Структурні зміни загруднинної залози за умов дії патогенних чинників

Размещено на http://www.allbest.ru/

Структурні зміни загруднинної залози за умов дії патогенних чинників

Приходько О.О.

Сумський державний університет (м. Суми, Україна)

Тимус є первинним лімфоїдним (імунним) органом, в якому відбувається антигеннезалежна проліферація та диференціація Т-лімфоцитів, забезпечує захист організму від різних патогенних факторів. Всебічне вивчення морфологічних особливостей загруднинної залози є актуальним та одним з першочергових завдань теоретичної та практичної медицини. Мета - аналіз та узагальнення даних сучасної наукової літератури щодо структурних змін тимусу за умов впливу різних екзо- та ендоантигенів. Прослідкувавши закономірності структурної реорганізації загруднинної залози під впливом тих чи інших патогенів, можна прогнозувати її подальші зміни, а також розробити методи їх запобіганню та корекції. В статті проаналізовано дані літератури щодо впливу циклофосфаміду, імунофану, сольового екстракту Hirudo verbana, тютюнового диму, формальдегіду, стафілококового анатоксину, водного розчину тригліцидилового ефіру поліоксипропілентріолу, ад'ювантного артриту, світлового стресу, вірусу ретикулоендотеліозу, абляційної терапії на структурні компоненти загруднинної залози. Наведено дані, які підкреслюють особливості важкості вікової клінічної картини COVID-19 та SARS-CoV-2, що пояснюються недостатньою противірусною імунною функцією та надмірною саморуйнівною імунною реакцією, що включає Т-клітинний імунітет і пов'язана з уже існуючим хронічним запалення в організмі людей похилого віку. Наведено сучасну інформацію щодо особливостей будови тимусу, закономірностей зміни його структурної організації в процесі вікової інволюції та атрофії. В більшості випадків в результаті короткотривалого впливу на організм досліджуваних тварин різних екзо- та ендоантигенів у тимусі розвиваються зміни по типу компенсаторно-пристосувальної реакції, тобто не специфічні.

Ключові слова: тимус, експеримент, кіркова речовина, мозкова речовина, лімфоцити.

Резюме

СТРУКТУРНІ ЗМІНИ ЗАГРУДНИННОЇ ЗАЛОЗИ ЗА УМОВ ДІЇ ПАТОГЕННИХ ЧИННИКІВ Приходько О. О.

Тимус є первинним лімфоїдним органом, в якому відбувається антигеннезалежна проліферація та диференціація Т-лімфоцитів. Після цього Т-лімфоцити потрапляють в кров, заселяючи вторинні лімфоїдні органи. Мета - аналіз та узагальнення даних сучасної наукової літератури щодо структурних змін тимусу за умов впливу різних екзо- та ендоантигенів. Прослідкувавши закономірності структурної реорганізації загруд- нинної залози під впливом тих чи інших патогенів, можна прогнозувати її подальші зміни, а також розробити методи їх запобіганню та корекції.

Загалом будова тимусу щурів є типовою та близькою до будови даної залози у людини. Через що експе-риментальна модель є виправданою та вірогідною, отримані дані можна екстраполювати на людину. Даний орган бере участь в підтриманні гомеостазу та захисту організму від чужорідних антигенів. З віком тканина тимусу зазнає інволютивних змін, чим ще більше погіршується стан організму та ускладнюється перебіг хронічних захорювань. Вікова інволюція призводить до прогресуючого зменшення утворення нових Т-клітин. Цей знижений вихід компенсується дублюванням існуючих Т-клітин, але це призводить до поступового домінування Т-клітин пам'яті та зниження здатності реагувати на нові патогени або вакцини. Про атрофію органа свідчить погіршення мікрооточення тимусу, фіброз і адипогенез. Функціонування тимусу має вирішальне значення для зниження захворюваності та смертності, пов'язаної з різними клінічними станами, включаючи інфекції та трансплантацію. Тому вивчення змін його структурних компонентів та судинного русла за умов дії різних патологічних чинників є важливим завданням морфологів та клініцистів. За умов короткотривалого впливу на організм експериментальних тварин будь-якого чинника всі зміни в тимусі є проявом компенсаторно-пристосувальної реакції та є не специфічними. За умов довготривалого впливу спостерігається зменшення щільності клітин, апоптоз лімфоцитів, втрата функціональних можливостей органа.

