Судинна депресія та серцево-судинні ускладнення цукрового діабету 2 типу

Размещено на http://www.allbest.ru

Полтавський державний медичний університет

Судинна депресія та серцево-судинні ускладнення цукрового діабету 2 типу

Кострікова Ю. А.

М'якінькова Л. О.,

Резюме. В останні роки значно зросла розповсюдженість депресії у світі. Депресія є незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних, цереброваскулярних, нейродегенеративних захворювань. Депресія широко поширена при судинній патології головного мозку, діабеті та ішемічній хворобі серця. Метою роботи було узагальнення існуючих наукових даних, які висвітлюють вплив депресії на перебіг цукрового діабету 2 типу, ішемічної хвороби серця та судинної ендотеліальної дисфункції.

Аналіз двостороннього зв'язку між депресією та макросудинними й мікросудинними ускладненнями діабету, виявило, що депресія підвищує ризик інфаркту міокарду, ішемічної хвороби серця, застійної серцевої недостатності, пов'язаних із ЦД 2 типу. Відмінною ознакою судинної депресії, визначеної за допомогою маг- нитно-резонансної томографії, є наявність уражень білої речовини головного мозку, ідентифікованих як її гіперінтенсивність. Гіперінтенсивність білої речовини пов'язана зокрема з цереброваскулярними факторами ризику, включаючи діабет, серцеві захворювання та артеріальну гіпертензію, та асоційована з когнітивними порушеннями й депресивними станами. Розвитку гіперінтенсивності білої речовини сприяють судинна дис- регуляція, транзиторна ішемія, ішемічне пошкодження та патологічні процеси, які супроводжуються артеріальною гіпертензією.

При депресивних розладах виражено порушення регуляції судинного тонусу. Зниження кровотоку головного мозку може призвести до порушення його регіональних функцій, сприяючи появі афективних і когнітив- них симптомів.

Розростання інтими судин, підвищення артеріальної жорсткості і ендотеліальна дисфункція є змінами, що виражені при депресії. Судинна патологія призводить до зниження об'ємної швидкості кровотоку та вазомоторної реактивності. Вазоактивні агенти, що вивільняються з паренхіми головного мозку, можуть впливати на клітини, які знаходяться в судинній системі, викликаючи відповідну реакцію судин.

Описані регуляторні механізми впливу глюкози, оксиду азоту, прозапальних цитокінів, арахідонової кислоти, ейкозаноїдів на судинну регуляцію та їх порушення у пацієнтів з депресією та цукровим діабетом 2 типу. Особливості астроцитарного, нейронного гомеостазу головного мозку, нейротоксичність порушень вуглеводного обміну та метаболізму глутамату, їх значення у розвитку депресії, порушенні вазоактивних реакцій у пацієнтів з ЦД 2 типу та серцево-судинному ризику.

Ключові слова: депресія, цукровий діабет, судинна ендотеліальна регуляція, серцево-судинні захворювання, вазоактивні речовини.

судинна депресія діабет

VASCULAR DEPRESSION AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS OF TYPE 2 DIABETES

Kostrikova U. A., Myakinkova L. O., Pustovoit G. L., Yarmola T. I.

Abstract

In recent years, the prevalence of depression in the world has increased significantly. Depression is an independent risk factor for the development of cardiovascular, cerebrovascular, and neurodegenerative diseases. Depression is widespread in vascular pathology of the brain, diabetes and coronary heart disease. The aim of the work was to generalize existing scientific data, which highlight the impact of depression on the course of type 2 diabetes, coronary heart disease and vascular endothelial dysfunction.

Analysis of the bidirectional relationship between depression and macrovascular and microvascular complications of diabetes found that depression increases the risk of myocardial infarction, coronary heart disease, and congestive heart failure associated with type 2 diabetes. A distinctive feature of vascular depression determined by magnetic resonance imaging is the presence of lesions of the white matter of the brain, identified as its hyperintensity. White matter hyperintensities are particularly associated with cerebrovascular risk factors, including diabetes, heart disease, and hypertension, and are associated with cognitive impairment and depression. The development of white matter hyperintensity is facilitated by vascular dysregulation, transient ischemia, ischemic damage, and pathological processes that are accompanied by arterial hypertension.

In depressive disorders, a violation of the regulation of vascular tone is expressed. Decreased cerebral blood flow can lead to impairment of its regional functions, contributing to affective and cognitive symptoms.

Vascular intima growth, increased arterial stiffness, and endothelial dysfunction are changes expressed in depression. Vascular pathology leads to a decrease in the volumetric velocity of blood flow and vasomotor reactivity. Vasoactive agents released from the parenchyma of the brain can affect cells located in the vascular system, causing an appropriate vascular response. The regulatory mechanisms of the influence of glucose, nitric oxide, pro-inflammatory cytokines, arachidonic acid, eicosanoids on vascular regulation and their disturbances in patients with depression and type 2 diabetes are described. Features of astrocytic and neuronal homeostasis of the brain, neurotoxicity of disorders of carbohydrate metabolism and glutamate metabolism, their importance in the development of depression, violation of vasoactive reactions in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk.

Key words: depression, diabetes, vascular endothelial regulation, cardiovascular diseases, vasoactive substances.

В роботі висвітлені наукові підґрунтя, які пов'язують двосторонні патофізіологічні механізми розвитку депресії з погіршенням перебігу цукрового діабету 2 типу та ішемічної хвороби серця, застійної серцевої недостатності та збільшенням кардіоваскулярного ризику. Визначається термін «судинна депресія», асоційована з органічними змінами головного мозку характерними для церебро-васкулярних захворювань та цукрового діабету 2 типу, за даними магнітно-резонансної томографії їх ідентифікують як гіперінтенсивність білої речовини головного мозку. Розвитку гіперінтенсивності білої речовини сприяють судинна дисрегуляція, транзиторна ішемія, запалення та ішемічне пошкодження. Описані порушення регуляції судинного тонусу, які відбуваються при розвитку депресивних станів та їх зв'язок з соматичною патологією, зниженням кровотоку головного мозку та появою афективних і когнітивних симптомів. Висвітлюється значення підвищення артеріальної жорсткості та ендотеліальної дисфункції у розвитку депресії. Описані регуляторні механізми впливу глюкози, оксиду азоту, прозапальних цитокінів, арахідонової кислоти, ейкозаноїдів на судинну регуляцію та їх порушення у пацієнтів з депресією та цукровим діабетом 2 типу. Особливості астроцитарного, нейронного гомеостазу головного мозку, нейротоксичність порушень вуглеводного обміну та метаболізму глутамату, їх значення у порушенні вазоактивних реакцій, розвитку депресії у пацієнтів з ЦД 2 типу. Розглянуті механізми нейро-ендокринної, метаболічної та ферментативної судинної регуляції, їх особливості у хворих з цукровим діабетом 2 типу та депресією, вплив на перебіг, прогноз захворювання та серцево-судинний ризик.

