Місце антифібринолітичних препаратів в комплексній гемостатичній терапії у хворих на гемофілію при проведенні оперативних втручань

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»

МІСЦЕ АНТИФІБРИНОЛІТИЧНИХ ПРЕПАРАТІВ В КОМПЛЕКСНІЙ ГЕМОСТАТИЧНІЙ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ГЕМОФІЛІЮ ПРИ ПРОВЕДЕННІ ОПЕРАТИВНИХ ВТРУЧАНЬ

С.В. Бурнаєва, В.П. Вознюк

Київ

Резюме

Актуальність. Пацієнтам з гемофілію А (ГА) під час оперативного втручання окрім заміщення дефіцитних факторів зсідання крові, необхідно застосовувати гемостатичні лікарські засоби, які опосередковано впливають на процеси зсідання крові. Сумісний вплив на систему гемостазу замісної гемостатичної терапії (ЗГТ) та антифібринолітичних (АФ) препаратів вивчений мало. Реакції системи гемостазу на комбіновану гемостатичну терапію (КГТ) у таких хворих непередбачувані. Вони потребують досконалого вивчення з метою подальшої корекції.

Мета. Дослідити зміни показників системи гемостазу у хворих на ГА при проведенні оперативних втручань на тлі КГТ із застосуванням АФ.

Матеріали і методи. Об'єктом дослідження стали показники активності системи гемостазу 22 хворих на ГА віком (31,7±2,5) років, яким були проведені оперативні втручання. Хворі дослідної групи А, яким застосовували АФ при проведенні замісної гемостатичної терапії - 12 осіб; пацієнти, що не отримували АФ, склали групу порівняння - 10 осіб. Для встановлення референтних значень було обстежено 10 пацієнтів без ознак патології гемостазу. Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням комп 'ютерної програми Microsoft ExcelXP.

Результати. До оперативного втручання показник активності фібринолітичної системи свідчить про активацію фібринолізу у всіх хворих на гемофілію ДГ. Після введення АФ час хагеман-залежного фібринолізу (Х-ЗФ) подовжувався. На наступну добу у пацієнтів цієї групи пригнічення активності фібринолізу зберігалося.

Висновки. Встановлено, що при застосуванні антифібринолітичних препаратів збільшується показник Хагеман-залежного фібринолізу, що опосередковано впливає на активацію прокоагулянтних реакцій системи гемостазу при проведенні оперативних утручань та дозволяє зменшити рівень крововтрати. Показано, що при застосуванні антифібринолітичних засобів у комплексних схемах гемостатичної терапії при проведенні оперативних утручань відбувається скорочення протромбінового часу у весь період спостереження у порівнянні з групою Б. Доведено, що при виконанні оперативних утручань у хворих на гемофілію А застосування лікарських засобів антифібринолітичної дії сприяє нормалізації відповіді системи гемостазу на введення препарату фактора VIII.

Ключові слова: гемофілія; замісна гемостатична терапія; антифібринолітики.

Annotation

LOCATION OF ANTIFIBRINOLYTIC DRUGS IN COMPLEX HEMOSTATIC THERAPY IN HEMOPHILIA PATIENTS WITH OPERATING INTERVENTIONS

S. V. Burnaeva, V. P. Vozniuk State Institution «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Ryiv, Ukraine

Background. Patients with hemophilia during surgery, in addition to replacing deficient blood clotting factors, should use hemostatic drugs that indirectly affect blood clotting processes. There has been little study of the combined effect on hemostasis of substitution therapy and antifibrinolytic agents. To investigate changes of hemostatic system parameters in patients with hemophilia during surgery on the background of complex hemostatic therapy with use of antifibrinolytic agents. The reactions of the hemostatic system to combined hemostatic therapy are unpredictable. They require careful study with a view to further correction.

Materials and methods. The object of the study was the parameters of activity of the hemostasis system of 22 patients with hemophilia A (31. 7 ± 2. 5) years, who underwent surgery. Patients of the experimental group used drugs antifibrinolytic action during the hemostatic replacement therapy (12 people); patients who did not receive antifibrinolytics comprised the control group (10 people). To establish the reference values, 10 patients with no evidence of hemostasis pathology were examined. Statistical processing of the obtained data was conducted using the methods of variation statistics using a computer program Microsoft Excel XP.