Ключові слова: тимус, експеримент, кіркова речовина, мозкова речовина, лімфоцити.

Abstract

загруднинна залоза тимус патогенний

STRUCTURAL CHANGES IN THE THYMUS UNDER THE PATHOGENIC FACTORS ACTION Prykhodko O. O.

The thymus is the primary lymphoid organ in which antigen-independent proliferation and differentiation of T-lymphocytes occurs. After that, T-lymphocytes enter the blood and populate secondary lymphoid organs. The aim of study was to analyze and generalize data from modern scientific literature regarding structural changes in the thymus under the conditions of exposure to various exo- and endoantigens. Having followed the patterns of structural reorganization of the thymus under the influence of certain pathogens, it is possible to predict its further changes, as well as to develop methods of their prevention and correction. In general, the structure of the rat thymus is typical and close to the structure of this gland in humans. Due to which this experimental model is justified and probable, the obtained data can be extrapolated to a person. This organ is involved in maintaining homeostasis and protecting the body from foreign antigens. With age, the tissue of the thymus undergoes involutional changes, which further worsens the condition of the body and complicates the course of chronic diseases. Age-related involution leads to a progressive decrease in the formation of new T cells. This reduced output is compensated by duplication of existing T cells, but this leads to a gradual dominance of memory T cells and a reduced ability to respond to new pathogens or vaccines. Atrophy of the organ is indicated by the deterioration of the thymus microenvironment, fibrosis and adipogenesis. Thymic function is critical for reducing morbidity and mortality associated with a variety of clinical conditions, including infections and transplantation. The thymus is necessary for the development and maturation of T cells. It is extremely sensitive to atrophy, in which there is loss of thymus cellularity and disruption of its architecture. This can lead to a decrease in the yield of naive T cells. Atrophy of the thymus is often associated with aging. Therefore, the study of changes in its structural components and vascular bed under the influence of various pathological factors is an important task of morphologists and clinicians. Under the conditions of shortterm influence of any factor on the body of experimental animals, all changes in the thymus are a manifestation of a compensatory-adaptive reaction and are not specific. Under the conditions of long-term exposure, a decrease in cell density, apoptosis of lymphocytes, loss of functional capabilities of the organ is observed.

Key words: thymus, experiment, cortical substance, brain substance, lymphocytes

Зв'язок публікації з плановими науково-дослідними роботами.

Дана робота є фрагментом науково-дослідної теми «Морфологічні аспекти експериментальної патології внутрішніх органів та опорно-рухового апарата», державний реєстраційний номер 0123U101135.

Вступ

Тимус належить до первинних лімфоїдних (імунних) органів [1]. У зв'язку з тим, що в загруднинній залозі відбувається антигеннезалежна проліферація та диференціація Т-лімфоцитів, великий інтерес становить вивчення можливостей контролю функції тимусу з терапевтичною метою в умовах аутоімунних захворювань, імунодефіциту, імунотерапії та імуно- корекції [2].

Загалом будова тимусу щурів є типовою та близькою до будови даної залози у людини. Через що дана експериментальна модель є виправданою та вірогідною, отримані дані можна екстраполювати на людину. Кожна частка тимусу утворена часточками, в яких чітко візуалізується кіркова та мозкова речовина [1]. Малі лімфоцити характеризуються щільно забарвленим ядром, яке оточене вузьким цитоплазматичним обідком, заповненим рибосомами та містить до десяти мітохондрій, невелика зона апарату Голь- джі та ендоплазматичної сітки. Великі лімфоцити за структурою займають проміжне місце між малими лімфоцитами і моноцитами, але в них відсутні моно- цитарні гранули [3].

