Орфанні ендокринні захворювання: сучасні тенденції хірургічного лікування в Україні

Размещено на http://www.allbest.ru/

Орфанні ендокринні захворювання: сучасні тенденції хірургічного лікування в Україні

М.Д. Тронько, Б.Б. Гуда

ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України»

Резюме

Огляд літератури відображає поточний стан діагностики та терапії рідкісних ендокринних захворювань. До орфанних захворювань гіпофіза відносяться як ізольовані гормонально активні пухлини, так і аденоми в складі деяких генетичних синдромів. Більшість із них потребує хірургічного лікування. Ендоскопічна чи мікроскопічна трансфеноїдальна хірургія широко застосовуються для лікування пацієнтів з аденомою гіпофіза, однак в складних випадках перший підхід має низку переваг. До орфанних захворювань щитоподібної залози (ЩЗ) відносять спорадичну та сімейну медулярну карциному (МК), МК у складі синдрому MEN2, сімейний немедулярний рак (СНМР), диференційовані карциноми в складі деяких синдромів, а також анапластичну карциному (АК) ЩЗ. Тактика проведення хірургічного лікування синдромальної МК ЩЗ багато в чому залежить від її генетико-клінічних характеристик, знання яких дуже потрібне для виконання профілактичних хірургічних втручань не тільки в пацієнтів, що хворіють на медулярний рак, а й у членів його родини. Через особливості характеру АК ЩЗ показання до хірургічного втручання дуже індивідуальні. Первинний гіперпаратиреоз (ПГПТ) може виникати як частина комплексного синдрому, чи як несиндромне захворювання і розвивається внаслідок автономної продукції паратгормону за наявності аденоми, клітинної гіперплазії усіх залоз, а також раку прищитоподібних залоз (ПЩЗ). ПГПТ як складова спадкових синдромів має різні клінічні форми, часто асоціюється з множинними пухлинами ПЩЗ і потребує особливого підходу до лікування. Лікуванням вибору раку ПЩЗ є повне хірургічне видалення ураженої залози та навколишніх тканин. Єдиним радикальним методом лікування ектопічних пухлин, що продукують АКТГ і супроводжуються симптоматикою синдрому Кушинга, є хірургічний, а несвоєчасна діагностика призводить до неправильного лікування, що обумовлює високу інва- лідизацію від ускладнень та смертність пацієнтів. Щодо власне пухлин кори наднирників, то їх відносять до числа найважчих і найскладніших форм ендокринної хірургічної патології. У випадку виявлення пухлин, розміром 6-8 см і більше, чи при ознаках злоякісності проводять відкриту адреналектомію, за менших пухлин -- лапароскопічну, яка є визнаним у всьому світі «золотим стандартом» видалення пухлин кори наднирників і дає змогу відносно безпечно та з мінімальною травмою провести операцію на анатомічно «глибоко» розташованому органі. Феохромоцитома (ФЕО) відрізняється від інших гормонально-активних пухлин наднирників найбільш небезпечними порушеннями гемодинаміки. ФЕО присутні в близько половини хворих із MEN2, їх діагностують одночасно з МК чи за кілька років потому. Хірургічне видалення ФЕО повинно проводитися обов'язково тільки до операції на ЩЗ та/чи ПЩЗ, що пов'язано з високим ризиком інтра- та післяопераційних ускладнень, які загрожують життю внаслідок гемодинамічної нестабільності. Ця ж рекомендація стосується й інших ендокринних синдромів, до складу яких поряд із ФЕО входять чи інші пухлини, чи такі стани, що потребують оперативного втручання. Операції на ендокринних органах з успіхом проводять у спеціалізованих ендокринних та нейрохірургічних центрах України, спеціалісти яких мають багаторічний унікальний досвід виконання навіть найскладніших операцій. Проте, аналіз сучасних тенденцій хірургії орфанних ендокринних хвороб показав, що для успішного їх лікування надзвичайно необхідна якісна та вчасна діагностика (зокрема і генетичний скринінг), яка на сьогодні ще має суттєві недоліки. Запущені стадії хвороби ускладнюють чи, навіть, роблять неможливим повноцінну хірургічну і терапевтичну допомогу хворим.

Ключові слова: ендокринні залози, орфанні захворювання, хірургічне лікування. ендокринна залоза орфанне захворювання

Orphan endocrine diseases: current trends and the state of their surgical treatment in Ukraine

До орфанних захворювань гіпофіза включені як ізольовані пухлини гіпофіза, що секре- тують надлишок тропних гормонів (серед них і спадкова сімейна ізольована соматотропіно- ма), так і аденоми у складі деяких синдромів, що перераховані вище. Аденоми класифікуються на основі гормональної активності: неактивні, пролактиноми (більшість з аденом гіпофіза), ті, що секретують АКТГ, СТГ чи ТТГ. Попри те, що пухлини передньої долі гіпофіза зазвичай є доброякісними, іноді вони проявляють агресивну поведінку (інвазія в навколишні тканини, швидкий ріст, резистентність до звичайних методів лікування, численні рецидиви). У дуже рідкісних випадках вони прогресують до карцином гіпофіза [29]. Наслідком функціонування гормонально активних _VERTE

Перспективи ендокринологіїаденом гіпофіза є гігантизм чи акромегалія (СТГ), патологія ЩЗ (ТТГ), хвороба Кушинга (АКТГ), порушення репродуктивної функції (пролактин). Ці стани супроводжуються цілою низкою суттєвих патологічних змін у різних системах організму [30-32].