Ключові слова: депресія, цукровий діабет, судинна ендотеліальна регуляція, серцево-судинні захворювання, вазоактивні речовини.

Зв'язок публікації з плановими науково-дослідними роботами.

Робота виконана на кафедрі внутрішньої медицини № 2 та є фрагментом науково-дослідної теми кафедри: «Дослідження оцінки поєднаного впливу факторів кардіоваскулярного ризику на коморбідний перебіг артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця і хронічної хвороби нирок, особливості профілактики та реабілітації». Державний реєстраційний № 0119U102851.

Вступ

За даними, опублікованими на сайті ВООЗ, приблизно 280 мільйонів людей у світі страждають на депресію [1]. Депресія є основною світовою причиною інвалідності та головним фактором загального глобального тягаря захворювань [2]. В останні десять років, вона виступає незалежним фактором ризику розвитку серцево-судинних, цереброваскулярних, а також нейродегенеративних захворювань, з іншого боку, судинні та нейродегенеративні захворювання головного мозку здатні спричинити розвиток депресії [3].

"Судинна депресія", як поняття, вперше згадується в роботах G.S. Alexopoulos та співавторів в 1997 році [4]. їх гіпотеза припускала, що «...цереброваску- лярна хвороба може спричиняти, прискорювати або підтримувати деякі депресивні синдроми». Автори запропонували робоче визначення, засноване на наявності судинних факторів ризику. Клінічна картина «судинної депресії» за цим визначенням характеризувалася когнітивним дефіцитом, психомоторною відсталістю, відсутністю розуміння та інвалідизаці- єю, що була непропорційною тяжкості депресивного розладу [5]. Також підтвердженим є факт що депресія являє собою хронічний розлад настрою широко поширений при судинній патології головного мозку, її тяжкий перебіг частіше зустрічається у людей із ураженням судин, ніж у тих, хто страждає на хворобу Альцгеймера [6].

Депресія та тривога є двома частими змінами настрою серед пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями що пов'язані з погіршенням прогнозу та збільшенням кардіоваскулярного ризику [7]. Депресивний розлад все більше визнається незалежним фактором ризику розвитку та асоціюється з гіршим перебігом ішемічної хвороби серця (ІХС). Численними дослідженнями продемонстрований прямий зв'язок між депресією та підвищенням смертності або випадків нефатальних кардіоваскулярних подій у більше ніж 2 рази в цій групі пацієнтів. Було встановлено, що як легка депресія, так і помірна та важка її форми, можуть бути факторами ризику для повторної госпіталізації з судинних так і з не судинних причин [8, 9, 10, 11]. В той же час, поширеність депресії, визначеної як великий депресивний розлад або посилення її симптомів на основі опитувальни- ків, майже вдвічі вища серед дорослих із діабетом порівняно з тими, хто не має цього хронічного метаболічного стану. Цукровий діабет 2 типу (ЦД2) є патологією, яка викликає значну захворюваність і смертність, а також пов'язана зі значними витратами на лікування [12]. Аналіз двостороннього зв'язку між депресією та макросудинними й мікросудинними ускладненнями діабету, виявило, що депресія підвищує ризик інфаркту міокарду, ішемічної хвороби серця, застійної серцевої недостатності, пов'язаних із ЦД2 [13]. Когортне дослідження за участю 192685 пацієнтів з діабетом та депресією а також без неї показало, що ризик макросудинних ускладнень, таких як гострий коронарний синдром та інсульт, був у 1,35 раза вищим у пацієнтів із діабетом та депресією, ніж у пацієнтів без депресії [14]. ЦД2 з коморбідною депресією підвищує ризик серцево-судинних захворювань та вірогідність фатальних подій. Депресія є поширеним розладом серед безсимптомних пацієнтів літнього віку з ЦД2. При дослідженні 274 пацієнтів з безсимптомним ЦД2, коморбідна депресія підвищувала ризик серцевої недостатності у 2,5 рази [15]. Крім того, депресія може впливати на загальну смертність у пацієнтів із переддіабетом, істотно підвищуючи її вірогідність [16]. Оскільки депресія є несприятливим фактором, що впливає як на перебіг ЦД2 так і на ІХС, її вплив при поєднанному перебігу цих захворювань іще мають бути визначені в майбутньому.

Мета дослідження.

Узагальнити існуючі наукові дані, які характеризують вплив депресії на перебіг цукрового діабету 2 типу, ішемічної хвороби серця та судинної ендотелі- альної дисфункції.

Об'єкт і методи дослідження.

Аналіз сучасних наукових експериментальних та клінічних досліджень.

Результати досліждення та їх обговорення

Відмінною ознакою судинної депресії, визначеної за допомогою магнитно-резонансної томографії (МРТ), є наявність уражень білої речовини головного мозку, ідентифікованих як її гіперінтенсивність. Гіпе- рінтенсивність білої речовини (ГБР) пов'язана зокрема з цереброваскулярними факторами ризику, включаючи діабет, серцеві захворювання та артеріальну гіпертензію [17, 18, 19]. ГБР є більшою за об'ємом у хворих на ЦД 2 типу та пов'язана з вираженими когнітивними порушеннями й депресивними станами [20]. Судинна дисрегуляція сприяє розвитку ГБР, оскільки вона надзвичайно чутлива до транзиторної ішемії, а багато описаних випадків мають ішемічне походження [21, 22]. Окрім того було зазначено, що патологічні процеси, які супроводжуються артеріальною гіпертензією та зміною артеріального тиску безпосередньо асоційовані з депресивними станами [23, 24] і також сприяють розвитку ГБР [25], особливо коли спостерігається порушення церебральної вазомоторної реактивності та зміна процесів ауто- регуляції тонусу мозкових судин [26, 27]. «Судинна депресія», як потенційна діагностична сутність може не обмежуватися пацієнтами старших вікових груп. Особи з раннім початком цього патологічного стану, мають підвищений судинний ризик, оскільки він пов'язаний з розвитком вазопатій та інсульту [28].