Тимус необхідний для розвитку і дозрівання Т-клітин. Він надзвичайно чутливий до атрофії, при якій відбувається втрата клітинності тимусу та порушення його архітектури. Це може призвести до зниження виходу наівних Т-клітин. Атрофія тимусу часто пов'язана зі старінням. Функціонування тимусу має вирішальне значення для зниження захворюваності та смертності, пов'язаної з різними клінічними станами, включаючи інфекції та трансплантацію. Тому актуальними є терапевтичні втручання, які підвищують тимопоетичний потенціал і знижують атрофію тимусу. Ці методи лікування підвищують вироблення тимусу, що є життєво важливим фактором у створенні сприятливих результатів у клінічних умовах. Такими методами є введення IL7, цинку, фактора росту кератиноцитів і абляція статевих стероїдів під час атрофії тимусу лікування лептином [4]. Т-лімфоцити є важливими медіаторами імунітету, які виробляються тимусом пропорційно до його розміру [5].

Вивчення структурної реорганізації паренхіми тимусу є актуальним завданням як для морфологів, так і практикуючих лікарів.

Мета дослідження

Аналіз та узагальнення даних сучасної наукової літератури щодо структурних змін тимусу за умов впливу різних екзо-та ендоантигенів. Прослідкувавши закономірності структурної реорганізації загруднинної залози при дії тих чи інших патогенів, можна прогнозувати її подальші зміни, а також розробити методи їх запобіганню та корекції.

Основна частина

Питома щільність тимусу суттєво залежить від кількості дегранульованих тучних клітин, абсолютної кількості мікроциркуляторних судин, особливо лімфатичних. Показник питомої щільності та лімфоци- тарно-епітеліальний індекс змінюються хвилеподібно протягом першого тижня життя кожні 12 годин. Ці зміни супроводжуються змінами структури позаклітинного матриксу, абсолютної кількості малих лімфоцитів у кірковій речовині часточок тимусу та адгезивних властивостей лімфоцитів. Григор'єва О.А. та Апт О. А. вивчили динаміку змін в період від 0 до 2, від 12 до 16 і від 108 до 120 годин після народження. У цей час відбувалася дискретна міграція лімфоцитів із тимусу через паравазальні лімфатичні судини. Після зменшення тимчасового локального набряку лімфатичні судини спорожнювалися, їх кількість зменшувалася. Отже, еміграція лімфоцитів із тимусу відбувається по лімфатичних судинах на вершині періодичного короткочасного локального набряку [6].

Єрохіна В.В. та Авілова А.В. описують дослідження, в якому щурам-самцям одноразово вводили ци- клофосфамід в дозі 200 мг/кг. Імунокорекцію виконували імунофаном в дозі 50 мкг/кг маси тіла щура. Як виявилося на 3-тю добу після корекції індукованої імуносупресії імунофаном для структурної організації загруднинної залози характерними є ознаки ак- цидентальної інволюції. Хроматин в ядрі лімфоцитів конденсований грудками, міститься по периферії, тонкий обідок цитоплазми містить рибосоми, по- лісоми, поодинокі мітохондрії. На 30-ту добу, після проведеної корекції, в кірковій речовині часточок загруднинної залози описується зростання частки плаз- моцитів, зростає частка клітин з ознаками мітозу, отже йде процес відновлення популяції лімфоїдних клітин, а також макрофагів [7].

Амінов Р.Ф. зі співавторами провели аналіз морфологічних показників загруднинної залози щурів на фоні впливу сольового екстракту Hirudo verbana. Щурам-самкам вводили стандартизований сольовий екстракт із тіл медичної п'явки два рази до злучки та два рази після. Тварин виводили з експерименту на 60 добу після останнього введення речовини. Забір матеріалу виконували на 15, 30, 45 та 60-ту добу постембріонального онтогенезу. В результаті у потомства виявлено, що як в кірковій, так і мозковій речовині часточок тимусу збільшується кількість клітин на одиницю площі (400 мкм2), зростає відносна площа кіркової речовини, зменшується відносна площа мозкової речовини, зростає кірково-мозковий індекс. Всі отримані авторами результати свідчать про те, що сольовий екстракт Hirudo verbana має стимулюючий вплив на імуногенез у первинних органах лімфоїдної системи [8].