Лікування аденом гіпофіза в ідеалі потребує співпраці ендокринолога, невропатолога і нейрохірурга. Згідно з чинними протоколами, методом первинного вибору у випадку не- секретуючих аденом, а також соматотропіном та кортикотропіном є хірургічне видалення, а для пролактином -- призначення агоністів допамину. Водночас слід зазначити, що хірургічне видалення мікропролактином дає можливість повністю звільнити пацієнта від захворювання без багаторічного приймання медикаментів.

Відкриті види хірургічного втручання, такі як транскраніальне, сьогодні проводять дуже рідко, менше ніж у 3% випадків. Ендоскопічна трансфеноїдальна хірургія і мікроскопічна трансфеноїдальна хірургія широко застосовуються для лікування пацієнтів з аденомою гіпофіза, при чому у складних випадках перший підхід має низку переваг. Застосування кутової ендоскопії з великим діапазоном рухів забезпечує видалення пухлини, яку неможливо здійснити за допомогою традиційного транс- феноїдального доступу. Крім того, для великих пухлин, при видаленні яких можлива лік- ворея, панорамне поле ендоскопа має суттєву перевагу [33, 34].

Усі подібні втручання здійснюються за допомогою спеціального ендоскопічного обладнання, мініатюрної камери з багаторазовим збільшенням; застосовують нейронавігацію, яка покращує огляд лікаря при проведенні операції, та стереотаксичну хірургію для підвищення точності дій. Чітка ендоскопічна ві- зуалізація пухлини та гіпофіза під час операції дає можливість провести повне видалення пухлини та зберегти гіпофіз. Проте, іноді через центральне розташування аденоми гіпофіза в гіпофізарній ямці чи поблизу «критичних» структур, таких як гіпоталамус, кавернозний синус і внутрішня сонна артерія, є складності з повним видаленням пухлини [33]. З іншого боку, екстракапсулярна дисекція та розсічення кавернозної стінки дозволяє хірургам досягти повної резекції пухлин під прямою хірургічною візуалізацією, мінімізуючи пошкодження нормальних структур [35].

До деяких можливих негативних наслідків операції по видаленню аденоми гіпофіза відносять порушення функції залози (гіпопіту- ітаризм), внутрішньомозковий крововилив, лікворея, травматизація зорових нервів та інше. Проте, ендоскопічний ендоназальний метод належить до розряду мінімально інвазійних хірургічних втручань, він має низький рівень травматизації й практично не призводить до ускладнень; це актуально лише в тому випадку, якщо процедуру здійснює досвідчений нейрохірург [34].

Зазначимо, що в Україні хірургічне лікування аденом гіпофіза успішно проводять у відділенні трансфеноїдальної нейрохірургії ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ро- моданова НАМН України», клінічній лікарні «Феофанія» Державного управління справами, а також у відділеннях нейрохірургії в деяких медичних закладах країни. А дослідження щодо патогенезу, діагностики та лікування гормонально активних пухлин гіпофіза як важливої медичної та соціальної проблеми сьогодення проводять, зокрема, в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» та ДУ «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України» [36].

Прикладом тяжких наслідків присутності гормонально активних аденом гіпофіза може слугувати акромегалія -- важке орфанне нейроендокринне захворювання, що виникає в осіб із закінченим фізіологічним ростом внаслідок хронічної гіперпродукції гормону росту (СТГ), що в 98% випадків спричинене моноклональною аденомою гіпофіза.

Реальну розповсюдженість і захворюваність на акромегалію в українській популяції, на відміну від провідних європейських країн світу, де впроваджено національні реєстри цієї ендокринопатії, встановити важко внаслідок відсутності точного обліку та пізньої діагностики патології. Передбачають, що кількість хворих в Україні може становити 2000-5500 осіб [37].

Соціальна значущість цієї патології зумовлена її асоціацією з інвалідизацією, що прогресує, і скороченням тривалості життя. У структурі причин передчасної смерті хворих на акромегалію перше місце займають кардіоваскулярні ускладнення (30-60%), друге -- ускладнення з боку легеневої системи (30-25%) і на третьому місці -- онкологічні захворювання (9-50%).

Епідеміологічні дослідження показали, що предикторами дострокової смерті є артеріальна гіпертензія (АГ), кардіоміопатії, аритмії, тривалість донозологічного періоду, вік пацієнта, а також такі ускладнення як несприятливий ліпідний профіль і декомпенсований цукровий діабет. Тому, надзвичайно актуальними та перспективними є вивчення, виявлення та терапія супутніх патологічних розладів.

Орфанні захворювання ЩЗ

Орфанні захворювання ЩЗ включають більш як 10 патологій, більшість із них потребує хірургічного лікування. До них відносять спорадичну та сімейну МК, МК у складі синдрому MEN2, сімейний немедулярний рак, диференційовані карциноми у складі деяких синдромів, а також АК ЩЗ [4].

