Основні наукові досягнення відділу дитячої ендокринної патології ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України" як основа розвитку сучасної української дитячої ендокринології

Размещено на http://www.allbest.ru/

Основні наукові досягнення відділу дитячої ендокринної патології ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України" як основа розвитку сучасної української дитячої ендокринології

0. В. Большова, Н.А. Спринчук, Т.М. Маліновська,

1. В. Лукашук,

Д.А. Кваченюк, В.Г. Пахомова, О.А. Вишневська, О.Я. Самсон

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

Відділ дитячої ендокринної патології (далі - Відділ) ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» (далі - Інститут), сформований майже 50 років тому, на сьогодні є провідним закладом дитячої ендокринології в Україні. Стимул для створення Відділу в Україні було надано акад. В.П. Комісаренко, та підтриманий проф. Беніковою О.А., яка сформувала основні принципи української клінічної дитячої ендокринології. Головним напрямком наукових досліджень стало вивчення патології росту та статевого розвитку (СР) дітей та підлітків, яке і дотепер залишається пріоритетним науковим напрямком роботи Відділу. Поява нових сучасних біохімічних, гормональних, молекулярно-генетичних, інструментальних методів дослідження, зумовила принципово інший рівень проведення діагностики, диференційної діагностики, лікування ендокринної патології в дитячому та підлітковому віці. З кінця 1989 р. Відділ очолила канд. мед. наук О.В. Большова, під керівництвом якої цей напрямок набув подальшого розвитку. Так, уперше в Україні створено Реєстр хворих на низькорослість, викликану соматотропною недостатністю (СН), що дозволило провести ретельне вивчення етіопатогенезу СН в дитячому та підлітковому віці, дозволяє отримувати коректні дані щодо кількості хворих на СН, визначати потреби в препаратах рекомбінантного гормону росту (рГР); уперше в Україні було здійснено комплексне клініко-гормональне дослідження стану фізичного та СР, вивчені механізми формування низькорослості, особливості функціонування системи гормон росту/інсуліноподібний чинник росту-1/ зв'язуючий білок інсуліноподібного чинника росту-3 (ГР/ІПЧР-1/ІПЧР-ЗБ-3) в дітей та підлітків на тлі різних ендокринних захворювань, вивчена динаміка змін цих показників у процесі лікування. Вперше виконано комплексне дослідження фізичного та гормонального стану, вивчені особливості секреції греліну в дітей із порушенням росту, запропоновані сучасні алгоритми діагностики та оптимальні схеми лікування дітей препубертатного віку з повною та частковою СН, затримкою внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР), ідіопатичною та сімейно-конституціональною низькорослістю та синдромом біологічно неактивного ГР (СБНГР). Запропоновані ефективні комбіновані схеми терапії з використанням рГР, препаратів цинку та вітаміну D (віт D). Вперше запропонована схема терапії препаратами рГР та аналогами, зокрема лютеїнізуючим гормоном-рилізинг гормоном (ЛГ-РГ). Дослідження останніх років, головним чином, присвячені гормональним і молекулярно-генетичним дослідженням стану системи ГР/ІПЧР-1/ІПЧР-ЗБ-3/віт D/поліморфізм гена рецептора віт D та розробці сучасних методів діагностики та лікування на основі отриманих результатів. Крім того, велика увага приділяється вивченню особливостей етіопатогенезу, клініки та лікування цукрового діабету (ЦД) в дитячому та підлітковому віці. Результати досліджень стану щитоподібної залози в дітей та підлітків після впливу іонізуючого опромінювання внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС висвітлені в колективних наукових міжнародних публікаціях і монографіях. Колектив Відділу впровадив у практику охорони здоров'я України велику кількість нових методів діагностики та лікування різних захворювань залоз внутрішньої секреції в дитячому та підлітковому віці. Пріоритетність, актуальність і практична значущість цих розробок підтверджені патентами, монографіями, підручниками, посібниками, публікаціями у вітчизняних та міжнародних виданнях. українська клінічна дитяча ендокринологія

Ключові слова: ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», відділ дитячої ендокринної патології, історія, досягнення, перспективи.

The main scientific achievements of the Department of Pediatric Endocrine Pathology of the State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine» as a basis for the development of modern Ukrainian pediatric endocrinology

O.V. Bolshova, N.A. Sprynchuk, T.M. Malinovska, I.V. Lukashuk, D.A. Kvachenyuk, V.H. Pakhomova, O.A. Vyshnevska, O.Ya. Samson

State Institution «V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

Abstract. Department of Pediatric Endocrine Pathology (DPEP) of the State Institution «V.P Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», formed almost 50 years ago, today is the leading institution of pediatric endocrinology in Ukraine. The initiative to create a department of pediatric endocrinology in Ukraine was provided by Acad. V.P. Komisarenko and supported by prof. Benikova O.A., who formed the basic principles of Ukrainian clinical pediatric endocrinology. The main direction of scientific researches was studying the pathology of growth and sexual development of children and adolescents, which still remains a priority scientific direction of the DPEP work; however, the emergence of new modern biochemical, hormonal, molecular genetic, instrumental methods of research, experimental studies have led to a fundamentally different level of diagnosis, differential diagnosis, treatment of endocrine pathology in children and adolescence. Since the end of 1989, DPEP was headed by candidate of medical sciences O.V. Bolshova, under whose leadership this direction was further developed. Thus, for the first time in Ukraine, the Registry of patients with short stature caused by growth hormone deficiency (GHD) was created, which made it possible to conduct a thorough study of the etiopathogenesis of GHD in childhood and adolescence, allows obtaining correct data on the number of GHD patients, determining the need for rGH; for the first time in Ukraine, a comprehensive clinical and hormonal study of the state of physical and sexual development was carried out, the mechanisms of stature formation, the features of the functioning of the GH/IGF-1/IGF-BP-3 system in children and adolescents against the background of various endocrine diseases, and the dynamics of changes in these indicators were studied in the process of treatment. For the first time, a comprehensive study of the physical and hormonal condition was performed, the features of ghrelin secretion in children with growth disorders were studied, modern diagnostic algorithms and optimal treatment regimens for prepubertal children with complete and partial GHD, intrauterine growth retardation, idiopathic and familial constitutional short stature, syndrome of biologically inactive growth hormone, were proposed. Effective combined therapy regimens with the use of rGH, zinc preparations and Vit D have been proposed. For the first time, a regimen of therapy with rGH and LH-RH analogues has been proposed. Recent studies are mainly devoted to hormonal and molecular genetic studies of the state of the GH/IGF-1/IGF-BP-3system/vitD/vitD receptor gene polymorphism and the development of modern diagnosis and treatment methods based on the results obtained. In addition, much attention is paid to the study of the features of the etiopathogenesis, clinic and treatment of diabetes mellitus in childhood and adolescence. The results of studies of the state of the thyroid gland in children and adolescents after exposure to ionizing radiation as a result of Chornobyl nuclear power plant are reflected in collective scientific international publications and monographs. Thanks our developments and many years of experience, the DPEP team introduced a large number of new methods of diagnosing and treating various diseases of the endocrine glands in childhood and adolescence into the practice of Ukrainian healthcare. The priority, relevance, and practical significance of these developments are confirmed by patents, monographs, textbooks, manuals, and publications in domestic and international journals. Keywords: State Institution «V.P. Komisarenko Institute ofEndocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine», Department of Pediatric Endocrine Pathology, history, achievements, prospects.