Негативний вплив на нормальне функціонування загруднинної залози не тільки тварин, які безпосередньо піддавалися негативному впливу, але і потомства, має тютюновий дим. Ткаченко В. провів експеримент, в якому дорослих щурів протягом 15 хвилин піддавав дії сигаретного диму в закритій камері. В крові потомства досліджували рівень ко- тиніну. Щурятам наносили механічну травму на зовнішній поверхні правої задньої кінцівки та виводили з експерименту через 24 та 48 годин після цього. В результаті відбувалося достовірне підвищення рівня котиніну в крові, що підтверджує тютюнову інтоксикацію щурів. Найвираженіші зміни у загруднинній залозі виявлено через 2 доби після травми тимусу, де тютюновому впливу піддавався лише щур-самець, та через 24 і 48 годин в групі потомства, де тютюновому впливу піддавалися щур-самець та щур-самка. Спостерігалось збільшення маси тимусу і площі ядер епі- теліоцитів. Рановий процес у потомства мав ознаки гнійного запалення з гістолізом та розвитком флегмони, некротичними змінами. Отже доведено вплив тютюнового диму на потомство, в результаті інтоксикації батьків щурят, що в результаті призводить до порушення загоєння ран внаслідок зниження реактивності всього організму [9].

Волошин Н.А. зі співавторами провели дослідження на білих щурах на 1, 2, 3, 5, 9, 14, 21, 30 день після народження. Експериментальній групі тварин внутрішньоутробно внутрішньоплідно вводили 0,05 мл стафілококового анатоксину (1:10) на 18 день вагітності. Протягом 30 діб після народження у групи щурів, яким вводили стафілококовий антиген, виявлено підвищення експресії рецепторів СК5 з піком у перші три доби та на 14 добу після народження. Площа, яку займають CK5+ -епітеліоретикулоцити значно збільшувалася, а саме у 1,5 раза у щурів дослідної групи з 1-го по 9-й день після народження з максимумом на 1-й день, далі зменшувалась і майже досягала значення інтактної та контрольної груп щурів до 30-ї доби спостереження. Всі вищеописані авторами зміни вказують на підвищення функціональної активності епітеліоретикулоцитів, як клітин мікрооточення [10].

Vash I.YU. дослідив вплив формальдегіду на структурну організацію тимусу. Інгаляції формальдегіду в концентрації 2,766 мг/м3 проводили 1 раз на добу протягом 60 хвилин 20, 30, 60 і 90 днів. Кількість клітин на площі 2500 мкм2 підкапсульної зони тимусу у тварин під впливом формальдегіду протягом 10, 20 і 30 діб достовірно не змінювалася. Через 40 і 60 діб цей показник був нижчим від контролю на 8,90% і 9,63%. Вдихання формальдегіду призводило до зменшення відносної площі кіркової речовини часточок тимусу, спостерігалось явище інверсії кір-кової речовини та мозкової речовини. Під впливом формальдегіду в кірковій речовині часточок тимусу спостерігалася картина так званого «зоряного неба». Зменшення вираженості змін у тимусі щурів реабілітаційної групи, які після 60-ти денного впливу формальдегіду перебували 30 днів в стандартних умовах віварію, порівняно з тваринами, які отримали 90 опромінень, свідчить про зворотність вищеописаних змін [11].

Shyian D. зі співавторами вивчали дію ксенобіо- тика на структурні компоненти загруднинної залози. В проведеному дослідженні статевозрілим щурам- самцям вводили через зонд водні розчини триглі- цидилового ефіру поліоксипропілентріолу (ТЕППТ) у дозі 1/10 LD50 у перерахунку на 5,75 г/кг протягом 7, 15, 30, 45 днів. Дослідження вказує на те, що вплив тригліцидилового ефіру поліоксипропілентріолу спричиняв помітні органометричні зміни в тимусі щурів. Відзначено 100% ефект на всі морфометричні показники тимусу під впливом ТЕЕПТ. Проте більш виражені зміни спостерігалися на 7 та 30 добу. Дослідження виявило, що найбільші межі коливань параметрів та їх значну варіабельність мав показник довжини та ширини тимусу. Всі отримані морфоло-гічні дані свідчать про активну реакцію загруднинної залози на індукований ксенобіотик [12].