Нейровізуалізаційні та невропатологічні дослідження демонструють, що ГБР відзеркалює перебіг широкого спектру процесів, в тому числі периваску- лярну демієлінізацію, артеріосклероз, ішемію, гліоз або часткову втрату мієліну та аксонів нервовими клітинами [22], а глибока ГБР, напряму корелює з ішемічними процесами в головному мозку [29].

Процеси, асоційовані з різноманітними захворюваннями, сприяють розвитку прозапальних станів в організмі людей [30]. Було виявлено, що активація імунної системи, може бути характерною ознакою депресивних розладів [31], прискорювати розвиток та прояви депресивних симптомів [32]. Існує припущення, що імунна дисрегуляція може сприяти розвитку афективних розладів, та появі когнітивних порушень при депресії. Навіть без прояву захворювань, у пацієнтів з депресією спостерігається підвищений рівень прозапальних [33] і знижений рівень протизапальних цитокінів [34]. Прозапальні процеси також сприяють віраженій нейродегенерації. Зростання периферичних маркерів запалення пов'язане з підвищеним ризиком деменції, а збільшені рівні цитокінів - з депресивними симптомами у людей, причому найбільш вірогідним є виявлення підвищеного рівню IL-6, але також в цей процес залучено IL-1P, IL-8 і TNFa [35]. Хронічне запалення низької інтенсивності є спільною ознакою для ІХС та цукрового діабету. При обох станах спостерігається активація вивільнення нейтрофільних позаклітинних пасток, які будуть спонукати макрофаги для виходу цитокінів IL-1P та IL-18, а цей процес посилюється при хронічному асептичному запаленні [36].

Порушення регуляції судинного тонусу є поширеним при депресивних розладах [37]. Зниження кровотоку в головному мозку може порушити його регіональні функції, сприяючи появі афективних і когнітивних симптомів. Регіональна церебральна метаболічна активність тісно корелює з кровотоком, який регулюється локальними взаємодіями між нейронами, глією та судинною системою. На мозковий кровотік впливають системна гемодинаміка та цере- броваскулярна ауторегуляція, коли церебральні артерії скорочуються або розширюються реагуючи на зміни тиску. Ці процеси взаємодіють, для підтримки стабільної перфузії, проте вони порушуються в контексті розвитку судинних захворювань: гіпертонія, діабет і атеросклероз призводять до проліферації інтіми, гіпертрофії судинної стінки, зменшення діаметра просвіту артерій, зниження їх розтяжності та дисфункції ендотеліальних клітин.

Розростання інтими судин, підвищення артеріальної жорсткості і ендотеліальна дисфункція є змінами, що виражені при депресії [38]. Судинна патологія призводить до зниження об'ємної швидкості кровотоку та вазомоторної реактивності, [39] негативно впливаючи на мозковий кровотік. Легке зниження мозкової циркуляції може порушити когнітив- ні та афективні процеси, тоді як більше її зниження у контексті дефіциту ауторегуляції може спричинити ішемічне пошкодження. Підкіркова біла речовина особливо чутлива до цих змін, оскільки вона постачається термінальними артеріолами з обмеженим колатеральним кровотоком [40].

Для розуміння можливих механізмів розвитку судинної депресії у хворих з ІХС та з цукровим діабетом, необхідно згадати, що головний мозок є одним з найбільш активних метаболічних органів людського організму. Потреба тканини мозку в кисні становить понад 20% всього тіла, таким чином, адекватний церебральний кровообіг має задовольнити кисневу потребу мозкової тканини. Регуляція мозкового кровообігу ґрунтується на складній взаємодії серцево-судинної, дихальної та нервової фізіології. У нормі, ці системи діють для підтримки адекватного церебрального кровообігу шляхом модуляції гідродинамічних параметрів (опір судин головного мозку, артеріальний, внутрішньочерепний і венозний тиск) [41]. Вазоактивні агенти, що вивільняються з паренхіми головного мозку, можуть впливати на клітини, які знаходяться в судинній системі, викликаючи відповідну реакцію судин. На різних рівнях судинного дерева розташовані різні типи клітин. Гладком'язові клітини судинної стінки надзвичайно чутливі до дії вазоактивних речовин: як вазоконстрикторів так і вазодилятаторів. Синаптична передача є важливим стимулом нервово-судинного зв'язку через виробництво вазоактивних метаболітів, таких як похідні арахідонової кислоти, лактат, аденозин і оксид азоту. Місцем синтезу цих метаболітів є нейрон, астроцит і самі гладком'язові клітини. Нейрони і астроцити розташовані в безпосередній близькості як до нейронального синапсу, де ініціюється сигнал, так і до гладком'язових клітин регулюючої мікроциркулятор- ної системи для забезпечення нервово-судинного зв'язку [42]. Незалежно від місця утворення, їх точкою активності є гладком'язові волокна, що оточують артеріоли і капіляри [43].

Оксид азоту (NO) є основним медіатором регуляції судинного тонусу мозку [42, 44]. Синтаза оксиду азоту (NOS), має кілька ізоформ. Ендотеліальна NOS (eNOS) - це ізоформа, що міститься в кровоносних судинах головного мозку, зокрема в ендотелії [45]. Не- йрональна NOS (nNOS) - це ізоформа, що міститься в нейронах. Третя ізоформа, індукована NOS (iNOS), була виявлена в мозковій тканині. Блокада nNOS спричиняє найбільше зниження (на 64%) нервово-судинної реакції. Останні дослідження на людях із застосуванням неселективного інгібітора синтази оксиду азоту підтвердили важливість його вивільнення для реалізації явища функціональної гіперемії [46].