Results. Before surgery, the activity index of the fibrinolytic system indicates the activation of fibrinolysis in all patients group A. After the introduction of antifibrinolytic drugs, the time of Hageman-dependentfibrinolysis was extended. For the next day, the suppression of fibrinolysis activity persists in patients in this group.

Conclusions. It was found that the use of antifibrinolytic drugs decreases the index of hageman-dependent fibrinolysis and the level of fibrinogen degradation products during the entire observation period. It is shown that when applying antifibrinolytic agents in complex schemes of hemostatic therapy, prothrombin time is reduced during the entire observation period. It is proved that antifibrinolytic drugs influence on the parameters of pharmacokinetics of the drugs offactor VIII. The use of antifibrinolytics during surgery of hemophilic patients significantly reduces blood loss.

Keywords: hemophilia; hemostatic replacement therapy; antifibrinolytics.

Вступ

При проведенні оперативних утручань у хворих на ГА актуальним питанням є забезпечення своєчасної адекватної ЗГТ для профілактики та зупинки кровотеч. Оперативні втручання у хворих на гемофілію проводяться частіше, ніж пацієнтам без гемофілії, що пов'язано з додатковими факторами ризику: спонтанними та травматичними кровиливами, у тому числі, гемартрозами. Ці чинники призводять до виникнення ускладнень, які потребують хірургічної корекції. Неадекватна ЗГТ терапія під час операції та у ранній післяопераційний період може спричинити розвиток важких ускладнень і, навіть, смерть хворого [1].

Геморагічні ускладнення можуть виникнути не тільки під час або через декілька годин після операції, але й через 2-3 тижні у пізньому післяопераційному періоді. Як довели наші клінічні та лабораторні дослідження, успішні результати профілактики та лікування післяопераційних геморагій у цих хворих залежать не тільки від адекватної ЗГТ препаратами дефіцитних факторів, але й від усунення порушень інших ланок системи гемостазу. Було проаналізовано результати 826 оперативних втручань у хворих на гемофілію. Встановлено, що кровотечі під час операції та у післяопераційному періоді виникали внаслідок супутніх змін активності гемостатичних реакцій: порушень судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу - у 17% випадків; підвищення фібринолітичної активності - у 28% випадків; появи імунних інгібіторів - у 9% випадків. Це свідчить про необхідність застосування поряд із терапією заміщення дефіцитних факторів зсідання крові ад'ювантних гемостатичних лікарських засобів, які корегують інші порушення гемостазу [2].

Між тим, сумісний вплив на систему гемостазу ЗГТ та ад'ювантних гемостатичних засобів, зокрема АФ, вивчений мало. Тому реакції системи гемостазу на комбіновану гемостатичну терапію у таких хворих непередбачувані, потребують досконалого вивчення з метою подальшої корекції.

Мета. Дослідити зміни показників системи гемостазу у хворих на ГА при проведенні оперативних втручань на тлі комплексної гемостатичної терапії із застосуванням АФ.

Матеріали і методи

гемофілія ендопротезування антифібринолітичний гемостатичний

В даному дослідженні оперативне втручання ендопротезування у хворих на ГА використано як модель оперативних утручань високого рівня технічної складності та великого об'єму, котрі, зазвичай, супроводжується значною інтраопераційною крововтратою, навіть у пацієнтів без порушень системи гемостазу [3]. Усі хворі в соматичному плані відносились до класу IV (пацієнти із значними системними порушеннями, які обумовлюють високу небезпеку для життя) відповідно до класифікації ризиків анестезії'/операції за системою ASA [4]. Цей стан пацієнтів характеризує високу коморбідність патології, яка зустрічається майже у всіх дорослих хворих на ГА [5]. Обстежено 22 хворих на ГА віком (31,7±2,5) років, яким виконувалися оперативні втручання з ендопротезування колінних (14 випадків), або кульшових суглобів (8 випадків). Пацієнтів було розподілено на дві групи в залежності від результатів дослідження параметрів фармакокінетичного аналізу препарата ф'УІІІ [6] та стану системи фібрінолізу. Дослідна група (А) - 12 хворих, у яких на тлі активації системи фібринолізу параметри фармакокінетики препарату ф'УІІІ були достовірно знижені по відношенню до типових. Ці пацієнти отримували препарати ф'УІІІ разом із АФ. Група порівняння (Б) - 10 осіб з нормальною фармакокінетичною відповіддю на препарат ф'УТІІ, які при проведенні ЗГТ не отримували препарати АФ. Для встановлення референтних значень (РЗ) було обстежено 10 пацієнтів без ознак патології гемостазу.

