризику рекомендується підтримувати вміст ApoB <0,9 г/л незалежно від статі.

Поряд із визначенням концентрації ApoB слід також визначити вміст ApoA1. Якщо співвідношення концентрації ApoB до ApoA1 >1, то ризик розвитку ішемічної хвороби серця дуже високий. Що стосується граничних значень співвідношення ApoB/ ApoA1, то його можна використовувати для визначення рівня ризику для чоловіків <0,9, а для жінок <0,8 [5, 8].

Атеросклероз характеризується як хронічна запальна реакція на відкладення холестерину в артеріях. ЛПНЩ, особливо oxLDL, відіграє вирішальну роль у виникненні та розвитку атеросклерозу, викликаючи дисфункцію ендотеліальних клітин, залучаючи моноцити/макрофаги та сприяючи хронічному запаленню. Макрофаги поглинають oxLDL з утворенням пінистих клітин, які в кінцевому підсумку вивільняють прозапальні цитокіни та посилюють місцеве запалення [5, 7, 9]. Ми показали, що при захворюванні на COVID-19 рівень oxLDL суттєво зростає [4].

Рівень oxLDL у плазмі пацієнта (289,11 пг/ мл) був значно вищим, ніж у контрольній групі (70,45±12,86 пг/мл) та групі з ЦД (102,07±7,87 пг/мл) і вищим, ніж у групі з COVID-19 (232,44±9,80 пг/мл).

Пацієнт*** мав дуже низький рівень ApoA1, високий рівень ApoB у крові та надзвичайно високий індекс ApoB/ApoA1. Враховуючи також високий рівень oxLDL, можна було припустити високий ризик серцево-судинних ускладнень у цього пацієнта після одужання.

IL-6 є одним із найвідоміших прозапаль- них цитокінів. Концентрація IL-6 у крові хворого*** становила 3,69 пг/мл (контроль -- 0,89±0,096 пг/мл; середній показник для групи з COVID-19 -- 2,36±0,56 пг/мл).

Підвищені рівні IL-6 фіксувалися в пацієнтів із COVID-19, особливо в пацієнтів із тяжким або критичним перебігом захворювання. Накопичуються дані щодо актуальності визначення IL-6 як прогностичного маркера при COVID-19 [10]. Експресія IL-6 також була підвищена в жировій тканині осіб з ожирінням порівняно з особами з нормальною масою тіла, що позитивно корелювало з ІМТ [11, 12].

Наступним індикатором був IRS-1.

Середній рівень IRS-1 у крові здорових людей <0,1 нг/мл. У хворих на ЦД цей показник вищий. Кількість IRS-1 у крові здорових людей із COVID-19 істотно вища -- 0,33 нг/мл.

У хворих на ЦД та COVID-19 вміст IRS-1 у крові більш ніж у 4 рази перевищує нормальні значення. У крові хворих на ЦД із COVID-19 і ССЗ рівень IRS-1 додатково підвищився до 0,57 нг/мл [13]. Таким чином, рівень IRS-1 зростає зі збільшенням кількості супутніх захворювань на COVID-19. У хворого на COVID-19 вміст IRS-1 у крові був більш ніж у 15 разів вищим за контрольні значення і суттєво вищим, ніж в інших пацієнтів із COVID-19.

Таблиця. Рівень IRS-1 у крові хворих цукровим діабетом, ССЗ, COVID-19 та пацієнта***.

Table. The level of IRS-1 in the blood of patients with diabetes, CVD, COVID-19 and patient***.

Примітка: * і ** -- вірогідна різниця порівняно з контролем (p<0,05 і p<0,01); ++ -- вірогідна різниця порівняно з групою ЦД (p<0,01); л -- вірогідна різниця порівняно з групою COVID-19 (p<0,05).

Note: * and ** -- difference significant compared to control (p<0.05 and p<0.01); ++ -- difference significant compared to the DM group (p<0.01); л -- difference significant compared to the COVID-19 group (p<0.05).

IRS є ключовим адаптерним білком, який опосередковує дію інсуліну та інсуліноподіб- них факторів росту в клітинах [7]. Як видно з наших даних та результатів, отриманих іншими авторами, рівень IRS-1 у крові здорових людей досить низький [13, 14]. Однак при серйозних захворюваннях, таких як рак, він збільшується більш ніж вдвічі. Було виявлено дуже значне підвищення рівня IRS-1 у сироватці при карциномі носогорла порівняно з такою в здорових людей. IRS-1 може бути потенційним біомаркером у діагностиці раку [14].