Тактика проведення хірургічного лікування МК ЩЗ багато в чому залежить від її генотипу і фенотипу [38]. Назагал, повне хірургічне видалення пухлини із ЩЗ (тотальна тиреоїдектомія) та локорегіонарних метастазів є єдиним варіантом лікування як спорадичної, так і спадкової МК [39, 40]. Дисекція лімфатичних вузлів центрального відсіку є стандартним підходом при оперуванні хворих із МК, зважаючи на передопераційний рівень кальцитоніну (КЦ) у сироватці крові, дані ультразвукового дослідження й наявність метастазів, що підтверджено результатами ін- траопераційних досліджень [39-42]. Тільки центральну лімфодисекцію розглядають при однобічній пухлині розміром <1 см, а двобічна та центральна дисекція показана для усіх пацієнтів із двобічними пухлинами [42] або солітарними пухлинами >1,0 см. Вважають, що немає потреби виконувати профілактичну центральну лімфодисекцію при маленьких ін- тратиреоїдних пухлинах із передопераційним рівнем КЦ <20 пг/мл через відсутність ризику метастазування до лімфовузлів [39, 40, 43].

Водночас ще й досі залишається спірною проблема щодо виконання профілактичної бічної дисекції шиї в пацієнтів, у яких на передопераційному етапі не було виявлено ознак наявності метастазів [39].

Тотальну тиреоїдектомію, центральну ди- секцію і дисекцію лімфовузлів бічних відділів шиї (рівні II--IV) рекомендують виконувати при обмеженому метастазуванні [39, 40]. Тотальну тиреоїдектомію з двобічною центральною й іпсилатеральною дисекцією (принаймні на рівнях IIA, III і IV) виконують, якщо рівень КЦ у сироватці крові становить від 50 до 200 пг/мл навіть при відсутності ультразвукових ознак метастазування [42]. Якщо результати передопераційного ультразвукового дослідження свідчать про наявність метастазів у іпсилатеральних лімфовузлах, але не в лімфовузлах контралатерального відділу шиї, а рівень КЦ у крові >200 пг/мл, розглядають необхідність додаткової контралатеральної лімфодисекції [39, 40].

У випадку наявності віддалених метастазів МК тотальна тиреоїдектомія з резекцією уражених лімфатичних вузлів рекомендована більшості пацієнтів із паліативною метою [44]. Під час хірургічного втручання перевагу надають менш агресивному підходу зі збереженням функції гортані, ковтання, усунення компресійних симптомів [39].

Враховуючи, що пенетрантність МК при MEN2 становить близько 100%, пацієнтам зі спадковими мутаціями зародкової лінії в протоонкогені RET показана профілактична тиреоїдектомія, яку виконують із метою мінімізувати віддалену захворюваність [39]. Американською тиреоїдною асоціацією (American Thyroid Association, ATA) розроблена система класифікації ризику МК. Категорія найвищого ризику включає пацієнтів із синдромом MEN2B і мутацією RET M918T. Пацієнтів із мутаціями C634F(G/R/S/W/Y) і A883F RET відносять до групи високого ризику, а пацієнтів з іншими мутаціями -- до групи помірного. Для осіб із найвищою категорією ризику необхідно провести тотальну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів центрального відсіку впродовж першого року життя (краще у віці 3-6 місяців). Превентивна тиреоїдектомія, виконана дітям із підтвердженими мутаціями RET, дозволяє уникнути розвитку МК і її ускладнень, що є основною причиною летальності в цій групі пацієнтів [39].

Усі дорослі члени сім'ї з підозрою на синдром MEN2B, у яких після генетичного скри- нінгу виявлено мутацію зародкової лінії RET, _VERTE

повинні пройти таке ж лікування [45, 46]. Лімфаденектомія центрального відсіку (видалення клітковини від під'язикової кістки та вздовж трахеї), зазвичай, є рутинною процедурою (за винятком пацієнтів, яким операція проводиться на дуже ранній стадії захворювання). Водночас вказують, що часто недостатньо застосування дисекції лімфовузлів лише центрального відсіку, що може призвести до виникнення рецидивів. При цьому вважають, що повторне хірургічне втручання не пов'язане з виникненням нових метастазів та зі збільшенням летальності та є необхідною стратегією досягнення довготривалого виживання хворих [47].

Пацієнти з синдромом MEN2A з групи високого ризику чи сімейною МК, починаючи з 3-річного віку повинні перебувати під ретельним наглядом ендокринолога з щорічним проходженням повного обстеження. Тотальну тиреоїдектомію з дисекцією лімфовузлів центрального відсіку в таких осіб обов'язково виконують до 5 років (тест ДНК проводять дітям 2-3 років) [39]. Інші вважають, що розширена латеральна лімфодисекція (рівні II-V) необхідна для пацієнтів із синдромом MEN2A і сімейною MК у випадках, коли розмір пухлини >1 см чи за наявності метастазів до центральних лімфовузлів [42].

Важливим є також розв'язання питання про хірургічне лікування хворих із залишковим захворюванням, яке діагностують у випадку, коли через 3 місяці після операції реєструють високий рівень КЦ у сироватці крові [44]. Подальше лікування залежить від величини підвищення рівня КЦ і раково-ембріонального антигену, а також часу подвоєння, який є чутливим маркером агресивності пухлини [44, 48]. Однак хірургічне втручання в таких ситуаціях пов'язане з високою частотою ускладнень -- пошкодженням нервів (гортанного, діафрагмального, спинномозкового додаткового або плечового сплетення) та гіпопарати- реозом. Таким чином, переваги повторної операції необхідно співвіднести до потенційних ризиків [44, 48].