Минуло майже 50 років від дня створення Відділу Інституту. З моменту відкриття та до 1989 року науковим керівником Відділу була проф. Бенікова Олена Абрамівна, а з грудня 1989 року - д-р мед. наук, проф., лікар вищої категорії, заслужений лікар України Большова Олена Василівна. Завідувачкою клінічної частини відділу до 2005 р. була лікар вищої категорії Белякова Лариса Сергіївна, надалі - д-р мед. наук, лікар вищої категорії Спринчук Наталя Андріївна.

За цей час у Відділі виконано понад 10 науково-дослідних робіт, захищено 17 кандидатських та 3 докторські дисертації. Результати досліджень висвітлені в численних наукових публікаціях, монографіях, посібниках для лікарів, підручниках для студентів медичних вищих навчальних закладів України та методичних рекомендаціях, отриманих патентах, запропонованих нововведеннях і технологіях із діагностики та лікування ендокринних захворювань у дитячому та підлітковому віці.

Наукові досліження й клінічні спостереження проф. Бенікової О.А. та її учнів стали основою для розвитку і становлення дитячої ендокринології в нашій країні [1, 2]. В основному дослідження були присвячені вивченню диференціально-діагностичних критеріїв чоловічого [3, 4] та жіночого гіпогонадизму [5, 6], функції наднирників у дітей із церебральним, гіпофізарним і соматогенним нанізмом [7], стану вуглеводного обміну у хворих із різними формами затримки росту [8, 9], а також інструментальним [10, 11] та генетичним методам дослідження дітей із порушенням росту та СР [12].

Пріоритетним напрямком наукових досліджень була і залишається дотепер одна з найважливіших проблем сучасної ендокринології, а саме - патологія росту та статевого дозрівання дітей та підлітків.

Експериментальні дослідження, поява нових біохімічних, гормональних, молекулярно-генетичних, інструментальних методів дослідження обумовили принципово інший рівень проведення діагностики, диференційної діагностики, лікування різних клінічних форм дефіциту ГР (ДГР) та інших захворювань ендокринних залоз у дітей та підлітків [13-17].

Патологія росту займає одне з провідних місць у структурі дитячої ендокринної патології. Низькорослість супроводжує більшість ендокринних захворювань у дитячому та підлітковому віці, часто асоціюється з порушенням СР, та, поряд із лікуванням основної патології, потребує призначення додаткових медикаментозних засобів, спрямованих на корекцію показників фізичного розвитку [18, 19]. Виникнення затриманого або прискореного фізичного та СР зумовлено порушеннями в «системі росту» (ГР, ростові фактори, гонадотро- піни, паратгормон, тиреоїдні та статеві гормони, інсулін, віт D, есенціальні мікроелементи) в дітей із СН, сімейно-конституціональною затримкою росту, нецукровим діабетом, передчасним статевим дозріванням, дисфункцією гіпоталамуса (ДГ), ожирінням, гіпокортицизмом і гіперкортицизмом, уродженим гіпотиреозом, гіпопаратиреозом, псев- догіпопаратиреозом, вродженою дисфункцією кори наднирників, синдромом Шерешевського- Тернера, інтерсексуалізмом, спондило-епіфізар- ною дисплазією [20-22].

Вперше в Україні створено Реєстр хворих на низькорослість, викликану СН. Це дозволило ретельно вивчити етіопатогенез СН у дитячому та підлітковому віці, простежити динаміку росту та СР хворих, які отримували препарати рГР та таких, які не лікувалися. Створення Реєстру дозволяє отримати коректні дані щодо кількості хворих на СН, визначити потреби в препаратах рГР [23, 24]. Вперше в Україні було здійснено комплексне дослідження стану фізичного та СР дітей та підлітків з ендокринною патологією, наведено механізми формування низькорослості на тлі різних ендокринних захворювань. Дані, внесені до Реєстру, були передані в МОЗ України та стали основою для першого республіканського реєстру пацієнтів із ДГР

У значної частини пацієнтів із низькорослістю встановлено наявність порушень у системі ГР/ чинники росту, у першу чергу, це стосується такого захворювання як СН, за якого відбувається різке зниження ГР, ІПЧР-1 та ІПЧР-ЗБ-3 [13]. На кінцевий зріст дітей, хворих на ДГР, найвагоміший вплив мають: вік і зріст хворого на початку лікування, тривалість лікування та його ефективність, особливості пубертату (термін пубертатного періоду, кістковий вік і зріст хворого на момент початку пубертату) [25, 26]. За незадовільним прогнозом росту доцільним є застосування медикаментозного гальмування початку пубертації аналогами ЛГ-РГ. Виявлено наявність обмежених резервів секреції ГР у дітей із сімейно-конституціональною низькорослістю, що призводить до затримки росту. Показано, що на відміну від дітей, хворих на СН, діти з затримкою росту сімейно-конституціонального генезу мають нормальні рівні ІПЧР-1 (відповідно кістковому віку) як у допубертатному, так і в пубертатному періоді, що може бути використано як допоміжний метод диференціальної діагностики СН та сімейно-конституціональної затримки рос^ту ^[27].