Досі важко припустити, що є причиною зростання кількості IRS-1 і який механізм його появи в плазмі крові. Швидше за все, його джерелом є клітини крові, пухлинні клітини у випадку раку або альвеолярні клітини у випадку SARS-CoV. Фізіологічна роль IRS не обмежується метаболізмом і рівнем глюкози. Відомо, що IRS бере участь в інших сигнальних механізмах, які ще недостатньо вивчені. IRS-1 підтримує функцію судин, а IRS-1 і IRS-2 регулюють обмін кісток і диференціювання адипоцитів [15, 16].

Варто зазначити, що ІМТ хворого становив 46,4 кг/м², тоді як середній по групі з COVID-19 був 33,72±1,71 кг/м², а середній по групі хворих на ЦД -- 30,69±1,06 кг/м².

Заслуговує на увагу також дуже високий рівень глюкози у хворого без ЦД (<17,8 ммоль/л). Нові підходи неодноразово вказували на підвищення рівня глюкози в крові, як ключового фактора прогресування COVID-19 і тяжкості наслідків. У результаті систематичного відстеження стадій зараження SARS-CoV-2 було виявлено, що підвищений рівень глюкози пов'язаний із кожним важливим етапом життєвого циклу вірусу, прогресуванням захворювання та проявом симптомів. Зокрема, підвищення рівня глюкози забезпечує ідеальні умови для того, щоб вірус уникав і ослаблював перший рівень системи імунного захисту в легенях, отримував доступ до глибоких альвеолярних клітин, зв'язувався з рецептором ангіотензинперетворювально- го ферменту 2 і потрапляв у легеневі клітини, прискорював реплікацію вірусу в клітинах, посилюючи загибель клітин і запальну реакцію легенів, яка перевантажує і без того ослаблену вроджену імунну систему, викликаючи лавину системних інфекцій, запалення та пошкодження клітин, цитокіновий шторм і тромботичні явища [17].

Висновки

Рівень ApoA1 у крові хворого на COVID-19 був значно нижчим, ніж у крові здорових людей. Рівень ApoB, oxLDL та IL-6 у крові хворого був вищим, ніж у крові здорових людей, у групі ЦД та в середньому по групі COVID-19. Індекс ApoB/ApoA1 у пацієнта був критично високий, що свідчило про можливі подальші ускладнення з боку серцево-судинної системи. Рівень IRS-1 у плазмі крові хворого був значно вищим, ніж у крові здорових людей, групи ЦД та груп COVID-19 із та без супутніх захворювань. Ймовірно, причинами тяжкого перебігу хвороби COVID-19 у пацієнта та його смерті був високий ІМТ і, особливо, високий рівень глюкози в крові.

Список використаної літератури

1. Fritzen AM, Domingo-Espin J, Lundsgaard AM, Kleinert M, Israelsen I, Carl CS, et al. ApoA-1 improves glucose tolerance by increasing glucose uptake into heart and skeletal muscle independently of AMPKa2. Mol Metab. 2020 May;35:100949. doi: 10.1016/j.molmet.2020.01.013.

2. Rye KA, Barter PJ, Cochran BJ. Apolipoprotein A-I interactions with insulin secretion and production. Curr Opin Lipidol. 2016 Feb;27(1):8-13. doi: 10.1097/MOL.0000000000000253.

3. Соколова ЛК, Бельчіна ЮБ, Черв'якова СА, Пушкарьов ВВ, Фурманова ОВ, Ковзун ОІ, та ін. Рівень аполіпопротеїну А1 у хворих на цукровий діабет і коморбідні захворювання на тлі COVID-19. Ендокринологія. 2021;26(3):263-70 (Sokolova LK, Belchina YuB, Cherviakova SA, Pushkarev VV, Furmanova OV, Kovzun OI, et al. The level of apolipoprotein A1 in patients with diabetes mellitus and comorbid diseases on the background of COVID-19. Endokrynologia. 2021;26(3):263-70. Ukrainian). doi: 10.31793/1680-1466.2021.26-3.263.

4. Pushkarev VV, Sokolova LK, Cherviakova SA, Belchina YB, Kovzun OI, Pushkarev VM. Plasma apolipoproteins A1/B and oxLDL levels in patients with COVID-19 as possible markers of the disease. Cytol Genet. 2021 ;55(6):519-23. doi: 10.3103/ S0095452721060116.

5. Cochran BJ, Ong KL, Manandhar B, Rye KA. High density lipoproteins and diabetes. Cells. 2021 Apr 9;10(4):850. doi: 10.3390/cells10040850.