Вважається, що епітеліальні клітини тимусу (TEC) відіграють важливу роль у розвитку Т-клітин і були виявлені в основному у мишей за допомогою зв'язування лектину та антитіл до кератину. Sawa- nobori Y. зі співавторами провели дослідження з використанням антитіл до передбачуваних маркерів і нових моноклональних антитіл (тобто антитіл ED 18/19/21 і анти-CD205), за допомогою якого було виявлено, що ТЕС щурів розділені на основі фенотипу на три підмножини: ED18+ED19+/-keratin 5 (K5)+K8+CD205+ class II MHC (MHCII)+ cortical TECs (cTECs), ED18+ED21-K5-K8+Ulex europaeus lectin 1 (UEA-1)+CD205- medullary TECs (mTEC1s), and ED18+ED21+K5+K8dullUEA-1-CD205- medullary TECs (mTEC2s). Клітини тимусу були визначені в цитомазках як ED18+ED19+/-K5+K8+ підгрупа cTEC. mTEC1 переважно експресують MHCII, клаудин-3, клаудин-4 і аутоімунний регулятор. Використання антитіл ED18 і ED21 також виявило три підмножини TEC у мишей. Автори виявили дві чіткі зони, вільні від ТЕС, у підкап- сульній ділянці та в мозковій речовині [13].

Zimecki M. та співавтори продемонстрували терапевтичну корисність екстракту загруднинної залози теляти для полегшення симптомів аутоімунного ен- цефаломієліту у щурів за клінічними, імунологічними, гістологічними та ультраструктурними параметрами [14].

З віком тимус швидко атрофується, що призводить до прогресуючого зменшення утворення нових Т-клітин. Цей знижений вихід компенсується дублюванням існуючих Т-клітин, але це призводить до поступового домінування Т-клітин пам'яті та зниження здатності реагувати на нові патогени або вакцини. Griffith A.V. зі співавторами наголошують, що прискорена та незворотна атрофія тимусу є результатом стромального дефіциту відновного ферменту катала- зи, що призводить до посилення пошкодження перекисом водню, що утворюється в результаті аеробного метаболізму. Генетичне доповнення каталази в стромальних клітинах зменшувало б атрофію, як і хімічні антиоксиданти, таким чином забезпечуючи механічний зв'язок між антиоксидантами, метаболізмом і нормальною імунною функцією [5].

Відомо, що тимус атрофується під час інфекцій. Majumdar S. та Nandi D. провели систематичне дослідження змін у субпопуляціях тимоцитів в результаті якого виділили основні моменти. Зокрема спостерігається блок у шляху розвитку CD4-CD8- подвійних негативних (DN) тимоцитів; CD4+CD8+ подвійно позитивних (DP) тимоцитів, головним чином у DP1 (CD- 5loCD3lo) і DP2 (CD5hiCD3int), але не DP3 (CD5intCD- 3hi); поодинокі позитивні (SP) тимоцити більш стійкі до виснаження, але їх дозрівання затримується, що призводить до накопичення CD24hiCD3hi SP. Дослідження з Ifny--/-- мишами продемонструвало, що ендогенний Ifny, що виробляється під час інфекції, посилює виснаження підмножин DN2-DN4, сприяє накопиченню DP3 і затримує дозрівання SP тимоци- тів [15].

Епітеліальні клітини тимусу (TEC) утворюють тривимірну сітку, що підтримує розвиток і дозрівання тимоцитів. У своєму дослідженні Sun L. зі співавторами наголошує, що негематопоетичні клітини тимусу CD45(- )FSP1(+) являють собою унікальну підгрупу клітин, що походять із фібробластів, специфічного білка 1 (FSP1)(-). Видалення цих клітин у трансгенних мишей FSP1-TK спричинило атрофію тимусу через втрату TEC, особливо зрілих медулярних TEC (MHCII (високий), CD80 (+) і Aire (+)). У моделі пошкодження та регенерації тимусу, спричиненого циклофосфа- мідом, відсутність негематопоетичної субпопуляції фібробластів CD45(-)FSP1(+) значно сповільнила регенерацію тимусу. Фактично, тимічні фібробласти FSP1(+) вивільняли більше IL-6, FGF7 і FSP1 у культуральному середовищі, ніж їхні аналоги FSP1(-). Подальші їх експерименти показали, що білок FSP1 може безпосередньо посилювати проліферацію та дозрівання TEC у системах культивування in vitro. Миші з відсутнім FSP1 мали значно менший розмір тимусу та менші TEC, ніж контрольна група [16].