Оперативне втручання проводилося на тлі замісної гемостатичної терапії препаратами ф'УІІІ. Дозування препарату ф'УШ при проведенні ЗГТ розраховували так, щоб прокоагулянтна активність дефіцитного фактору у плазмі крові хворого досягала (100±10) МО/дл через 30-60 хв після застосування. Об'єм крововтрати під час операції оцінювали гравіметричним методом. Пацієнтам групи А антифібринолітичну терапію проводили із застосуванням транексамової кислоти. За 20-30 хвилин до хірургічного втручання вводився препарат у дозі 10 мг на 1 кг маси тіла зі швидкістю 1 мл за хв. Наступне введення препарату було у тій самій дозі через 8-10 годин. У ранньому післяопераційному періоді, наступні 3 дні, антифібринолітичну терапію проводили за наступною схемою: 10 мг на кг маси тіла кожні 12 годин, потім пацієнта переводили на пероральний прийом препарату, а саме 750 мг 3 рази на добу, до закінчення репараційного періоду.

Усім пацієнтам виконувалися обстеження в динаміці. В залежності від часу обстеження виділяли 5 періодів: до введення фVIII - (І); через 30 хвилин після введення - (ІІ); під час операції - (ІІІ); після закінчення операції - (!V); на 1 добу після операції - (V). За 3 доби до оперативного втручання хворим виконувалося фармакокінетичне дослідження та визначалися параметри скринінгової коагулограми і фібринолізу.

Для досліджень системи гемостазу використовували наступні методи: визначення афУІІІ; активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ); ПЧ; кількість фібриногену (КФ). Фібринолітичну активність визначали за допомогою Х-ЗФ [7]. Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням комп'ютерної програми Microsoft Excel XP (визначення достовірності різниці вибіркових середньоарифметичних значень із використанням t-критерію Стьюдента). Різниця вважалась достовірною при рівні значущості < 0,05.

Результати та їх обговорення

У хворих на ГА з порушенням фібринолізу параметри фармакокінетики були меншими ніж у пацієнтів без таких порушень. Причина подібного явища до кінця не зрозуміла. Можливо, певний антикоагулянт - ний вплив спричиняють продукти деградації фібриногену/фібрину. Внаслідок підвищення фібринолізу може виникати стан вторинної гіпокоагуляції, який значно погіршує прогноз перебігу гемофілії та результатів оперативного лікування.

З метою профілактики підвищеної крововтрати під час оперативного втручання було прийнято рішення застосувати препарати АФ. Результати дослідження афУІІІ подано в табл. 1.

Таблиця 1

Показники афУІІІ при проведені ендопротезування у пацієнтів груп А та Б, МО/дл, (М±т), афУІІІ, РЗ (112,20±2,30) МО/дл

Примітка: р - рівень значущості між А та Б

АфУІІІ під час проведення оперативного втручання та у ранній післяопераційний період у хворих групи Б відповідає розрахунковій з урахуванням додаткового введення препаратів фУІІІ через 6--8 год після доопераційного застосування. Різниця афУІІІ у всі періоди спостереження була недостовірною. Введення фУІІІ під час оперативного втручання не проводилось. Таким чином, АФ впливають на афУІІІ - відбувається вирівнювання показника афУІІІ у групі А відносно аналогічних періодів спостереження групи Б.

Не менш важливим, ніж вивчення змін афУІІІ, є дослідження інших показників системи гемостазу. Скринінгове дослідження зовнішнього шляху протромбіназоутворення проводиться за допомогою методу визначення протромбінового часу (габл. 2). Цей метод відображає активність компонентів системи гемостазу, відповідальних за утворення зовнішньої тенази. У пацієнтів групи Б спостерігалася тенденція до зменшення активності показника ПЧ.

Таблиця 2

Показники ПЧ при проведені ендопротезування у пацієнтів груп А та Б, с, (М±т), ПЧ в РЗ 15,5±0,3

Примітка: різниця значима (р - рівень значимості різниці між групами А та Б)

У пацієнтів, яким застосовувались АФ, після оперативного втручання та на наступну добу, достовірно зареєстрована активація зовнішній ланки протромбиназоутворення.