6. Gao L, Zhang Y, Wang X, Dong H. Association of apolipoproteins A1 and B with type 2 diabetes and fasting blood glucose: a crosssectional study. BMC Endocr Disord. 2021 Apr 1;21(1):59. doi: 10.1186/s12902-021-00726-5.

7. Tronko ND, Pushkarev VM, Sokolova LK, Pushkarev VV, Kovzun OI. Molecular mechanisms of pathogenesis of diabetes mellitus and its complications. Kyiv: Publishing house Medkniga, 2018. 264 p. Russian.

8. Retnakaran R, Ye C, Connelly PW, Hanley AJ, Sermer M, Zinman B. Serum apoA1 (Apolipoprotein A-1), insulin resistance, and the risk of gestational diabetes mellitus in human pregnancy -- brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Oct;39(10):2192- 7. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313195.

9. Zhu Z, Yang Y, Fan L, Ye S, Lou K, Hua X, et al. Low serum level of apolipoprotein A1 may predict the severity of COVID-19: A retrospective study. J Clin Lab Anal. 2021 Aug;35(8):e23911. doi: 10.1002/jcla.23911.

10. Potere N, Batticciotto A, Vecchie A, Porreca E, Cappelli A, Abbate A, et al. The role of IL-6 and IL-6 blockade in CoViD-19. Expert Rev Clin Immunol. 2021 Jun;17(6):601-18. doi: 10.1080/1744666X.2021.1919086.

11. Sindhu S, Thomas R, Shihab P, Sriraman D, Behbehani K, Ahmad R. Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue: significance for metabolic inflammation. PLoS One. 2015 Jul 22;10(7):e0133494. doi: 10.1371/journal.pone.0133494.

12. Xu E, Pereira MMA, Karakasilioti I, Theurich S, Al-Maarri M, Rappl G, et al. Temporal and tissue-specific requirements for T-lymphocyte IL-6 signalling in obesity-associated inflammation and insulin resistance. Nat Commun. 2017 May 3;8:14803. doi: 10.1038/ncomms14803.

13. Tronko MD, Pushkarev VV, Sokolova LK, Cherviakova SA, Belchina YuB, Kovzun OI, et al. Effects of COVID-19, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases on insulin receptor substrate-1 amount in the blood plasma of patients. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2021;5:114-7. doi: 10.15407/dopovidi2021.05.114.

14. Chan SH, Kikkawa U, Matsuzaki H, Chen JH, Chang WC. Insulin receptor substrate-1 prevents autophagy-dependent cell death caused by oxidative stress in mouse NIH/3T3 cells. J Biomed Sci. 2012 Jul 12;19(1):64. doi: 10.1186/1423-0127-19-64.

15. Hakuno F, Fukushima T, Yoneyama Y, Kamei H, Ozoe A, Yoshihara H, et al. The novel functions of high-molecular-mass complexes containing insulin receptor substrates in mediation and modulation of insulin-like activities: emerging concept of diverse functions by IRS-associated proteins. Front Endocrinol (Lausanne). 2015 May 26;6:73. doi: 10.3389/fendo.2015.00073.

16. Reuveni H, Flashner-Abramson E, Steiner L, Makedonski K, Song R, Shir A, et al. Therapeutic destruction of insulin receptor substrates for cancer treatment. Cancer Res. 2013 Jul 15;73(14):4383-94. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3385.

17. Logette E, Lorin C, Favreau C, Oshurko E, Coggan JS, Casalegno F, et al. A machine-generated view of the role of blood glucose levels in the severity of COVID-19. Front Public Health. 2021 Jul 28;9:695139. doi: 10.3389/fpubh.2021.695139.

Список скорочень

ІМТ -- індекс маси тіла ЛПВЩ -- ліпопротеїни високої щільності ЛПНЩ -- ліпопротеїни низької щільності ССЗ -- серцево-судинні захворювання ЦД -- цукровий діабет

COVID-19 -- інфекційне заворювання, викликане вірусом SARS-CoV-2 (COronaVIrus Disease 2019)

ApoA1 - аполіпопротеїн А1 (apolipoprotein A1)

ApoB -- аполіпопротеїн B (apolipoprotein B)

IL-6 -- інтерлейкін 6 (interleukin-6)

IRS-1 -- субстрат інсулінового рецептора 1 (insulin receptor substrate 1)

oxLDL -- окислений ліпопротеїн низької щільності (oxidized low density lipoprotein)

Размещено на Allbest.ru