СНМР ЩЗ зустрічається дуже рідко. Він складає 3-10% диференційованого раку ЩЗ, частіше представлений папілярною карциномою (самостійне родинне захворювання чи у складі синдромів) і визначається як пухлина, що виникає у двох чи більше родичів першого ступеня за відсутності відомих основних чинників ризику [49, 50]. Вважають, що СНМР ЩЗ частіше є агресивнішим за спорадичну карциному ЩЗ (вищі: мультицентричність та/чи білатеральність пухлини, екстратирео- їдна інвазія, частота метастазів у лімфатичні вузли та частота рецидивів) [51, 52].

Як правило, пацієнти з СНМР ЩЗ мають більш пізні стадії захворювання на момент звернення, і, отже, існує тенденція для більш агресивного лікування. Проте, на сьогодні немає даних, які б свідчили, що у хворих із СНМР ЩЗ відповідь на хірургічне втручання відрізняється від такого при спорадичних диференційованих карциномах ЩЗ [53]. Таким чином, обсяг тиреоїдектомії та дисекції лімфатичних вузлів шиї визначається на основі результатів стандартного протоколу обстеження пацієнтів зі спорадичною диференційованою карциномою ЩЗ.

АК ЩЗ є орфанним захворюванням, яка є причиною більшості смертей, що пов'язані з карциномами ЩЗ. Захворюваність на АК оцінюється в 1-2 випадки на один мільйон населення в рік [54]. У 30-50% випадків АК може існувати поряд з диференційованими карциномами ЩЗ [55-57].

Через особливості характеру захворювання показання до хірургічного втручання дуже індивідуальні, особливо тому, що часто АК діагностують вже після операції [58]. При АК може бути необхідною радикальна дисекція, при якій видаляють всі лімфатичні вузли шиї І-V рівнів (операція Крайля) [59]. Назагал, тотальна тиреоїдектомія не має такого позитивного ефекту щодо виживання хворих з АК, як за диференційованого раку, але якщо пухлина видалена повністю, це покращує прогноз для пацієнтів [60]. Водночас переважна більшість хворих мають неоперабельну пухлину через залучення в патологічний процес таких важливих анатомічних структур як сонна артерія, гортань, трахея, стравохід і/чи середостіння. Проведення тиреоїдектомії за АК часто супроводжується більшою кількістю ускладнень.

На сьогодні, не має переконливих доказів того, для кого і в якому обсязі хірургічне втручання у хворих з АК є виправданим і чи принесе воно чутливу користь. Назагал, заведено вважати, що в пацієнтів з інтра- чи екстратиреоїдною АК без інвазії в аеродигес- тивний та/чи травний тракт тиреоїдектомія є доцільною, тоді як за екстратиреоїдною АК з інвазією в аеродигестивний тракт -- ні [45]. Згідно з рекомендаціями АТА, хірургічне втручання в пацієнтів з АК рекомендовано на стадіях IVA і IVB та у випадках, коли є можливість досягти масивної резекції пухлини (принаймні R1) [54, 58]. Водночас показано, що обсяг хірургічного втручання (R0, R1, R2) не впливає на рівень загального виживання, і, таким чином, це суперечить позитивному ефекту більшого за об'ємом хірургічного втручання [58]. Більшість дослідників наголошують на необхідності широких проспективних досліджень для з'ясування переваг хірургічного втручання за різних клініко-онкологічних характеристик хвороби [61].

Вважають також, що об'єм хірургічного втручання повинен бути збалансованим не тільки за потенційною користю, але й за післяопераційними ускладненнями. Результати поодиноких досліджень свідчать про ураження гортанного нерва, гіпопаратиреоз, необхідність трахеостоми та кровотечу [62]. Але при проведенні операції досвідченим хірургом тип і частота хірургічних ускладнень не збільшується порівняно з ускладненнями, які спостерігають при видаленні інших пухлин ЩЗ.

Операції на ЩЗ з приводу її пухлин (спорадичних чи спадкових) з успіхом проводять у деяких спеціалізованих центрах України, зокрема в ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України» має багаторічний унікальний досвід виконання навіть найскладніших операцій на ЩЗ.

Орфанні захворювання ПЩЗ

ПГПТ може виникати як частина комплексного синдрому чи як ізольоване (несин- дромне) захворювання та обидві форми можуть бути як спадковими, так і спорадичними. ПГПТ розвивається внаслідок автономної продукції паратгормону за наявності аденоми (80-85% випадків), клітинної гіперплазії усіх залоз (15-20% випадків), а також раку ПЩЗ (1-5% випадків) [63]. Вважають, що подвійна аденома може маскувати наявність гіперплазії інших ПЩЗ, а активні кісти також можуть давати картину ПГПТ [64, 65].

ПГПТ як складова спадкових синдромів має різні клінічні форми (безсимптомні, симптоматичні) і потребує особливого підходу до лікування. Синдромний та спадковий ПГПТ часто асоціюється з множинними пухлинами ПЩЗ, на відміну від спорадичного ПГПТ, при якому частіше зустрічаються поодинокі аденоми ПЩЗ. Враховуючи, що ПГПТ є одним із найпоширеніших компонентів низки синдромів (МЕН1, МЕН2А, МЕН4 і синдрому ГПЇ- JT), його можна використовувати як важливий діагностичний інструмент для виявлення постраждалих сімей. Описані також несин- дромальні спадкові форми, такі як сімейний ізольований ПГПТ та важкий неонатальний ПГПТ [66-68].