У частини пацієнтів низькорослість спостерігається на тлі збереженого або несуттєво зниженого викиду ГР при проведенні діагностичних тестів. Однією з таких форм низькорослості є ЗВУР, яка становить приблизно 20% від усіх випадків низькорослості в дітей. З'ясування характеру соматотропної функції в таких дітей та визначення груп пацієнтів із ЗВУР, які потребують лікування рГР важливо не тільки для корекції росту, а й для запобігання таких метаболічних негативних наслідків, як серцево-судинні захворювання, інсулінорезис- тентність, цукровий діабет 2-го типу, порушення розвитку нервової системи, когнітивні порушення. Вперше виконано комплексне дослідження фізичного та гормонального стану дітей препубертатно- го віку з низькорослістю, які народилися з ознаками ЗВУР [28]. Вперше визначений вміст віт D та його взаємозв'язок із ІПЧР-1 у такої групи пацієнтів [29], а також вперше в Україні вивчено вміст кислотно-лабільної субодиниці в плазмі крові дітей препубертатного віку з низькорослістю внаслідок ЗВУР та нормальним вмістом ГР [30]. Доведено, що дефіцит росту в дітей із ЗВУР асоціювався зі значущим зниженням рівнів ІПЧР-1 та ІПЧР- ЗБ-3 тривалий час після народження і супроводжувався вірогідним зниженням рівнів кислотно- лабільної субодиниці в сироватці крові, до того ж у 36,0% випадків виявлено різке зниження цього показника (> мінус 1,5 SD), незалежно від стану соматотропної функції. Встановлено, що найнижчі рівні кислотно-лабільної субодиниці пов'язані з найбільшим відставанням у рості пацієнтів із ЗВУР. Крім того, встановлено прямий кореляційний зв'язок між зниженими рівнями кислотно-лабільної субодиниці та ІПЧР-1.

Відставання в зрості та СР є частим ускладненням цукрового діабету 1-го типу (ЦД1) в дітей та підлітків і спостерігається відповідно у 27,2% та в 10,3% пацієнтів [31]. До порушення росту найбільше схильні ті діти, в яких ЦД1 маніфестував у ранньому віці (особливо до 5 року життя), діти, які мають тяжкі діабетичні ускладнення (у першу чергу, універсальну діабетичну ангіопатію та гепатопатію) та поганий глікемічний контроль

захворювання. Маніфестація ЦД в дітей та підлітків супроводжується підвищенням соматотропної функції гіпофіза на перших етапах захворювання, поліпшення глікемічного контролю призводить до зниження активності соматотрофів гіпофіза. Проведення функціональної проби з гормоном росту- рилізинг гормоном виявило зниження резервних можливостей соматотропної функції гіпофіза в дітей при тривалому, незадовільно контрольованому, ускладненому перебігу ЦД1 як із відставанням у рості, так і без нього. У дітей, які страждають ЦД1 як із відставанням у рості, так і без нього, відзначається десинхронізація ритму (збільшення частоти) та підвищення амплітуди викидів ГР у нічний час.

Порушення росту та СР встановлено також у дітей із нецукровим діабетом - відставання в рості (до мінус 4,5 стандартного відхилення, standard deviation, SD) та СР відзначається в більшості (85,72%) хворих усіх вікових груп у поєднанні з затримкою осифікації в чверті хворих [32]. Відставання фізичного та СР найхарактерніше для дітей, які захворіли в ранньому віці та не мали належної компенсації нецукрового діабету та дітей з органічним ураженням центральної нервової системи, що асоціювалося зі зниженням стимульованої та спонтанної секреції ГР й зниженням рівнів ІПЧР- 1 і ІПЧР-ЗБ-3. Доведена роль часткової недостатності ГР та зниження рівнів ІПЧР-1 і ІПЧР-ЗБ-3 в механізмі виникнення низькорослості в дітей, хворих на нецукровий діабет [33].

Діти та підлітки з ДГ мають прискорення фізичного розвитку у всіх вікових групах на тлі підвищеного рівня ІПЧР-1, зниженого рівня ІПЧР-ЗБ-3, нормального базального та високого стимульованого рівнів ГР Показано, що підвищення рівня ІПЧР-1 та інсуліну на тлі зниження рівня ІПЧР-ЗБ-3 сприяє досягненню нормального або високого росту хворих на ДГ. У хлопчиків із ДГ та затримкою статевого дозрівання виявлено зниження рівня лютеїнізуючого гормону в крові при нормальному вмісті ФСГ та тестостерону. У віці від 11 до 16 років у більшості дівчаток і хлопчиків спостерігається підвищення базального рівня про- лактину в крові, що супроводжується порушенням оваріально-менструального циклу в дівчат та затримкою статевого дозрівання у хлопців. Встановлена пряма залежність порушення секреції ГР від відсотка надлишку маси тіла (МТ) [34].

Значна затримка росту (до 5,4 SD) та СР спостерігаються у хворих на уроджений гіпотиреоз за умови затриманих термінів лікування та супроводжуються порушенням у системі ГР- ІПЧР-1- ІПЧР-ЗБ-3, а саме - відбуваєтся вірогідне зниження рівнів спонтанного, базального та стимульованого ГР, показників ІПЧР-1 і ІПЧР- ЗБ-3 [35]. Замісна терапія L-тироксином вже на першому році лікування призводить до значного, але неповного відновлення темпів росту та нормалізації рівнів ГР і ІПЧР-1 у третини хворих.

Для дітей, хворих на ідіопатичний гіпопарати- реоз, характерною є затримка росту (до - 3 SDS) та нормальний СР, а для хворих на псевдогіпопа- ратиреоз - поєднання затримки росту та прискорення СР зі значним надлишком МТ. Зниження стимульованого рівня ГР спостерігали у хворих на автоімунне поліендокринне захворювання 1-го типу, які мали затримку росту та СР внаслідок довготривалого застосування кортикостероїдів і кетоконазолу. Вперше встановлено, що виражена затримка росту (до мінус 3 SD) в дітей, хворих на псевдогіпопаратиреоз, зумовлена вірогідним зниженням стимульованого рівня ГР та рівнів ІПЧР-1 та ІПЧР-ЗБ-3 на тлі наявності надлишку МТ (>2 SD) і прискореного СР. У хворих на гіпопаратире- оз і псевдогіпопаратиреоз необхідно визначати базальну і стимульовану секрецію ГР та рівні ІПЧР-1 із метою визначення категорії пацієнтів, які потребують лікування препаратами рГР [36].

У пацієнтів із гіперкортицизмом (хвороба та синдром Іценка-Кушинга) була виражена затримка росту (>3 SD) і СР на тлі різко зниженого стимульованого рівня ГР, зниженого вмісту ІПЧР-1 та ІПЧР-ЗБ-3 й затримки процесів осифікації (понад 2 роки); затримка росту супроводжується підвищеною МТ, диспластичним типом ожиріння; після хірургічного лікування секреція ГР і ростові чинники відновлюються лише частково [37]. Встановлено, що причиною низькорослості дітей із гіпер- кортицизмом є, у першу чергу, гіперкортизолемія та зниження спонтанної та стимульованої секреції ГР Темпи росту хворого покращуються після нормалізації рівня кортизолу, попри те, що секреція ГР може залишатися зниженою.

Низькорослість також була при ураженні центральної нервової системи, а саме при центральному передчасному СР. Новим фактом є визначення суттєво підвищених рівнів ІПЧР-1 та ІПЧР-ЗБ-3 в крові дітей із центральним передчасним СР і вірогідним (р<0,01) падінням цих показників на тлі лікування ЛГ-РГ [38].