Оксид азоту є вазодилятатором, що реалізує свій вплив через залежну від цГМФ гіперполяри- зацію гладких м'язів судин внаслідок відкриття калієвих каналів. Хоча він діє на підвищення цГМФ у гладком'язових клітинах судин, ця його роль в перицитах не спостерігається. Під час активації нейронів, розслаблення перицитів, що оточують капіляри, вважається причиною значного збільшення потоку крові [47]. В капілярних перицитах оксид азоту має непрямий вазодилататорний ефект шляхом пригнічення продукції метаболіту арахідонової кислоти - 20-гід- роксіейкозатетраєнової кислоти, яка синтезується через цитохром Р450 (CYP450), що інгібує активовані кальцієм калієві канали; цей процес призводить до деполяризації та вазоконстрикції [48]. У хворих на цукровий діабет спостерігається постійна значна активація протеїнкінази С під впливом значних концентрацій глюкози в крові, що призводить до зниження синтезу оксиду азоту в гладком'язових клітинах судин [49] і пригнічує експресію ендотеліальної синтази оксиду азоту, стимульовану інсуліном, [50] а також індукує експресію фактору росту ендотелію у гладком'язових клітинах судин. Окрім цього, знижена активність оксиду азоту у хворих на цукровий діабет може бути спричинена порушенням його виробництва внаслідок погіршення передачі сигналу, дефіциту субстрату NO-синтази або зниженням доступності кофакторів, необхідних для оптимального функціонування цього ферменту. Активація пере- кисного окиснення при цукровому діабеті ініціює швидку інактивацію оксиду азоту активними формами кисню з утворенням пероксинітриту, який чинить токсичну ушкоджуючу дію на біологічні молекули [51].

Мозок збагачений поліненасиченими жирними кислотами, особливо арахідоновою кислотою [52]. Виявлено три основні ферментні системи, що беруть участь в метаболізмі: циклооксигеназу (ЦОГ), ліпок- сигеназу (.AOr) і епоксигеназу (EPOX). Арахідонова кислота є субстратом для вищезгаданих ферментних систем [53]. Різні концентрації ферментів та їх ізоформ у різних місцях визначають загальний вплив на церебральний кровотік. З багатьох метаболітів, що продукуються ЦОГ, вазодилататори простациклін (PGI2) і простагландин E2 (PGE2), а також епоксіейко- затрієнові кислоти (ЕЕК) переважають у нормальному ендотелії.

Ейкозаноїди - це група вазоактивних похідних арахідонової кислоти. Вони є ендотеліальними гі- перполяризуючими факторами, що захищають від ішемічного пошкодження тканини та мають протизапальну дію [54]. Вазодилатація у відповідь на активність EEK спостерігається в ряді органів, включаючи серце, мозок, нирки, скелетні м'язи та кишечник [55]. Усі активні речовини циклооксигеназного шляху (простагландин H2 і його послідовники простагландин F2a і тромбоксан A2) мають надзвичайно важливе значення в розвитку патологічних процесів. PGE2 впливає на капілярні перицити, через рецептор EP4 [47, 56]. Спостерігається двофазна, дозозалежна дія через рецептори EP4 та EP1 у низьких та високих концентраціях відповідно. Зв'язування з ЕР1 відбувається у високих концентраціях та викликає вазоспазм. EET також можуть функціонувати всередині клітини, з'єднуючись із іонними каналами та активуючи їх сигнальними білками або факторами транскрипції. Експериментальні дані підтверджують внутрішньоклітинний механізм дії, який полягає в тому, що EEK вбудовуються у фосфоліпіди клітинної мембрани, сполучаються з білками, що зв'язують жирні кислоти, і рецептором, активованим проліфераторами пе- роксисом (PPAR) у [57]. Показано, що EEK сприяють кровообігу на капілярному рівні, та також діють на рецептор EP4. Два регіоізомерних EEK, що продукуються ендотеліальними клітинами, розширюють кровоносні судини шляхом збудження активованих кальцієм K+ (K-Ca) каналів з великою провідністю на судинних гладком'язових клітинах, [58] що призводить до витоку K+ з гладком'язових клітин і подальшої гіперполяризації мембрани. Є докази того, що EEK зменшують запалення. Протизапальні ефкти, які чинять EEK, включають зниження агрегації полі- морфноядерних лейкоцитів людини та адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин, [59] а також ослаблення лихоманки, спричиненої IL-ip. У той час як вільні (вивільнені) EEK можуть бути субстратами для часткового р-окислення або подовження ланцюга, основним їх катаболічним шляхом є швидкий гідроліз до відповідних дигідрильних форм (DHET) за допомогою розчинної епоксидгідролази (sEH), що є цитозольним ферментом. sEH в основному експресу- ється в астроцитах [60], а дослідження показують, що метаболізм поліненасичених жирних кислот може бути залучений до патофізіології депресивних розладів [61, 62]. Перетворення EEK епоксидів у відповідні діоли за допомогою розчинних епоксидгідролаз відповідає за зниження рівня EEK і, таким чином, зменшує їх протективні властивості, [63] тому інгібування цього ферменту може бути мішенню для лікування серцево-судинних захворювань та мозкових порушень, що перешкоджатиме перетворенню EEH на DHET та покращуватиме дилататорну активність в кровоносних судинах людини [64].

EEК та блокатори розчинних епоксидгідролаз (sEHIs) протидіють вазоконстрикторній активності прогіпертензивних гормонів ендотеліну-1 та ан- гіотензину II [65]. Нещодавні клінічні дослідження виявили більш високі концентрації оксиліпінів, пов'язаних із sEH, у людей із гіперінтенсивністю білої речовини на МРТ, що було також пов'язано з погіршенням виконавчих функцій [66]. Згодом було встановлено, що метаболіти sEH були пов'язані саме зі швидкістю психомоторної обробки інформації [67]. Загалом ці результати свідчать про те, що підвищена активність sEH може бути маркером та фактором захворювання дрібних судин головного мозку.

У клінічних дослідженнях сезонної депресії, великої депресії без ЦД2 і великої депресії з ЦД2 повідомлялося про порушення функціонування шляху CYP450-sEH [68, 69, 70]. Більш високі рівні активності sEH, були виявлені у пацієнтів з депресією та цукровим діабетом 2 типу, порівняно з пацієнтами з ЦД2 без депресії, співставними за глікованим гемоглобіном (HbA1c), віком та індексом маси тіла, тоді як епоксиди були загалом нижчими. Велика кількість літератури пов'язує депресію із запальними концентраціями цитокінів як у людей із ЦД 2 типу, так і без нього [71]; однак ці відносини дуже неоднорідні. У ретельно підібраних пацієнтів із ЦД 2 типу сироватковий ІЛ-6, класичний маркер запалення, не відрізнявся між пацієнтами з депресією та без депресії, а також не був пов'язаний із симптомами депресії, натомість метаболіти CYP450-sEH демонстрували стійкий зв'язок, що свідчить про те, що системно депресія може бути пов'язана з недостатньою пророз- чинною ліпідною відповіддю, а не із запаленням як таким [70, 72]. В експериментах на тваринах, хронічний стрес збільшував експресію sEH у печінці мишей та викликав депресивні фенотипи, тоді як генетична делеція печінкового Ephx2 (який кодує фермент sEH) призвела до стійкості до розвитку депресивних симптомів [73]. Про підвищені рівнів білка sEH також повідомлялося при вивченні посмертних зразків мозку та печінки пацієнтів з депресією, де кількісні значення sEH у мозку та печінці мають позитивну кореляцію, що свідчить про можливість порушення зв'язку між цими органами як результат метаболічних змін при цукровому діабеті 2 типу [74].