Перед операцією при обстеженні хворих необхідна обов'язкова ідентифікація усіх чотирьох (чи більше) ПЩЗ: підтверджений діагноз і точна локалізація залоз є вирішальними для вибору відповідної процедури. Хірургічне лікування ПГПТ дещо відрізняється залежно від конкретних синдромів і, як правило, є складним через основне захворювання, за якого часто спостерігають тривкий ПГПТ, який рецидивує. Основні принципи хірургії включають досягнення та підтримку нормокальціємії впродовж якомога довшого часу, уникнення як ятрогенної гіпокальціємії, так і операційних ускладнень, а також полегшення майбутніх операцій при рецидивах захворювання [69].

Хворим із MEN1, MEN4 і ГПЇ-JT проводять субтотальну (залишають половину однієї залози та видаляють усі інші) чи тотальну паратиреоїдектомію (з гетеротопічною автотрансплантацією паратиреоїдної тканини) та резекцію тимуса (зважаючи на можливість наявності ектопованих ПЩЗ). Однак пацієнтам із MEN2A, як вважають, найкраще проводити селективну резекцію аномальних ПЩЗ, хоча деякі експерти також рекомендують повну па- ратиреоїдектомію та автотрансплантацію на передпліччі [68]. Зазначають, що кожне хірургічне втручання має контролюватися інтра- операційним моніторингом рівня паратгормону, що є важливим для визначення ступеня резекції ПЩЗ, особливо у випадку кількох аденом (концентрація паратгормону в пробах крові, узятих через 10-20 хв після видалення субстрату хвороби, повинна знижуватися більш ніж на 50% від вихідного рівня) [70, 71]. _VERTE

Перспективи ендокринології

Рецидив/персистенція ПГПТ частіше виникає в пацієнтів із подвійною аденомою, що потребує особої уваги, зважаючи на можливе захворювання чотирьох залоз [72]. Методи мінімально інвазивної паратиреоїдектомії, які стали звичайними для спорадичних аденом, можуть бути екстрапольовані на підмножину випадків сімейного ПГПТ. Стандартна операція полягає у двобічній ревізії та оцінці всіх ПЩЗ [68, 73].

Важкий неонатальний ПГПТ (найважчий серед інших синдромів) вимагає для пацієнтів грудного віку термінової тотальної паратирео- їдектомії [67].

Карцинома ПЩЗ є рідкісним захворюванням і становить <1% випадків спорадичного ПГПТ. На її частку припадає 0,005% усіх ракових захворювань. Як наслідок, існують значні суперечки щодо різних аспектів цього захворювання, а саме етіології, діагностики та лікування. Вважають, що потенційно рак ПЩЗ може бути недіагностованим [74]. Диференціація між аденомою та карциномою є складною, оскільки відсутні специфічні маркери захворювання, хоча на передопераційному етапі зміни біохімічних параметрів є більш вираженими у випадку раку порівняно з доброякісною аденомою [75]. Рак ПЩЗ зазвичай є спорадичним, але рідко може бути й частиною сімейних синдромів, таких як MEN1, MEN2A, ізольований сімейний ПГПТ [76]. Особливої уваги потребує підвищений ризик раку ПЩЗ при ПГПТ-JT [77-79]. Лікуванням вибору раку ПЩЗ є повна хірургічна резекція залоз, включаючи навколишні тканини та уникаючи розривів капсули [80]. Повне висічення пухлини з мікроскопічно вільними від пухлини краями під час першої операції дає найкращі шанси для пацієнта, а рецидиви, в основному, пов'язані саме з нерадикальністю операції [81, 82]. Хірургічне втручання є лікуванням першої лінії також при рецидиві захворювання [83]. Для пацієнтів із неоперабельним захворюванням можливості лікування обмежені, а загрози життю пов'язані не стільки з пухлиною, скільки з тяжкою гіперкальціємією та нирковою недостатністю.

У нашій країні немає систематизованих епідеміологічних даних по захворюваності ПГПТ, існує складність з генетичним тестуванням та визначенням молекулярної природи спадкових форм хвороби. Труднощі виявлення ПГПТ зумовлені широким поліморфізмом його клінічних варіантів та мультиорганними ураженнями. Особливу увагу хірурга слід звернути на часте поєднання аденом ПЩЗ та пухлин ЩЗ, тому, що за інтратиреоїдного розташування патологічно змінену ПЩЗ майже неможливо відрізнити від аденоми чи раку ЩЗ [84].

Попри сьогоденну доступність методів діагностики, відсоток виявлення первинного ПГПТ на його ранніх проявах залишається на низькому рівні. Несвоєчасна діагностика ПГПТ є причиною розвитку занедбаних форм захворювання з тяжкими ускладненнями, що часто призводить до інвалідизації пацієнтів і летальних наслідків [75]. Хірургічне лікування ПГПТ у більшості випадків виконують при його маніфестних формах, коли вже формуються ускладнення, що призводять до інвалідності. Усі питання щодо ПГПТ та його ранньої діагностики потребують детального вивчення не тільки лікарем-ендокринологом, а й спеціалістами суміжних спеціальностей. Сьогодення потребує негайного включення в стандарти діагностики ПГПТ скринінгових маркерів: рівень іонізованого кальцію крові, паратгормону та ультразвукової діагностики ЩЗ. При виявленні їх патологічних змін необхідна консультація хірурга-ендокринолога [85]. Неефективність ПГПТ -- це пряме показання до хірургічного втручання, яке за умови його проведення в спеціалізованих клініках досвідченими спеціалістами проходить успішно й цілком доступне в Україні.