Синтез, секреція й біологічна дія ГР та ІПЧР-1 відбуваються за участю багатьох чинників, у тому

числі - есенціальних мікроелементів, до яких відносять цинк, селен, марганець, хром, мідь, залізо, йод, молібден, кобальт.

У наших дослідженнях вперше науково обґрунтовано необхідність вивчення показників вмісту есенціальних мікроелементів у сироватці крові та волоссі дітей із різними формами низькорослості з метою ранньої діагностики порушень мікроеле- ментного забезпечення, що сприятиме підвищенню ефективності лікування захворювання. Вперше отримані відомості щодо забезпеченості есенціаль- ними мікроелементами дітей із різними формами низькорослості з урахуванням віку та статі пацієнтів; встановлено наявність суттєвого дефіциту есенціальних мікроелементів (у першу чергу, цинку, селену, марганцю). Встановлено сильний кореляційний зв'язок між показниками ІПЧР-1 та цинку в плазмі крові в групі дітей із низькорослістю, спричиненою СН; у волоссі виявлено вірогідний середній кореляційний зв'язок між цими показниками. У плазмі крові дітей із СБНГР встановлено вірогідний середній кореляційний зв'язок між показниками ІПЧР-1 та рівнем цинку в плазмі крові. Для пацієнтів із повною та частковою СН, СБНГР та сімейно-конституціональною низькорослістю характерним є суттєве зниження вмісту цинку в плазмі крові та волоссі дітей. У дітей із СН встановлено вірогідне зниження вмісту селену, марганцю, хрому, міді в плазмі крові, а в пацієнтів із СБНГР - зниження вмісту селену, хрому, міді [39-41].

Визначений суттєвий вплив додавання цинку на підвищення рівня ІПЧР-1 при комбінованій терапії в дітей із низькорослістю, що викликана СН та при сімейно-конституціональній затримці росту [42-45]. Ми запропонували ще один варіант комбінованої терапії для лікування низькорослості, що базується на визначенні факту суттєвого впливу цинку на підвищення рівня ІПЧР-1, який є важливим ланцюгом системи росту. Застосування препаратів цинку в комплексній терапії дітей із низькорослістю, зумовленою СН, та з сімейно-конституціональною формою затримки росту, сприяє вірогідному прискоренню швидкості росту, зменшенню ступеня відставання росту та кісткового віку, асоціюється з вірогідним збільшенням рівня ІПЧР-1 у плазмі крові. Включення до комплексної терапії препаратів, що містять цинк (цинк- сульфат) рекомендовано дітям, незалежно від віку, статі та ступеня відставання в рості. Рекомендовані дози цинк-сульфату становлять: для дітей від 4 до 10 років - 124 мг/добу, від 10 до 18 років - 248- 372 мг/добу Доза препаратів рГР за такої умови повинна становити 25-30 мкг/кг/добу [46].

Однією з маловивчених проблем ендокринології є ДГР в пацієнтів постпубертатного віку. При маніфестації захворювання в дитячому віці головною метою лікування є досягнення задовільних показників росту протягом дитинства та юнацтва. Однак, не можна ігнорувати участь ГР в інших метаболічних процесах і безумовного значення наявності його дефіциту в пацієнтів молодого віку з погляду на формування патології серця, судин, кісткової тканини, нервової системи тощо. СН у підлітка в період переходу до дорослого віку після досягнення фінального росту та в молодих дорослих може призвести до серйозних порушень стану здоров'я.

На жаль, найбільш загальною практикою є припинення лікування пацієнтів із СН при досягненні фінального зросту. В Україні хворі з підтвердженою СН безплатно забезпечуються препаратами рГР до досягнення 18-річного віку. Після цього віку практично всі хворі припиняють лікування, що призводить до різкого погіршення як соматичного, так і психологічного стану пацієнтів. Відсутність патогенетичного лікування може призводити до накопичення низки чинників кардіоваскуляр- ного ризику та мати негативний вплив на стан серцево-судинної системи, викликати гемодинамічні порушення і призводити до ранньої захворюваності та смертності вже в молодому віці В Україні дослідження в цьому напрямку не проводились, і у 2014 році нами була розпочата робота з метою підвищення ефективності лікування, визначення чинників кардіоваскулярного ризику та профілактики серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із СН, що виникла в дитячому віці та продовжує спостерігатися в молодому дорослому віці. У результаті виконаного дослідження вперше в Україні вивчені особливості показників ліпідного обміну в осіб із СН, що виникла в дитинстві та продовжує спостерігатись у молодому дорослому віці; вперше в Україні вивчені рівні високочутливого С-реактивного білка (С-РБ) за умови тривалого ДГР в пацієнтів із СН, що виникла в дитинстві та продовжує мати місце в молодому дорослому віці [47]. У молодих дорослих із ДГР, що виник у дитинстві, на тлі різкого зниження секреції ГР, ІПЧР- 1 та ІПЧР-ЗБ-3 трапляється суттєве підвищення рівнів високочутливого С-РБ у плазмі крові пацієнтів обох статей порівняно з контролем. Це може значно підсилювати ризик розвитку раннього

атеросклерозу та серцево-судинних захворювань у хворих на СН вже в молодому віці. У молодих дорослих із СН, які не отримували лікування препаратами рГР, встановлено суттєве зниження стимульованого викиду ГР, рівнів ІПЧР-1 та ІПЧР-ЗБ-3 в плазмі крові що свідчить про наявність суворого ДГР, який продовжує спостерігатися після закінчення підліткового періоду. Встановлена сильна або дуже висока пряма кореляція рівнів ІПЧР-1 та рівня аполіпопротеїну А1 (апоАІ), сильна або дуже висока зворотна кореляція рівнів ІПЧР-1 та рівня аполіпопротеїну В (апоВ), сильна або дуже висока зворотна кореляція рівнів ІПЧР-1 та співвідношення апоВ/апоА1). Встановлена сильна зворотна кореляція між рівнями С-РБ та рівнями ІПЧР-1 і ІПЧР-ЗБ-3. На тлі терапії препаратами рГР відбувається поступове підвищення рівнів ІПЧР-1 вже з самого початку терапії (через 6 міс. після терапії). СН із маніфестацією в дитинстві, яка зберігається в молодому дорослому віці, асоціюється із порушенням функції серцево-судинної системи, а саме - зниженням маси міокарда лівого шлуночка, стоншенням ендотеліальної стінки судин, збільшенням епікардіальної жирової тканини. Встановлені позитивні зміни на тлі призначення препаратів рГР [48, 49]. Науково обґрунтована доцільність продовження/відновлення терапії препаратами рГР із метою зниження факторів кардіо- васкулярного ризику в пацієнтів молодого віку, що виникла в дитинстві [50].