До оперативного втручання показник активності фібринолітичної системи свідчить про активацію фібринолізу у пацієнтів групи А. Закономірними є зміни Х-ЗФ після введення АФ. Після застосування АФ, відбувалося достовірне подовження часу Х-ЗФ у кожний період спостереження в групі А. В результаті зменшувався вплив продуктів деградації фібрину/фібриногену на процеси тромбіноутворення, що приводило до підвищення прокоагулянтного потенціалу крові і відображалося результатами функціональних проб скринінгової коагулограми та дослідженнями афУІІІ. Інтенсивність процесу фібринолізу подано в таблиці 3.

Таблиця 3

Показники Х-ЗФ при проведені ендопротезування у пацієнтів груп А та Б, с, (М±т), ХЗФ в РЗ(9,2±1,2 хв)

Примітка: різниця значима, р - рівень значущості між А та Б; р1 - рівень значущості між досліджуваними групами та РЗ

Вже активована фібринолітична системи у деяких хворих на гемофілію внаслідок оперативного втручання, як правило, додатково посилює свою дію на фібрин/фібриноген.

Важливим аспектом була оцінка об'єму крововтрати. У пацієнтів, яким застосовували АФ спостерігалось зменшення рівня крововтрати, яка не перевищувала 350 мл.

Нами були застосовані синтетичні АФ. Їх дія блокує тканинний активатор плазміногену, що гальмує перетворення профібринолізина в фібринолізин. Як наслідок, плазміноген не перетворюється в плазмін, відбувається пригнічення деградації фібрину, фібринові тромби не розчиняються, кровотеча не виникає, також зазначено інгібуючу дію на каталітичні взаємодії інших факторів фібринолізу Крім того, застосування АФ у хворих на гемофілію із порушенням фібринолізу, доцільно не тільки тому, що вони пригнічують фібриноліз, але й через те, що введення АФ безпосередньо стимулює адгезивно-агрегаційну функцію тромбоцитів та підвищує резистентність судинної стінки.

Під час розвитку геморагічного синдрому (гематомах, гемартрозах) у пацієнтів з гемофілією, спостерігається активація фібринолізу. Цей факт обумовлює посилення продукування протеаз, у зв'язку із потребою розсмоктування згортків крові [8]. В нашому дослідженні показано, що активація фібринолітичної системи є поширеною ознакою реакцій системи гемостазу у хворих на гемофілію, що призводить до додаткового дисбалансу гемостатичних реакцій. Можна припустити, що цей феномен пов'язаний із важкими супутніми патологіями у пацієнтів з гемофілією, зокрема синдромом хронічного запалення [9]. Усі дорослі пацієнти, хворі на тяжку форму гемофілії, мають важку форму поліартропатії, у багатьох з них діагностовано вірусний гепатит В та/або С, порушення серцевосудинної системи, відмічаються часті ниркові кровотечі, тощо. Особливо важливим чинником, що призводить до порушень фібринолізу у хворих на гемофілію, є хронічне запалення, що стимулює збільшення активності серинових протеаз та активує фібринолітичні агенти. Саме тому, при проведенні планових оперативних утручань у хворих із значними запальними процесами, на тлі замісної терапії, доцільно застосовувати АФ. Дослідження в цьому напрямку потребують більш детального вивчення компонентів фібринолітичної системи.

Висновки

1. Встановлено, що при застосуванні антифібринолітичних препаратів збільшується показник Хагеман-залежного фібринолізу, що опосередковано впливає на активацію прокоагулянтних реакцій системи гемостазу при проведенні оперативних утручань та дозволяє зменшити рівень крововтрати.

2. Показано, що при застосуванні антифібринолітичних засобів у комплексних схемах гемостатичної терапії при проведенні оперативних утручань відбувається скорочення протромбінового часу у весь період спостереження у порівнянні з групою Б.

3. Доведено, що при виконанні оперативних утручань у хворих на гемофілію А застосування лікарських засобів антифібринолітичної дії сприяє нормалізації відповіді системи гемостазу на введення препарату фактора VIII.

Література

1. Hosseini F, Squire SJ, Younger A SE, Shannon CJ. A 13-year review of elective orthopaedic surgery outcomes in patients with hemophilia A and B. BCMJ. 2019; 61(6): 250-5

2. Демидюк ПФ, Вознюк ВП, Томілін ВВ. Програма забезпечення гемостазу у хворих на гемофілію перед, під час виконання та після оперативного втручання. Клініч. хірургія. 2004.11-12.27.