Орфанні захворювання наднирників

Хвороба і синдром Кушинга є рідкісними захворюваннями, для яких характерним є високий рівень кортизолу в крові з відповідними тяжкими патологічними наслідками для різних систем і органів, що спричиняє значний рівень летальності (у 4 рази вищий, ніж серед відповідних за віком і статтю осіб у загальній популяції) [86]. Хвороба Кушинга є формою вторинного гіперкортицизму та обумовлена мікро- чи макроаденомами гіпофіза, які секре- тують АКТГ (див. вище). Навпаки, синдром Кушинга пов'язаний із надмірним рівнем кортизолу в крові незалежно від його походження, зокрема джерелом кортикостероїдів є пухлини кори наднирників [87].

Клінічна диференціація синдрому Кушинга відбувається на основі залежності чи незалежності гіперкортицизму від АКТГ [86]. Причиною АКТГ-залежного синдрому Кушинга є ектопічна секреція АКТГ негіпофізарними пухлинами (рак легень, підшлункової залози, МК ЩЗ, тимома, ФЕО, бронхогенний карциноїд чи карциноїд шлунково-кишкового тракту) або ектопічна секреція кортиколіберину негіпоталамічними пухлинами, що викликає гіпофізарну гіперсекрецію АКТГ [88, 89]. До АКТГ-незалежного синдрому Кушинга відносять аденоми та карциноми кори наднирни- ків, первинну пігментовану вузликову гіперплазію наднирників [18, 90], а також двобічну АКТГ-незалежну гіперплазію наднирників, зокрема вроджену [91].

Єдиним радикальним методом лікування ектопічних пухлин, що продукують АКТГ, є хірургічний, а несвоєчасна діагностика веде до неправильного лікування, що обумовлює високу інвалідизацію від ускладнень та смертність пацієнтів.

Щодо власне пухлин кори наднирників, гіперфункціонування яких викликає симптоматику синдрому Кушинга, то їх відносять до числа найважчих і найскладніших форм ендокринної хірургічної патології. Як сказано вище, пухлини кори наднирників можуть входити до низки спадкових синдромів, але часто ці рідкісні пухлини можуть виникати й спонтанно. При пухлинах розміром 6-10 см і більше, при ознаках злоякісності чи спайково- го процесу після раніше перенесених операцій проводять відкриту адреналектомію, за менших пухлин -- лапароскопічну, яка є визнаним у всьому світі «золотим стандартом» видалення пухлин кори наднирників і дає змогу відносно безпечно та з мінімальною травмою провести операцію на анатомічно «глибоко» розташованому органі [92].

Більш поширеним є трансперитонеаль- ний доступ, хоча допускають, що заочеревин- ний підхід може бути кращим. Прихильники останнього методу доводять, що результатом його є коротший час операції, менша втрата крові, менше відчуття післяопераційного болю та час перебування в клініці [92]. При інкурабельній пухлині можливе проведення емболізації судин, які постачають кров до пухлини, для зменшення темпів росту останньої та її гормональної активності. Слід зазначити, що в разі неактивних пухлин наднирників, розмірами до 3-4 см, показань до хірургічного їх видалення немає; рекомендовано динамічне спостереження з метою своєчасного діагностування початку їх гормональної активності чи ознак метастазування [93].

Адренокортикальна карцинома (АКК) і метастатичні ФЕО є рідкісними, але злоякісними пухлинами наднирників із несприятливим прогнозом та обмеженими терапевтичними можливостями в усьому світі [94]. Параган- гліоми -- екстранадниркові пухлини, які мають схожі генетичні та молекулярні профілі з ФЕО; як правило їх досліджують разом. За останні кілька років розуміння молекулярного патогенезу АКК і ФЕО розширилося, але без істотних змін у варіантах лікування. Загалом у 80-90% випадків АКК спостерігається гормональний дисбаланс, який презентує синдром Кушинга, вірилізацію та аномалії статевого дозрівання (за пухлин, що секретують кортикостероїди й андрогени). Спадкові синдроми, пов'язані з АКК, включають синдроми MEN1, Лі-Фраумені, Беквіт-Відемана (генетично обумовлене порушення зростання та розвитку) і Лінча (зумовлює високий ризик розвитку раку товстої кишки), тому перед операцією рекомендують генетичне тестування [95, 96].

Хірургічне втручання при АКК залишається лікуванням першої лінії, але в більшості пацієнтів на момент звернення чи з часом розвиваються метастатичні процеси. У запущених випадках, хірургічне втручання, коли це можливо, може допомогти з контролем гормонального фону, а також може дозволити розпочати системну терапію мітотаном разом із хіміотерапією чи мітотаном разом з таргетною, чи імунотерапією [97-99]. Ефективність такого лікування поки що обмежена.