Астроцити мають велике значення для підтримки майже всіх аспектів функцій мозку, включаючи гомеостаз іонів і нейромедіаторів, формування не- йронних ланцюгів, синаптичну пластичність і функції, а також нервово-судинний зв'язок [75]. Наявні дані підтверджують, що дисфункція астроцитів у фрон- толімбічних областях бере участь у патофізіології депресивних розладів [76]. Астроцити вивільняють аденозин АТФ, власне аденозин, d-серин і глутамат, які є життєво важливими для індукції депресивних симптомів і сили антидепресивних реакцій [77].

Все більше доказів свідчать про те, що фронто- лімбічна зона є ураженою областю в патофізіології депресії [78]. Стабільне підвищення збудливості цієї ділянки мозку є достатнім для індукції ангедонії, основного симптому депресії [79]. Фронтолімбічна зона має важливе значення для поведінкової адаптації у відповідь на стрес. На основі попередніх досліджень і даних, було зроблене припущення, що передача сигналів EEК в астроцитах цієї ділянки може відігравати важливу роль у адаптації поведінки у відповідь на стрес. Глутаматергічна нейротрансмісія відбувається переважно в межах тристороннього синапсу, включаючи відростки астроцитів, пресинаптичні закінчення аксона та постсинаптичні елементи [80]. Гострий вплив стресу швидко збільшує позаклітинний глутамат, який стимулює вивільнення АТФ з астроцитів. Цей позаклітинний АТФ швидко розщеплюється на аденозин, який, активує пресинаптичні рецептори A1 або P2Y для пригнічення активності нейронів [81]. Така регуляція зворотного зв'язку, вірогідно, забезпечує поведінкову адаптацію, що призводить до правильної реакції на зміни в оточуючому середовищі. Існують дані, що гострий стрес тимчасово посилює вивільнення глутамату перед вивільненням АТФ [82] і дані, які показують, що рецептори А1 опосередковують антидепресантний ефект депривації сну [83]. Було показано, що хронічний стрес індукує вищий рівень олігомеризації sEH, що порушує передачу сигналів EEH і, таким чином, зменшує вивільнення АТФ з астроцитів у відповідь, що в кінцевому підсумку призводить до підвищеної збудливості фронтолімбічної ділянки, що може викликати ангедонію при депресії [79, 84]. Гіперглікемія при діабеті може різко підвищувати рівень глюкози в клітинах мозку, що призводить до їх пошкодження, явище, яке називають нейротоксичністю глюкози [85]. Астроцити відповідають на всі форми ураження ЦНС процесом, який зазвичай називають реактивним астрогліозом. Він не є простим явищем «все або нічого», а являє собою тонко градований континуум змін, які відбуваються залежно від контексту та регулюються певними сигнальними подіями. Ці зміни варіюють від оборотних змін у експресії генів і гіпертрофії клітин із збереженням клітинних доменів і структури тканини до утворення тривалого рубця з перебудовою структури тканини [86]. Вони також можуть бути причиною розвитку діабетичної церебральної нейропатії. Високий рівень глюкози збільшує виробництво активних форм кисню, експресію запальних цитокінів і клітинний апоптоз у первинних астроцитах [87]. Анатомічно глюкоза може транспортуватися в основному в астроцит, оскільки він є компонентом гематоенцефа- лічного бар'єру (ГЕБ) [88]. Астроцити мають відростки, які, з одного боку, контактують з кровоносними судинами, а з іншого, з нейрональними аксонами (у вузлах Ранв'є) і синапсами, влучно розташовані для поглинання глюкози з кровоносних судин і постачання енергії метаболітами до різних нервових клітин. Утилізація астроцитарного глікогену може підтримувати активність нейронів під час гіпоглікемії та в періоди їх високої активності [89]. Астроцит має вищий метаболізм глюкози порівняно з нейронами і активація соматосенсорної кори підвищує її поглинання переважно астроцитом [90]. Високий рівень глюкози необоротно пригнічує проліферацію астроцитів, яка є важливим компонентом реактивного гліозу у відповідь на різні ушкодження мозку [91], тоді як діабет пригнічує активацію соматосенсорної кори після порушення кровопостачання [92]. Інгібування астро- гліозу при цукровому діабеті можна пояснити інгібі- торною дією високого рівня глюкози на астроцитар- ну проліферацію. Високий вміст глюкози посилює гліколіз і збільшує виробництво лактату та вміст АТФ в астроцитах. Дослідження останніх років показали, що лактатний шлях астроцит-нейрон забезпечує постачання субстрату для метаболізму останніх [93]. Лактат може використовуватися як важливе джерело енергії для нейронів, в той же час, надмірний його рівень може спричинити їх пошкодження [94].

Чіткий механізм, за яким депресія підвищує ризик серцево-судинних захворювань при ЦД2 типу наразі невідомий. Є припущення, що він пов'язаний з кількома шляхами, такими як нейроендокринні розлади та запальна відповідь ендотелію судин [95]. Депресія призводить до надмірної стимуляції гіпоталамо- гіпофізарно-наднирникового ланцюга, що викликає підвищення секреції кортизолу, яке посилює пошкодження ендотелію судин і сприяє інсулінорезистент- ності. Відомо також, що депресія, діабет і серцево- судинні захворювання можуть мати кілька спільних потенційних плейотропних генів, таким чином впливаючи на численні сигнальні шляхи, такі як кортико- тропін-рилізинг-гормон, протеїнкіназа, активована аденозинмонофосфатом, і 5-гідрокситриптамін [96].

Висновки

Викладені вище матеріали підкреслюють гіпотезу, що судинна депресія може бути проявом більш тяжких, глибоких, структурних та функціональних змін в організмі, асоційованими з важчим перебігом та вищою смертністю від цукрового діабету 2 типу, ішемічної хвороби серця та інших серцево-судинних захворювань.