Пацієнтам у віці 18 років та старшим із СН, що виникла в дитинстві, крім підтвердження наявності ДГР (визначення базального та стимульованого рівня ГР), необхідно додатково досліджувати рівні апоА1 і апоВ у сироватці крові та їхнє співвідношення, високочутливий С-РБ у крові. У разі виявлення збільшення рівнів апоВ і С-РБ, зниження рівнів апоА1 у крові пацієнту показане лікування препаратами рГР, починаючи з дози 0,033 мг/кг МТ з можливою корекцією дози надалі. Рекомендовано внесення отриманих даних до Протоколів обстеження і лікування пацієнтів із СН для раннього виявлення кардіоваскулярного ризику та профілактики серцево-судинної патології.

Поряд із вивченням низькорослості, що пов'язана з суттєвим ДГР, було виконано цікавий фрагмент щодо дослідження пацієнтів із СБНГР, за якого в пацієнта зі значним відставанням у рості визначають нормальний стимульований викид ГР разом на тлі значного зниження ІПЧР-1. Створення алгоритму диференційної діагностики низькорослості на тлі збереженої соматотропної функції та прогнозування ефективності лікування таких хворих є вкрай важливим для визначення тактики лікування. Вперше виконано комплексне дослідження фізичного і гормонального стану дітей та підлітків, хворих на СБНГР, описані клінічні прояви й фенотип дітей, хворих на СБНГР [51].

Визначено, що нормальні базальні та стимульовані показники ГР разом із вірогідно зниженими значеннями ІПЧР-1, за шкалою стандартного відхилення - SD ІПЧР-1, є лабораторними критеріями СБНГР. Для підтвердження діагнозу СБНГР запропонована чотириденна проба на чутливість до ГР Подальшого розвитку набуло застосування тесту на генерацію ІПЧР-1 до ГР для диференцій- ної діагностики низькорослості зі збереженою соматотропною функцією і прогнозування лікування препаратами рГР [52, 53]. Вперше в Україні в пацієнтів із СБНГР встановлено найбільш суттєве підвищення греліну (Ghrelin, Ghr) в перші години після засинання та під час фізіологічного нічного піка ГР порівняно з дітьми, хворими на СН і здоровими [54].

Oжиріння серед дітей та підлітків України стабільно займає друге місце за поширеністю та рівнем захворюваності в структурі дитячої ендокринної патології та залишається значною меди- ко-соціальною проблемою. Підліткове ожиріння, пов'язане в багатьох випадках із ДГ, асоціюється з високим ризиком розвитку артеріальної гіпертензії, атеросклерозу, ЦД, порушенням статевої функції тощо. За сучасними уявленнями, ДГ - це нейроендокринний синдром, зумовлений дисфункцією гіпоталамо-гіпофізарної системи та проявляється, головним чином, гормонально-обмінними порушеннями та вегетативно-судинними розладами. Збільшення МТ може бути зумовлене порушенням синтезу або продукції гормонів, що беруть участь у регуляції харчової поведінки. Ghr - відкритий нещодавно пептидний гормон, що має властивості рилізинг-ГР й інші метаболічні та ендокринні функції, відіграє важливу роль у регуляції біохімічних процесів, пов'язаних із травленням, в основному, шляхом впливу на синтез різних ферментів [55]. В Україні до недавнього часу не здійснювали досліджень щодо участі Ghr у патогенезі ендокринних захворювань у дитячому та підлітковому віці.

Ми виконали порівняльний аналіз рівнів леп- тину та Ghr у плазмі крові дітей і підлітків залежно від форми та ступеня ожиріння на тлі ДГ [56-58].

Встановлено, що концентрація Ghr у крові має зворотну кореляцію з ІМТ, жировою МТ, розміром адипоцитів, концентрацією лептину, обестатіна, із позитивним енергетичним балансом. Ожиріння на тлі ДГ в дітей та підлітків супроводжується низьким рівнем Ghr та високим рівнем лептину в плазмі крові. Рівень Ghr у дітей з ожирінням був вірогідно нижчим, ніж в осіб контрольної групи, і залежав від ступеня ожиріння. При ожирінні III рівень Ghr був найнижчим. Вміст Ghr у пацієнтів із ДГ вірогідно знижений і простежується тенденція до його зменшення за прогресування ожиріння.

Незалежно від статі, у дітей і підлітків гіперлеп- тинемія та гіпогрелінемія значною мірою пов'язані зі ступенем та формою ожиріння. При вісцеро-аб- домінальній формі ожиріння (порівняно з глютео- феморальною формою) зафіксовано істотно нижчий рівень Ghr та вищий рівень лептину. Також встановлено порушення добових ритмів секреції Ghr: його рівень натще значно знижений у дітей із метаболічним синдромом (МС). Визначення рівня Ghr дозволяє розширити арсенал специфічних маркерів ефективності лікування - ми встановили, що підвищення концентрації Ghr до норми на тлі лікування ожиріння, свідчить про ефективність лікування, при зниженні МТ, рівень Ghr підвищується до показників норми [59].

Вперше в Україні здійснено вивчення вмісту Ghr у дітей із СН, а саме дослідження впливу Ghr на секрецію ГР в пацієнтів із повною та частковою СН [60]. Встановлено підвищення вмісту Ghr у крові через 2 години після засинання як у хворих на СН, так і в здорових дітей. За результатами тесту з клонідином у пацієнтів із недостатністю ГР виявлено зниження рівня Ghr, що може свідчити про порушення зворотного зв'язку між секрецією ГР та вмістом Ghr у крові.

Особливості вуглеводного та ліпідного обміну в дітей та підлітків із МС свідчать про те, що вже в дитинстві відбувається формування патологічних ланок метаболізму, які серйозно загрожують у зрілому віці розвитком характерних для МС серцево-судинних й інших ускладнень [61]. Виявлення маркерів МС вже в такому молодому віці, на наш погляд, буде досить цінним для здійснення профілактичних і лікувальних заходів, спрямованих запобігати розвитку типових для МС серцево-судинних захворювань та їхніх ускладнень. Виявлені в дітей та підлітків асоціативні взаємозв'язки леп- тину з рівнем інсуліну і дисліпідемією переважно при вісцеро-абдомінальному типу ожиріння, дозволяють говорити про вплив гіперлептинемії на формування і прогресування синдрому інсуліноре- зистентності й пов'язаних із ним захворювань [17].