На сьогодні АКК залишається складною проблемою, вирішення якої вимагає швидкого втручання та мультидисциплінарної команди. Подальший розвиток молекулярних маркерів необхідний для повного розуміння природи захворювання, покращення протоколів діагностики, лікування та прогнозу [96].

Відомо, що ФЕО виробляє надлишкову кількість катехоламінів і/чи інших біологічно активних речовин, що призводить до артеріальної гіпертензії, прискореного метаболізму _VERTE

Перспективи ендокринології

та гіперглікемії. Ця пухлина відрізняється від інших гормонально-активних пухлин наднир- ників найбільш небезпечними порушеннями гемодинаміки, що може спричиняти загрозливі для життя гіпертонічні кризи чи напади аритмії. ФЕО присутні в близько половини хворих із МЕН2А, їх діагностують одночасно з МК чи через кілька років потому; у 60-80% випадків вони є двобічними, тоді як спорадичні ФЕО двобічні лише в 10%. За синдромів MEN хірургічне видалення пухлини повинно проводитися строго до операції на ЩЗ та/чи ПЩЗ, що пов'язано з високим ризиком інтра- та післяопераційних ускладнень, які загрожують життю внаслідок гемодинамічної нестабільності. Ця ж рекомендація стосується й інших ендокринних синдромів, до складу яких поряд із ФЕО входять чи інші пухлини, чи такі стани, що потребують оперативного втручання [100, 101]. Підготовка до адреналекто- мії з приводу ФЕО повинна включати стабілізацію артеріального тиску і медикаментозне пом'якшення перебігу кардіоміопатії, спричиненої ФЕО. Проте, оптимальне лікування кар- діоміопатії, особливо у важких випадках, досі не встановлено [102].

Хоча ФЕО здебільшого доброякісні новоутворення, 10-15% пухлин є злоякісними, але стандартного лікування метастатичної ФЕО не визначено. Водночас вважають, що попри технічні труднощі, лапароскопічна циторе- дуктивна адреналектомія є можливою та безпечною і при метастатичній ФЕО [103]. У разі кількох пухлин єдиного стандарту в хірургічному лікуванні ФЕО не існує. Доцільним вважається повне видалення всіх пухлин, однак через високий ризик операції від цієї тактики доводиться відмовлятися -- проводять резекцію пухлин у кілька етапів чи видаляють лише їх частину.

Критерієм ефективності лікування ФЕО вважається поява ортостатичних коливань артеріального тиску, спричинених зміною положення тіла. При поодиноких пухлинах ефективність хірургічного лікування ФЕО висока: рецидив захворювання спостерігається лише у 12-15% випадків. У деяких випадках після видалення пухлини в пацієнта не відбувається зниження тиску. Таке післяопераційне ускладнення пов'язують із пошкодженням ниркової артерії чи неповним видаленням пухлини. Відсутність правильної діагностики ФЕО перед операцією пов'язана з додатковими інтраопераційними ризиками. Найпоширенішим є спонтанна кровотеча з наднирників: на неї припадає майже 50% випадків. На сьогодні рекомендації щодо ведення пацієнтів із кровотечею з надниркових залоз внаслідок видалення ФЕО відсутні [104].

Висновки

Аналіз тенденцій хірургічного лікування рідкісних ендокринних хвороб показав, що для успішного лікування вкрай необхідна якісна та вчасна діагностика. Запущені стадії хвороби утруднюють чи, навіть, роблять неможливим повноцінну хірургічну й терапевтичну допомогу хворим. Симптоми деяких рідкісних розладів можуть бути виявлені при народженні чи в дитинстві, тоді як інші з'являються пізніше, на четвертому-п'ятому працездатному десятилітті життя. Проте, брак знань та інформації як серед широкого кола лікарів різної спеціалізації, так і серед пацієнтів призводить до запізнілої діагностики, ускладненого лікування важких хронічних розладів здоров'я, інвалідності, що знижує якість життя та його тривалість. І це стосується медичної спільноти багатьох країн, зокрема й української [5, 105]. Як приклад, серед множини спадкових ендокринних орфанних захворювань генетичний скринінг можливий лише для поодиноких но- зологій [106].

У зв'язку з цим, позитивним є ухвалення в Україні Національної стратегії з профілактики, діагностики й лікування рідкісних (орфан- них) захворювань, що свідчить про визнання проблеми на державному рівні [107]. Крім того, прийнятий закон, який забезпечує розвиток системи розширеного неонатального скринін- гу [108]. Виконання цих програм передбачає проведення епідеміологічних досліджень, збір та цифровізацію статистичної інформації про орфанні захворювання (створення реєстрів), впровадження новітніх технологій і підходів у системі ранньої діагностики, а також лікування та реабілітації хворих. Важливим є забезпечення дотримання міжнародних стандартів освіти та підготовки кваліфікованих фахівців, що дозволить своєчасно виявляти ризики орфанних захворювань та якнайшвидше запобігати їх клінічним проявам. Перші кроки на цьому шляху вже зроблені, а саме, створений Всеукраїнський національний реєстр хворих на тяжке рідкісне ендокринне захворювання -- акромегалію [37].