Перспективи подальших досліджень.

Подальше вивчення механізмів та зв'язків між депресивними розладами, цукровим діабетом й ішемічною хворобою серця, дозволили б розробити фармакологічні та не фармакологічні технології впливу на ці процеси та зменшити обтяжуючі ланцюги, покращити прогноз захворювань, підвищити якість життя пацієнтів.

References / Література

The World Health Organization. Depression [Internet]. Geneva: WHO; 2021 Sep 13 [cited 2022 Dec 01]. Available from: https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/depression.

Institute for Healthcare Improvement. Author in the Room: Association Between Depressive Symptoms and Diabetes [Internet]. Author in the Room Teleconference; 2008 July [cited 2022 Dec 01]. Available from: https://www. ihi.org/resources/Pages/AudioandVideo/AIRJul200 8AssociationBetweenDepressiveSymptomsandDiabetes.aspx.

Winter Y, Korchounov A, Zhukova TV, Bertschi NE. Depression in elderly patients with Alzheimer dementia or vascular dementia and its influence on their quality of life. J. Neurosci Rural. Pract. 2011;2(1):27-32.

Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Campbell S, Silbersweig D, Charlson M. “Vascular depression” hypothesis. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(10):915-922.

Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Kakuma T, Silbersweig D, Charlson M. Clinically defined vascular depression. Am J Psychiatry. 1997;154(4):562-565.

Schneider B, Maurer K, Frolich L. Dementia and suicide. Fortschr Neurol Psychiatr. 2001 Apr;69(4):164-9.

Suls J, Bunde J. Anger, anxiety, and depression as risk factors for cardiovascular disease: the problems and implications of overlapping affective dispositions. Psychol Bull [Internet]. 2005 Mar [cited 2022 Dec 01];131(2):260-300. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/ 15740422/.

Nicholson A, Kuper H, Hemingway H. Depression as an aetiologic and prognostic factor in coronary heart disease: a meta-analysis of 6362 events among 146 538 participants in 54 observational studies. Eur Heart J [Internet]. 2006 Dec [cited 2022 Dec 02];27(23):2763-74. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17082208/.

van Melle JP, de Jonge P, Spijkerman TA, Tijssen JG, Ormel J, van Veldhuisen DJ, et al. Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events: a meta-analysis. Psychosom Med [Internet]. 2004 [cited 2022 Dec 02];66(6):814-22. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/155643 44/.

Grewal K, Gravely-Witte S, Stewart DE, Grace SL. A simultaneous test of the relationship between identified psychosocial risk factors and recurrent events in coronary artery disease patients. Anxiety Stress Coping [Internet]. 2011 Jul [cited 2022 Dec 02];24(4):463-75. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/21271407/.

Bai B, Yin H, Guo L, Ma H, Wang H, Liu F, et al. Comorbidity of depression and anxiety leads to a poor prognosis following angina pectoris patients: a prospective study. BMC Psychiatry [Internet]. 2021 Apr 20 [cited 2022 Dec 03];21(1):202. Available from: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/ PMC8056494/.

Huang CJ, Wang SY, Lee MH, Chiu HC. Prevalence and incidence of mental illness in diabetes: a national population-based cohort study. Diabetes Res Clin Pract [Internet]. 2011 Jul [cited 2022 Dec 03];93(1):106-14. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514965/.

Nouwen A, Adriaanse MC, van Dam K, Iversen MM, Viechtbauer W, Peyrot M, et al. Longitudinal associations between depression and diabetes complications: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med [Internet]. 2019 Dec [cited 2022 Dec 03];36(12):1562-1572. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31215077/.

Wu CS, Hsu LY, Wang SH. Association of depression and diabetes complications and mortality: a population-based cohort study. Epidemiol Psychiatr Sci [Internet]. 2020 Jan 29 [cited 2022 Dec 03];29:e96. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31992379/.

Wang Y, Yang H, Nolan M, Burgess J, Negishi K, Marwick TH. Association of depression with evolution of heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol [Internet]. 2018 Jan 24 [cited 2022 Dec 04];17(1):19. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29368650/.

Liwo ANN, Howard VJ, Zhu S, Martin MY, Safford MM, Richman JS, et al. Elevated depressive symptoms and risk of all-cause and cardiovascular mortality among adults with and without diabetes: The REasons for Geographic And Racial Differences in Stroke (REGARDS) study. J Diabetes Complications [Internet]. 2020 Oct [cited 2022 Dec 04];34(10):107672. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/32684424/.

Dufouil C, de Kersaint-Gilly A, Besangon V, Levy C, Auffray E, Brunnereau L, et al. Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities: the EVA MRI Cohort. Neurology [Internet]. 2001 Apr 10 [cited 2022 Dec 04];56(7):921-6. Available from: https://pubmed. ncbi. nlm.nih.gov/11294930/.

Taylor WD, MacFall JR, Provenzale JM, Payne ME, McQuoid DR, Steffens DC, et al. Serial MR imaging of volumes of hyperintense white matter lesions in elderly patients: correlation with vascular risk factors. AJR Am J Roentgenol [Internet]. 2003 Aug [cited 2022 Dec 04];181(2):571-6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12876050/.

Jokinen H, Kalska H, Ylikoski R, Madureira S, Verdelho A, Gouw A, et al. MRI-defined subcortical ischemic vascular disease: baseline clinical and neuropsychological findings. The LADIS Study. Cerebrovasc Dis [Internet]. 2009 Feb 14 [cited 2022 Dec 04];27(4):336-44. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19218799/.

Biessels GJ, Reijmer YD. Brain changes underlying cognitive dysfunction in diabetes: what can we learn from MRI? Diabetes [Internet]. 2014 Jul [cited 2022 Dec 04];63(7):2244-52. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/24931032/.

Thomas AJ, O'Brien JT, Davis S, Ballard C, Barber R, Kalaria RN, et al. Ischemic basis for deep white matter hyperintensities in major depression: a neuropathological study. Arch Gen Psychiatry [Internet]. 2002 Sep [cited 2022 Dec 04];59(9):785-92. Available from: https:// pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/12215077/.

Thomas AJ, Perry R, Barber R, Kalaria RN, O'Brien JT. Pathologies and pathological mechanisms for white matter hyperintensities in depression. Ann N Y Acad Sci [Internet]. 2002 Nov [cited 2022 Dec 05];977:333-9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/12480770/.