Епідеміологічні дослідження в усьому світі демонструють важливу роль віт D у регуляції гормонально-метаболічного гомеостазу в організмі. Недостатність/дефіцит віт D, проблема, яка широко поширена в усьому світі та має доволі значний вплив на стан здоров'я людей.

Здійснені нами клінічні дослідження показали, що існує зв'язок між віт D та віссю ГР/ШЧР-1 у дітей із СН. Встановлено, що в дітей, які страждають на СН, у більшості випадків (71,21%) мав місце гіповітаміноз D; дефіцит віт D спостерігався в 37,88%, недостатність віт D - у 33,3% пацієнтів. Гіповітаміноз D спостерігався частіше в пацієнтів із МНГГ (83,33%), ніж з ізольованим ДГР (68,49%) внаслідок більшої частки дітей із дефіцитом віт D (58,33%). У дітей із СН наявний дефіцит віт D асоціювався з найнижчими показниками ІПЧР-1, що підтверджує тісний взаємозв'язок віт D та ІПЧР-1. При МНГГ на тлі значного дефіциту віт D спостерігався вірогідно менший пік стимульованого викиду ГР та вірогідно нижчий вміст ІПЧР-1. Проведення діагностики та лікування СН вимагає попередньої оцінки й моніторингу вмісту 25( ОН )D у сироватці крові пацієнтів для отримання коректного уявлення про стан системи ГР/ІПЧР-1 [62, 63].

За практично однакових ауксологічних показників (МТ, ступінь відставання в рості та кістковому віці) значна частка дітей із низькорослістю (часткова й повна СН, СБНГР) мала недостатність віт D. Пік викиду ГР при повній СН за умов дефіциту віт D був вірогідно нижчим, ніж у дітей із вмістом віт D понад 50 нмоль/л. У пацієнтів із частковою і повною СН, які мають різке зниження фонового, стимульованого рівнів ГР та різке зниження ІПЧР-1, встановлено прямий кореляційний зв'язок між цими показниками й рівнем віт D. У дітей із високим стимульованим рівнем ГР та низькими показниками ІПЧР-1 виявлено пряму кореляцію зі ступенем відставання в рості.

Вперше в Україні визначено рівень віт D у дітей препубертатного віку з низькорослістю внаслідок ЗВУР. Встановлено дефіцит віт D у 67,0% та недостатність у 33,0% пацієнтів із симетричною формою ЗВУР [29]. Діти з симетричним типом ЗВУР в 3,6 раза мали вищі шанси мати недостатність

віт D порівняно з асиметричним. Прямий кореляційний зв'язок між SD ІПЧР-1 та вмістом віт D встановлено в пацієнтів із симетричним типом ЗВУР. Наявність прямої кореляції між рівнем віт D і ГР та ІПЧР-1 має суттєве практичне значення, а саме є підґрунтям для додаткового призначення препаратів віт D пацієнтам із ДГР, які отримують лікування рГР.

Більшість дітей та підлітків із низькорослістю (СН, ідіопатична низькорослість, ЗВУР, СБНГР), а також пацієнти з ожирінням на тлі ДГ та з ЦД1 мають дефіцит або недостатність 25-гідроксикаль- циферолу в сироватці крові. Необхідне подальше дослідження стану системи ГР/ІПЧР-1 на тлі різного рівня забезпеченості віт D у дітей та підлітків з ендокринною патологією. Це допоможе встановити участь віт D у патогенезі різних форм низькорослості, що зі свого боку дозволить розробити низку сучасних рекомендацій із профілактики та лікування зазначених захворювань.

Наявність гіповітамінозу D потребує відповідної корекції, а саме - додавання до комплексної терапії препаратів віт D у вікових дозах. Дефіцит віт D у дітей із ДГР повинен бути нормалізований до початку терапії препаратами ГР. Додавання препаратів віт D дозволяє, незалежно від стану соматотропної функції гіпофіза, підвищити швидкість росту таких пацієнтів і досягти ними цільового кінцевого зросту. До переліку досліджень при обстеженні дітей із низькорослістю, ожирінням на тлі ДГ та з ЦД1 рекомендовано включати визначення рівня віт D у плазмі крові, незалежно від типу захворювання та стану соматотропної функції.

На сьогодні, за активного розвитку медико-мо- лекулярної генетики та відкриття нових сомато- тропін-регулюючих біологічних чинників, таких як ІПЧР та їхні зв'язуючі білки, інтерлейкіни, ґре- лін та інші, погляд на етіопатогенез, діагностику й лікування СН починає змінюватись.

Віт D діє через свій рецептор (vitamin D receptor, VDR), який відіграє ключову роль у мінералізації кісток, всмоктуванні кальцію в киш- ківнику та диференціюванні клітин. Функціональні дослідження кожного поліморфізму в гені VDR продовжуються, і в кількох дослідженнях показано, як поліморфізми VDR були пов'язані зі зростом людини [64]. Виконаний аналіз розподілення частот алелей та генотипів поліморфного локусу (rs1544410) гена BsmI в групі пацієнтів з ідіопатичною низькорослістю показав, що частота алелей поліморфізму BsmI VDR становила 44,4% для алелі G і 55,6% для алелі А. Було встановлено, що носійство алелі А поліморфного локусу rs1544410 BsmI гена VDR вірогідно асоціюється з ризиком розвитку ідіопатичної низькорослості.

У всіх дітей із ІН, незалежно від поліморфного локусу rs1544410BsmI гена VDR, виявлено гіповітаміноз D. У дітей із поліморфним варіантом G/

GBsmI VDR було виявлено дефіцит віт D, а в дітей із поліморфними варіантами G/А й А/А BsmI VDR виявлено недостатність віт D. ІПЧР-1 в усіх обстежених був у межах норми, однак найнижчий показник траплявся в пацієнтів із поліморфним варіантом G/GBsmI VDR [65].

Оцінка ризику розвитку СН на основі вивчення розподілу частот алелей та генотипів поліморфного локусу rs1544410 BsmI гена VDR показала, що найчастіше в дітей як з ізольованою СН, так і з множинною гіпофізарною недостатністю зустрічалась алель GA (43,8% та 83,3% відповідно). Аналіз розподілення частот алелей та генотипів поліморфного локусу (rs1544410) гена Bsm I в групі пацієнтів із СН показав, що в цілому по групі алель G/A була присутня в більше, ніж у половини пацієнтів (54,56%) та зустрічалась вдвічі частіше, ніж у групі порівняння. Носійство алелі G поліморфного локусу rs1544410 Bsm I гена VDR вірогідно асоціюється з ризиком розвитку СН [66].

Пацієнти - носії алелі G/A мали найменший ступінь відставання в рості - H-SDS вірогідно відрізнявся від H-SD пацієнтів, які мали алель A/A.