Список використаної літератури

1. European Union Committee of Expert on Rare Disease. 2013 Report on the state of the art of rare disease activities in Europe. Part I: Overview of rare disease activities in Europe. Available from: https://www.uems.eu/news-and-events/news/news-more/2013- report-on-the-state-of-the-art-of-rare-disease-activities-in- europe [Accessed 30^th March 2015].

2. Prevalence of rare diseases: bibliographic data, Orphanet report series, rare diseases collection. Number 1: Listed in alphabetical order of disease or group of diseases. 2013. Available from: https:// www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_ rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf [Accessed 27^th March 2015].

3. Scherman D. The dynamic and urgent path of rare disease and orphan drug research. Rare Dis Orphan Drugs J. 2022;1(1):1. doi: 10.20517/rdodj.2021.01.

4. Marcucci G, Cianferotti L, Beck-Peccoz P, Capezzone M, Cetani F, Colao A, et al. Rare diseases in clinical endocrinology: a taxonomic classification system. J Endocrinol Invest. 2015 Feb;38(2):193- 259. doi: 10.1007/s40618-014-0202-6.

5. Тронько МД, Кваченюк АМ, Луценко ЛА, Супрун ІС, Охрім- чук ОО. Орфанні захворювання в онкоендокринології (огляд літератури й власні дані). Практична онкологія. 2020;3(2):7- 19 (Tronko МЭ, Kvachenyuk AM, Lutsenko LA, Suprun IS, Ohrimchuk ОО. Orphan diseases in endocrinology (literature review and own experience). Practical Oncology. 2020;3(2):7-19). Ukrainian. doi: 10.22141/2663-3272.3.2.2020.215659.

6. Міністерство охорони здоров'я України. Про затвердження переліку рідкісних (орфанних) захворювань. Наказ від 27.10.2014 №778 (Ministry of Health of Ukraine. On approval of the list of rare (orphan) diseases). Order N 778 dated 27.10.2014). Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/ z1439-14. [Accessed 30^th November 2022].

7. de Laat JM, van der Luijt RB, Pieterman CR, Oostveen MP, Hermus AR, Dekkers OM, et al. MEN1 redefined, a clinical comparison of mutation-positive and mutation-negative patients. BMC Med. 2016 Nov 15;14(1):182. doi: 10.1186/s12916-016- 0708-1.

8. Ye L, Wang W, Ospina NS, Jiang L, Christakis I, Lu J, et al. Clinical features and prognosis of thymic neuroendocrine tumours associated with multiple endocrine neoplasia type 1: A singlecentre study, systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Dec;87(6):706-16. doi: 10.1111/cen.13480.

9. Singh G, Mulji NJ, Jialal I. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. 2022 Oct 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMID: 30725665.

10. Pieterman CRC, Valk GD. Update on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf). 2022 Oct;97(4):409-23. doi: 10.1111/cen.14727.

11. Wells SA Jr. Advances in the management of MEN2: from improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors. Endocr Relat Cancer. 2018 Feb;25(2):T1-T13. doi: 10.1530/ERC-17-0325.

12. Ahmed FW, Majeed MS, Kirresh O. Multiple Endocrine Neoplasias Type 4. 2022 Apr 4. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. PMID: 33760487.

13. van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, Vriens MR, Verrijn Stuart AA, van Nesselrooij BPM, et al, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. PMID: 29465928.

14. Amodru V, Taieb D, Guerin C, Romanet P, Paladino N, Brue T, et al. MEN2-related pheochromocytoma: current state of knowledge, specific characteristics in MEN2B, and perspectives. Endocrine. 2020 Sep;69(3):496-503. doi: 10.1007/s12020-020-02332-2.

15. Thakker RV. Genetics of parathyroid tumours. J Intern Med. 2016 Dec;280(6):574-83. doi: 10.1111/joim.12523.

16. Marx SJ. Hyperparathyroid genes: sequences reveal answers and questions. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17 Suppl 3(Suppl 3):18-27. doi: 10.4158/EP11067.RA.

17. Richard S, Gardie B, Couve S, Gad S. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology. Semin Cancer Biol. 2013 Feb;23(1):26-37. doi: 10.1016/j.semcancer.2012.05.005.

18. Decaussin-Petrucci M. Predispositions hereditaires aux tumeurs thyroidiennes de souche folliculaire [Hereditary predispositions to follicular thyroid tumors]. Ann Pathol. 2020 Apr;40(2):142-7. French. doi: 10.1016/j.annpat.2020.02.011.

19. Garofola C, Jamal Z, Gross GP. Cowden Disease. [Updated 2022 Jul 24]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK525984/. [Accessed 30^th November 2022].

20. Dragoo DD,Taher A, Wong VK, Elsaiey A, Consul N, Mahmoud HS, et al. PTEN Hamartoma tumor syndrome/Cowden syndrome: genomics, oncogenesis, and imaging review for associated lesions and malignancy. Cancers (Basel). 2021 Jun 22;13(13):3120. doi: 10.3390/cancers13133120.

21. Bhargava R, Au Yong KJ, Leonard N. Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome: MRI neuroimaging features in a series of 7 patients. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 Feb;35(2):402-6. doi: 10.3174/ajnr.A3680.

22. Bosco Schamun MB, Correa R, Graffigna P, de Miguel V, Fainstein Day P. Carney complex review: genetic features. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2018 Jan;65(1):52-9. English, Spanish. doi: 10.1016/j.endinu.2017.09.006.