3. Зоренко В. Ю., Полянская Т. Ю., Карпов E. Е., Садыкова Н. В., Васильев Д. В., Мишин Г. В., Сампиев М. С., Голобоков A. В., Петровский Д. Ю. Опыт ендопротезирования в лечении гемофилической артропатии. Гематология и трансфузиология. 2017;62(2):70-74. doi. 10.18821/0234-5730-201762-2-70-74.

4. Hackett NJ, De Oliveira GS, Jain UK, Kim JY. ASA class is a reliable independent predictor of medical complications and mortality following surgery. Int. J. Surg. 2015. 18: 184-190.

5. Witkop ML, Peerlinck K, Luxon BA. Medical co-morbidities of patients with haemophilia: pain, obesity and hepatitis C. Haemophilia. 2016: Jul; 22 Suppl 5:47-53. doi: 10.1111/hae. 12996.

6. Ющенко ПВ, Семеняка ВІ, Бурнаєва СВ Авер'янов Є. В., Аноши-на МЮ, Асса ОВ та ін. Спосіб забезпечення ефективного гемостазу у хворих на гемофілію А при проведенні оперативних втручань. Пат. 120457 Україна, МПК А61К 38/37, А61Р7/04.

Refereces

1. Hosseini F, Squire SJ, Younger A SE, Shannon CJ. A 13-year review of elective orthopaedic surgery outcomes in patients with hemophilia A and B. BCMJ. 2019; 61(6): 250-5

2. Demidiuk PF, Vozniuk VP, Tomlin VV. Prohrama zabezpechennia hemostazu u khvorykh na hemofiliiu pered, pid chas vykonannia ta pislia operatyvnogo vtruchannia. Klinich. Khirurhiia. 2004. 11-12.27.

3. Zorenko V. Y., Polyanskaya T. Y., Karpov E. E., Sadykova N. V., Vasiliev D. V., Mishin G. V., Sampiev M S., Golobokov A. V., Petrovsky D. Y. Еxperience of joint replacement in the management of haemophilic arthropathy. Russian journal of hematology and transfusiology. 2017;62(2):70-74. (In Russian) doi. 10.18821/02345730-2017-62-2-70-74.

4. Hackett NJ, De Oliveira GS, Jain UK, Kim JY. ASA class is a reliable independent predictor of medical complications and mortality following surgery. Int. J. Surg. 2015. 18: 184190.

5. Witkop ML, Peerlinck K, Luxon BA. Medical co-morbidities of patients with haemophilia: pain, obesity and hepatitis C. Haemophilia. 2016: Jul; 22 Suppl 5:47-53. doi: 10.1111/hae. 12996.

6. Yushchenko PV, Semeniaka VI, Burnaieva SV Aver'yanov Y. V., Anoshyna MY, Assa OV ta in. Sposib zabezpechennia efektyvnoho hemostazu u khvorykh na hemofiliiu A pry provedenni operatyvnykh vtruchan' Pat. 120457 Ukraina, MPK A61K 38/37, A61R 7/04. Zaiavnyk ta vlasnyk Derzhavna ustanova «Instytut hematolohii ta transfuziolohii NAMN зіології НАМН України». № u 2016 12486; заявл. 08. 12. 2016; опубл. 10.11.2017, Бюл. 21.

7. Kitchen S, McCiaw A, Echenagucia M. Diagnosis of hemophilia and other bleeding disorders. A laboratory manual. Second Edition. Montreal. World Federation of Hemophilia: 2010: 144.

8. Escobar MA. Recommendations on multidisciplinary management of elective surgery in people with haemophilia / Haemophilia. 2018. 24: 693-702.

9. Srivastava A. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013. 19: e1-e47.

10. Kitchen S, McCraw A, Echenagucia M. Diagnosis of hemophilia and other bleeding disorders. A laboratory manual. Second Edition. Montreal. World Federation of Hemophilia: 2010: 144.

11. Escobar MA. Recommendations on multidisciplinary management of elective surgery in people with haemophilia / Haemophilia. 2018. 24:693-702.

12. Srivastava A. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013. 19: e1-e47.

Размещено на Allbest.ru