При проведенні інсулінового тесту вірогідна різниця показників піка викиду ГР встановлена в пацієнтів-носіїв алелі GG та AA, GG та GA. Гіповітаміноз D мали 83,33% дітей із множинним дефіцитом гормонів гіпофіза та 68,49% з ізольованою СН. Недостатність віт D зафіксована в носіїв всіх трьох типів алелів. Поглиблене вивчення гена VDR дозволяє виявити поліморфні варіанти, які можуть призводити до структурних чи функціональних змін експресії білка та слугувати короткостроковим маркером потенціалу росту. Проте, дослідження VDR гена продовжуються, й у низці досліджень було показано суперечливі дані про розподіл частот генотипів різних локусів цього гена, що створює основу подальших робіт у цій галузі.

Вивчення віт D - стану та його взаємозв'язок із гормональними та імунологічними показниками розпочато також не тільки в пацієнтів із патологією росту, а й при ожирінні на тлі ДГ. Так, виконані дослідження рівнів 25(ОН^ у плазмі крові дітей

та підлітків з ожирінням на тлі ДГ виявили наявність дефіциту віт D у 56,3%, недостатність - у 32,2%, а нормальна забезпеченість - тільки в 11,5% пацієнтів з ожирінням. Рівні віт D-зв'язуючого білка були вірогідно нижчими в групі 25(ОН^ до 50 нмоль/л порівняно з групою 25(ОН^ понад 50 нмоль/л. У 18,8% обстежених рівень віт D знижувався з підвищенням рівня паратгормону. Рівні гормону в групі хворих з ожирінням були суттєво вищими, ніж у хворих із надлишковою МТ.

Порівняльний аналіз вмісту 25(OH)D залежно від тяжкості ожиріння показав зниження його рівня в дітей та підлітків в залежності від ступеня ожиріння: надлишкова МТ - 69,3±5,14 нмоль/л, 1-й ступінь - 52,6±4,17 нмоль/л, 2-й ступінь - 36,2±3,75 нмоль/л, 3-й ступінь - 23,1±3,12 нмоль/л (р<0,05). Отримані дані свідчать про необхідність продовження досліджень, спрямованих на встановлення взаємного впливу надлишкової жирової тканини та дефіциту віт D на метаболічні процеси.

Для застосування коректної терапії принципово важливим є чітке виділення кожної форми патології росту та СП, причин її виникнення, проведення диференційної діагностики з метою визначення тактики лікування, тому що неадекватна терапія (у першу чергу, гормональними препаратами) може бути чинником відсутності рістстимулюю- чого ефекту або навіть призвести до зниження показників дефінітивного росту. Результати виконаних багаторічних досліджень стали основою для запровадження нових та оптимізації чинних методів діагностики й лікування відставання в рості різної етіології, ЦД, захврювань щитоподібної залози, передчасного статевого дозрівання, ожиріння на тлі ДГ.

Відомо, що основною терапевтичною альтернативою для дітей із СН є терапія препаратами рГР, яка забезпечує збільшення як короткострокового, так і кінцевого зросту. Попри ефективність та доцільність лікування препаратами рГР, частина пацієнтів залишаються без лікування, відбуваються серйозні діагностичні помилки. У багатьох випадках лікування рГР розпочинають із запізненням або використовують неадекватні дози препарату, тому показники кінцевого зросту пацієнтів залишалися незадовільними. Ми довели доцільність призначення препаратів рГР дітям із відставанням у рості на тлі різної ендокринної патології. Препарати рГР є ефективним методом корекції росту не тільки при СН (0,025-0,035 мг/кг/добу), а також при сімейній низькорослості (0,04 мг/кг/ добу), адреногенітальному синдромі (0,04 мг/кг/ добу), синдромі Шерешевського-Тернера (0,0450,05 мг/кг/добу), спондило-епіфізарній дисплазії (0,04-0,08 мг/кг/добу), ВУЗР [67-69]. У пацієнтів із СБНГР зареєстровано вірогідно нижчу чутливість до ГР порівняно з дітьми, хворими на СН. Оптимальною стартовою дозою препаратів рГР для лікування хворих на СБНГР є 0,035 мг/кг на добу з подальшим підвищенням дози до 0,05 мг/кг на добу при незадовільному ростовому ефекті. Три - вале лікування препаратами рГР в дозі 0,035 мг/кг на добу та 0,05 мг/кг на добу є ефективним і безпечним [70].

У рамках міжнародних досліджень доведено ефективність пролонгованого препарату рГР у пацієнтів препубертатного віку з СН, ефективність нових рістстимулюючих препаратів [71-74].

Виконано поглиблене вивчення клінічного та гормонального стану дітей препубертатного віку з СН на тлі довготривалої терапії рГР, вивчена динаміка вмісту ІПЧР-1 і ІПЧР-ЗБ-3 в сироватці крові дітей із ДГР на тлі лікування рГР Доведено, що рівень ІПЧР-1 у хворих на СН є не тільки діагностичним, а й прогностичним критерієм ефективності лікування рГР [65]. Хворі на СН належать до групи ризику з розвитку гострої недостатності надниркових залоз у стресових ситуаціях. Тривала, постійна замісна терапія препаратами рГР стимулює фізичний розвиток, збільшує швидкість росту, покращує прогноз кінцевого зросту. Водночас на тлі лікування спостерігаються зміни в біохімічних (лужна фосфатаза) та гормональних (ІПЧР-1, ІПЧР-ЗБ-3, вільний Т₄, кортизол) показниках. Встановлено вірогідне підвищення рівня лужної фосфатази вже через 3 місяці після терапії рГР і стійке підвищення протягом 9 місяців лікування. Цей показник можна застосовувати як додатковий критерій ефективності лікування препаратами рГР Початок лікування препаратами рГР у молодшому віці (до 8 років) призводить до досягнення оптимальних значень кінцевого зросту. Дітям пре- пубертатного віку, хворим на СН, рекомендовано довготривалу терапію препаратами рГР з початковою дозою 0,025 мг/кг МТ, яка поступово збільшується до оптимальної дози 0,033 мг/кг.

Обґрунтована доцільність використання принципово нової схеми комбінованого лікування в дітей та підлітків із низькорослістю та незадовільним прогнозом кінцевого зросту [75, 76], яка дозволяє значно збільшити дефінітивний зріст хворих. Нова схема терапії включає комбіноване застосування антигонадотропних препаратів і препаратів рГР. Поєднання препаратів рГР та аналогів ЛГ-РГ (трипторелін 1,8 мг при МТ до 30 кг та 3,75 мг - при МТ понад 30 кг 1 раз на 28 днів, або 11,25 мг один раз на 3 міс.) значно ефективніша для покращення показників росту, ніж монотера- пія рГР у хворих із раннім або нормальним початком пубертації та низьким прогнозованим зростом. Комбіноване лікування аналогами ЛГ-РГ та рГР показано дітям зі значною затримкою в рості та швидкому прогресуванні ознак статевого дозрівання. Таке лікування доцільно застосовувати при центральному передчасному СР, ізольованій СН, спондило-епіфізарній дисплазії, адреногеніталь- ному синдромі, СБНГР. Пролонгація тривалості періоду росту до закриття епіфізів призводить до вірогідного збільшення кінцевого зросту пацієнта, незалежно від статі.