Taylor WD, McQuoid DR, Krishnan KR. Medical comorbidity in late-life depression. Int J Geriatr Psychiatry [Internet]. 2004 Oct [cited 2022 Dec 05];19(10):935-43. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/154493 69/.

Vasudev A, O'Brien JT, Tan MP, Parry SW, Thomas AJ. A study of orthostatic hypotension, heart rate variability and baroreflex sensitivity in late-life depression. J Affect Disord [Internet]. 2011 Jun [cited 2022 Dec 05];131(1-3):374-8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/21122 918/.

Puisieux F, Monaca P, Deplanque D, Delmaire C, di Pompeo C, Monaca C, et al. Relationship between leuko-araiosis and blood pressure variability in the elderly. Eur Neurol [Internet]. 2001 [cited 2022 Dec 05];46(3):115-20. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/11598328/.

Markousis-Mavrogenis G, Bacopoulou F, Kolovou G, Pons MR, Giannakopoulou A, Papavasiliou A, et al. Pathophysiology of cognitive dysfunction and the role of combined brain/heart magnetic resonance imaging (Review). Exp Ther Med [Internet]. 2022 Jul 14 [cited 2022 Dec 05];24(3):569. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35978932/.

Tamura Y, Araki A. Diabetes mellitus and white matter hyperintensity. Geriatr Gerontol Int [Internet]. 2015 Dec [cited 2022 Dec 05];15(1):34- 42. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26671155/.

Glassman AH, Bigger JT, Gaffney M, Shapiro PA, Swenson JR. Onset of major depression associated with acute coronary syndromes: relationship of onset, major depressive disorder history, and episode severity to sertraline benefit. Arch Gen Psychiatry [Internet]. 2006 Mar [cited 2022 Dec 05];63(3):283-8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16520 433/.

Schmidt R, Schmidt H, Haybaeck J, Loitfelder M, Weis S, Cavalieri M, et al. Heterogeneity in age-related white matter changes. Acta Neuropathol [Internet]. 2011 Aug [cited 2022 Dec 05];122(2):171-85. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21706175/.

Dilger RN, Johnson RW. Aging, microglial cell priming, and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheral immune system. J Leukoc Biol [Internet]. 2008 Oct [cited 2022 Dec 06];84(4):932-9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/18495785/.

Maes M. Depression is an inflammatory disease, but cell-mediated immune activation is the key component of depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry [Internet]. 2011 Apr 29 [cited 2022 Dec 06];35(3):664-75. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/20599581/.

Raison CL, Demetrashvili M, Capuron L, Miller AH. Neuropsychiatric adverse effects of interferon-alpha: recognition and management. CNS Drugs [Internet]. 2005 [cited 2022 Dec 06];19(2):105-23. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15697325/.

Raison CL, Capuron L, Miller AH. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. Trends Immunol [Internet]. 2006 Jan [cited 2022 Dec 07];27(1):24-31. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/16316783/.

Kim YK, Na KS, Shin KH, Jung HY, Choi SH, Kim JB. Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry [Internet]. 2007 Jun 30 [cited 2022 Dec 07];31(5):1044-53. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/ 17433516/.

Hannestad J, DellaGioia N, Bloch M. The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cytokines: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology [Internet]. 2011 Nov [cited 2022 Dec 07];36(12):2452-9. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/21796 103/.

Conforti A, Wahlers T, Paunel-Gorgulu A. Neutrophil extracellular traps modulate inflammatory markers and uptake of oxidized LDL by human and murine macrophages. PLoS One [Internet]. 2021 Nov 19 [cited 2022 Dec 07];16(11):e0259894. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/ 34797846/.

Paranthaman R, Greenstein AS, Burns AS, Cruickshank JK, Heagerty AM, Jackson A, et al. Vascular function in older adults with depressive disorder. Biol Psychiatry [Internet]. 2010 Jul 15 [cited 2022 Dec 07];68(2):133-9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/20609838/.

Greenstein AS, Paranthaman R, Burns A, Jackson A, Malik RA, Baldwin RC, et al. Cerebrovascular damage in late-life depression is associated with structural and functional abnormalities of subcutaneous small arteries. Hypertension [Internet]. 2010 Oct [cited 2022 Dec

;56(4):734-40. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20713917/.

Direk N, Koudstaal PJ, Hofman A, Ikram MA, Hoogendijk WJ, Tiemeier H. Cerebral hemodynamics and incident depression: the Rotterdam Study. Biol Psychiatry [Internet]. 2012 Aug 15 [cited 2022 Dec 07];72(4):318-23. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22381733/.

Taylor WD, Aizenstein HJ, Alexopoulos GS. The vascular depression hypothesis: mechanisms linking vascular disease with depression. Mol Psychiatry [Internet]. 2013 Sep [cited 2022 Dec 07];18(9):963-74. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23439482/.

Donnelly J, Budohoski KP, Smielewski P, Czosnyka M. Regulation of the cerebral circulation: bedside assessment and clinical implications. Crit Care [Internet]. 2016 May 5 [cited 2022 Dec 07];20(1):129. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27145751/.

Attwell D, Buchan AM, Charpak S, Lauritzen M, Macvicar BA, Newman EA. Glial and neuronal control of brain blood flow. Nature [Internet]. 2010 Nov 11 [cited 2022 Dec 08];468(7321):232-43. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/21068832/.

Jackman K, Iadecola C. Neurovascular regulation in the ischemic brain. Antioxid Redox Signal [Internet]. 2015 Jan 10 [cited 2022 Dec

;22(2):149-60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24328757/.

Kisler K, Nelson AR, Montagne A, Zlokovic BV. Cerebral blood flow regulation and neurovascular dysfunction in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci [Internet]. 2017 Jul [cited 2022 Dec 08];18(7):419-34. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28515434/.

Benyo Z, Lacza Z, Hortobagyi T, Gorlach C, Wahl M. Functional importance of neuronal nitric oxide synthase in the endothelium of rat basilar arteries. Brain Res [Internet]. 2000 Sep 15 [cited 2022 Dec 09];877(1):79-84. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/10980246/.

Hoiland RL, Caldwell HG, Howe CA, Nowak-Fluck D, Stacey BS, Bailey DM, et al. Nitric oxide is fundamental to neurovascular coupling in humans. J Physiol [Internet]. 2020 Nov [cited 2022 Dec 09];598(21):4927-4939. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32785972/.