Також запропонована та запроваджена схема комбінованої терапії (препарати рГР і віт D), яка сприяє вірогідному прискоренню росту (у середньому на плюс 0,8 см через 6 місяців після лікування, р<0,05) в пацієнтів препубертатного віку, які народилися з ознаками ЗВУР [75].

У дітей із низькорослістю спостерігають різну ростову відповідь (РВ) на терапію рГР, яка є результатом інтегрованого балансу між дозою рГР та реакцією тканин хворого на рГР, а також залежить від дози препарату, віку дитини на початок терапії, генетичних й індивідуальних особливостей пацієнта. РВ характеризує чутливість дитини до рГР і відрізняється від традиційних показників, таких як абсолютна швидкість росту або відносна швидкість росту в SD, які вказують на абсолютний зріст або нормалізацію росту пацієнта порівняно з нормативним зростом за стандартними таблицями зросту дитячого населення.

Оскільки РВ на терапію рГР за 1-2 роки лікування є вищою і визначає загальний ростовий ефект, тому важливо мати точний прогноз РВ ще на початку терапії рГР Доведено, що лікування рГР в дітей із СН супроводжується значним підвищенням швидкості росту в 76,7% дітей за перші 2 роки лікування. Виявлено пряму кореляційну залежність між приростом зросту SD за 1-й рік терапії й базальними показниками зросту в SDS та лужної фосфатази. Також доведено, що рівень ІПЧР-1 сироватки крові може слугувати як маркером ДГР, так і предиктором РВ на терапію рГР. Вперше розроблено та впроваджено в клінічну практику прогностичний алгоритм і прогностичну таблицю РВ на терапію рГР для дітей із СН, що дозволить виявляти дітей із низькою РВ, в яких лікування рГР у стандартній дозі є менш ефективним [76].

Патологія щитоподібної залози також не перебуває поза увагою співробітників Відділу. Так, здійснено вивчення особливостей вегетативної регуляції серця, функціонального стану церебральних і периферичних судин у дітей пубертатного віку з гіпертрофічною формою автоімунного тироїдиту, досліджені можливості низько енергетичного лазерного впливу на організм при лікуванні автоімунного тиреоїдиту. Вперше встановлені деякі патофізіологічні механізми вегето-судинних змін і новий підхід до їхньої корекції, виявлено порушення (напруга або зниження) адаптаційно- пристосувальних механізмів організму. Визначено спосіб виявлення чинників ризику дистрофічних змін серцево-судинної системи при вродженому гіпотиреозі в дітей та підлітків [77, 78]. Встановлено особливості гіпофізарно-тиреоїдної системи в дітей із рідкісними формами низькорослості [79, 80].

Патологія щитоподібної залози й дотепер перебуває в центрі уваги з точки зори впливу іонізуючого випромінювання після аварії на Чорнобильській АЕС.

З перших днів після аварії співробітники Відділу багаторазово працювали в складі медичних бригад, виїжджали в постраждалі регіони України, здійснювали медичний огляд населення та надавали медичну допомогу, брали участь у дослідженнях стану ендокринної системи постраждалого населення. Результати досліджень було обговорено на конференціях різного рівня, зокрема на міжнародних конференціях і симпозіумах [81-84]. У після- аварійні роки продовжували здійснювати спостереження за дітьми та підлітками з контрольованих регіонів, лікування та моніторинг пацієнтів із доброякісними та злоякісними пухлинами щитоподібної залози [85-87]. Результати досліджень стану щитоподібної залози в дітей та підлітків після впливу іонізуючого опромінювання висвітлено в колективних наукових міжнародних публікаціях і монографіях [88-90].

У Відділі також виконані та виконуються дослідження, присвячені й іншому серйозному ендокринному захворюванню в дитячому та підлітковому віці, а саме - ЦД1 [91].

Вперше було виконано дослідження стану імунної системи при ЦД1 в дитячому та підлітковому віці, встановлено важливі імунологічні особливості, що притаманні дітям і підліткам із ,,вперше виявленим ЦД1 - зниження вмісту в крові СБ3⁺-клітин (загальної кількості Т-клітин), CD4+- клітин (Т-хелперів/індукторів) та CD56+-клітин (природних клітин-кілерів), вираженість цього зниження залежить від швидкості клінічної маніфестації й ступеня метаболічного контролю захворювання [92, 93].

Крім того, виконано комплексне інструментальне дослідження функціонального стану серцево-судинної системи в підлітків, хворих на ЦД1, виявлено порушення вегетативної регуляції ритму серця, мозкових і периферичних судин зумовлених змінами як симпатичних, так і парасимпатичних впливів вегетативного контролю, вперше здійснено дослідження стану периферичної гемодинаміки в дітей із ЦД1 [94]. У 72% хворих спостерігаються різноспрямовані порушення адатаційно-пристосу- вальних механізмів (їхнє напруження - у 13,4% та зниження - у 58,5% пацієнтів). Частіше напруження адаптаційно-пристосувальних механізмів реєструється за тривалості ЦД1 понад 5 років, а їхнє зниження - за поганого глікемічного контролю. Зміни тонусу мозгових артерій дрібного та середнього калібру відмічаються вже на першому році захворювання навіть при суб- та оптимальному глікемічному контролі.

Виконаний порівняльний аналіз глікемічного контролю в дітей та підлітків із ЦД1 на інсуліно- терапії шляхом багаторазових ін'єкцій інсуліну та помпової інсулінотерапії з урахуванням безперервного моніторингу глікемії. Доведена ефективність використання монітрингу в дітей та підлітків для індивідуалізованої оцінки рівня глікемії, за такої умови цільовим показником А1с вважають його значення <7,0%. Однак, у кожному випадку рівень цільового A1c повинен бути індивідуалізованим для кожного пацієнта. Використання безперервного моніторингу глікемії в поєднанні з інсуліновою помпою, як правило, є ефективнішим, особливо, якщо моніторинг інтегрується в помпу із сенсорним підсиленням. Доцільно проводити безперервний моніторинг глікемії дітям і підліткам із ЦД1 незалежно від тривалості хвороби та способу інсулінотерапії [95].