Hall CN, Reynell C, Gesslein B, Hamilton NB, Mishra A, Sutherland BA, et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease. Nature [Internet]. 2014 Apr 3 [cited 2022 Dec 09];508(7494):55-60. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24670647/.

Gebremedhin D, Lange AR, Lowry TF, Taheri MR, Birks EK, Hudetz AG, et al. Production of 20-HETE and its role in autoregulation of cerebral blood flow. Circ Res [Internet]. 2000 Jul 7 [cited 2022 Dec 09];87(1):60-5. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10884373/.

Ganz MB, Seftel A. Glucose-induced changes in protein kinase C and nitric oxide are prevented by vitamin E. Am J Physiol Endocrinol Metab [Internet]. 2000 Jan [cited 2022 Dec 10];278(1):E146-52. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10644549/.

Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N, Ha SW, Igarashi M, Yamauchi T, et al. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo: a specific vascular action of insulin. Circulation [Internet]. 2000 Feb 15 [cited 2022 Dec 10];101(6):676-81. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10673261/.

Honing ML, Morrison PJ, Banga JD, Stroes ES, Rabelink TJ. Nitric oxide availability in diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev [Internet]. 1998 Sep [cited 2022 Dec 10];14(3):241-9. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/9816472/.

Bazinet RP, Laye S. Polyunsaturated fatty acids and their metabolites in brain function and disease. Nat Rev Neurosci [Internet]. 2014 Dec [cited 2022 Dec 10];15(12):771-85. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2538 7473/.

Bogatcheva NV, Sergeeva MG, Dudek SM, Verin AD. Arachidonic acid cascade in endothelial pathobiology. Microvasc Res [Internet]. 2005 May [cited 2022 Dec 10];69(3):107-27. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/15896353/.

Spector AA, Fang X, Snyder GD, Weintraub NL. Epoxyeicosatrienoic acids (EETs): metabolism and biochemical function. Prog Lipid Res [Internet]. 2004 Jan [cited 2022 Dec 11];43(1):55-90. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/14636671/.

Imig JD, Hammock BD. Soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for cardiovascular diseases. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2009 Oct [cited 2022 Dec 11];8(10):794-805. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/19794443/.

Mishra A, Reynolds JP, Chen Y, Gourine AV, Rusakov DA, Attwell D. Publisher Correction: Astrocytes mediate neurovascular signaling to capillary pericytes but not to arterioles. Nat Neurosci [Internet]. 2020 Sep [cited 2022 Dec 11];23(9):1176. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/3266 1397/.

Spector AA. Arachidonic acid cytochrome P450 epoxygenase pathway. J Lipid Res [Internet]. 2009 Apr [cited 2022 Dec 12];50():S52-6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952572/.

Archer SL, Gragasin FS, Wu X, Wang S, McMurtry S, Kim DH, et al. Endothelium-derived hyperpolarizing factor in human internal mammary artery is 11,12-epoxyeicosatrienoic acid and causes relaxation by activating smooth muscle BK(Ca) channels. Circulation [Internet]. 2003 Feb 11 [cited 2022 Dec 12];107(5):769-76. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/12578883/.

Falck JR, Reddy LM, Reddy YK, Bondlela M, Krishna UM, Ji Y, et al. 11,12-epoxyeicosatrienoic acid (11,12-EET): structural determinants for inhibition of TNF-alpha-induced VCAM-1 expression. Bioorg Med Chem Lett [Internet]. 2003 Nov 17 [cited 2022 Dec 12];13(22):4011-4. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14592496/.

Marowsky A, Burgener J, Falck JR, Fritschy JM, Arand M. Distribution of soluble and microsomal epoxide hydrolase in the mouse brain and its contribution to cerebral epoxyeicosatrienoic acid metabolism. Neuroscience [Internet]. 2009 Oct 6 [cited 2022 Dec 12];163(2):646-61. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19540314/.

Liu L, Zhang K, Sandoval H, Yamamoto S, Jaiswal M, Sanz E, et al. Glial lipid droplets and ROS induced by mitochondrial defects promote neurodegeneration. Cell [Internet]. 2015 Jan 15 [cited 2022 Dec 12];160(1-2):177-90. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/25594180/.

Spector AA, Norris AW. Action of epoxyeicosatrienoic acids on cellular function. Am J Physiol Cell Physiol [Internet]. 2007 Mar [cited 2022 Dec 13];292(3):996-1012. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1698 7999/.

Imig JD. Epoxide hydrolase and epoxygenase metabolites as therapeutic targets for renal diseases. Am J Physiol Renal Physiol [Internet]. 2005 Sep [cited 2022 Dec 13];289(3):F496-503. Available from: https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/16093425/.

Larsen BT, Miura H, Hatoum OA, Campbell WB, Hammock BD, Zeldin DC, et al. Epoxyeicosatrienoic and dihydroxyeicosatrienoic acids dilate human coronary arterioles via BK(Ca) channels: implications for soluble epoxide hydrolase inhibition. Am J Physiol Heart Circ Physiol [Internet]. 2006 Feb [cited 2022 Dec 13];290(2):H491-9. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/16258029/.

Zhang Y, Chen K, Sloan SA, Bennett ML, Scholze AR, O'Keeffe S, et al. An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. J Neurosci [Internet]. 2014 Sep 3 [cited 2022 Dec 13];34(36):11929-47. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/25186741/.

Shinto L, Lahna D, Murchison CF, Dodge H, Hagen K, David J, et al. Oxidized Products of Omega-6 and Omega-3 Long Chain Fatty Acids Are Associated with Increased White Matter Hyperintensity and Poorer Executive Function Performance in a Cohort of Cognitively Normal Hypertensive Older Adults. J Alzheimers Dis [Internet]. 2020 [cited 2022 Dec 13];74(1):65-77. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/32176647/.

Borkowski K, Taha AY, Pedersen TL, De Jager PL, Bennett DA, Arnold M, et al. Serum metabolomic biomarkers of perceptual speed in cognitively normal and mildly impaired subjects with fasting state stratification. Sci Rep [Internet]. 2021 Sep 23 [cited 2022 Dec 13];11(1):18964. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34556796/.

Hennebelle M, Otoki Y, Yang J, Hammock BD, Levitt AJ, Taha AY, et al. Altered soluble epoxide hydrolase-derived oxylipins in patients with seasonal major depression: An exploratory study. Psychiatry Res [Internet]. 2017 Jun [cited 2022 Dec 13];252:94-101. Available from: https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/28259037/.