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) це хронічне аутоімунне системне захворювання сполучної тканини, що розвивається у віці до 16 років, з ураженням суглобів та внутрішніх органів. У патогенезі цього захворювання лежить активація клітинної та гуморальної ланок імунітету. Унікальним комплексним органом нейроендокринної та імунної системи, здатним продукувати різні біологічно активні речовини, що відіграють головну роль в іму-нологічних та багатьох інших фізіологічних процесах, є тимус. Ад'ювантний артрит супроводжується типовою аутоімунною реакцією, основною ланкою якої є Т-клітинний імунітет. Найбільш поширена розроблена модель ревматоїдного поліартриту у щурів за клінічною течією, патологічними та гістологічними даними близька до ревматоїдного артриту людини. Вона надійна щодо відтворення та дозволяє вивчати ланки патогенезу ревматоїдного артриту, а також виявляти профілактичну та терапевтичну дію лікарських засобів. Kaladze N.N. та співавтори при відтвореному ад'ювантному артриті за допомогою електронно-мікроскопічного дослідження засвід-чили розвиток змін клітинних елементів тимусу за типом гідропічної дистрофії. На підставі отриманих результатів автори вважають, що зміни при зазначеній патології негативно впливають на імунний статус організму [17].

Сорокіна І.В. та Бочарова Т.В. вивчили вплив світлового стресу на тимус та селезінку кроликів за умов постійного освітлення. В загруднинній залозі зміни з'являлися через два місяці експерименту, зокрема спостерігалася гіперплазія кіркової речовини, збільшення щільності розташування клітин, пришвидшення процесів проліферації та диференціації лімфоцитів. Через 6 місяців виявлено зменшення маси тимусу, зменшення кількості лімфоїдних вузликів, ознаки інволюції, клітини в стані апоптозу [18].

Вірус ретикулоендотеліозу або пташиний ретро- вірус, здатний інфікувати різноманітних птахів і викликати імуносупресію. Тому Fu L. зі співавторами провели дослідження з метою встановлення зв'язку між апоптозом лімфоцитів тимусу та проліферацією підтипів Т-клітин з імуносупресією. Отримані результати свідчать про те, що інфекція REV викликає апоптоз лімфоцитів тимусу, пригнічує проліферацію Т-лімфоцитів, змінює підмножини Т-клітин і посилює імуносупресивну дію. Також було виявлено кілька нових причин імуносупресії, викликаної вірусом ретикулоендотеліозу в тимусі інфікованих курчат [19].

Зовнішня будова і топографія тимусу дітей змінюється в міру того, як відбувається нормальний процес його інволюції. Wee T. зі співавторами наголошують, що тканина тимусу може бути локалізованна ортото- пічно в межах переднього середостіння або ектопічно, що пов'язано з ходом її ембріонального розвитку. Дане явище у дітей при візуалізаційних дослідженнях може призвести до неправильної інтерпретації нормального тимусу як патології [20].

Епітеліальні клітини тимусу відіграють важливу роль у диференціації Т-клітин. Відомо, що кілька факторів транскрипції є важливими для розвитку і функціонування епітеліальних клітин тимусу. Останні досягнення у розумінні гетерогенності епітеліальних клітин тимусу забезпечили деякі нові погляди на транскрипційні вимоги підтипів епітеліальних клітин. Однак, невідомо, чи існують попередники епітеліальних клітин в тимусі дорослої людини, і, отже, фактори, що зв'язують передбачувані попередники з диференційованими типами клітин, погано вивчені. Martinez-Ruiz G.U. та співавтори вважають, що нові одноклітинні транскриптомні та епігеномні технології повинні забезпечити швидкий прогрес у цій галузі [2].

Тимус піддається зниженню функціональних можливостей під час старіння, що призводить до прогресивного зниження виходу наївних Т-клітин. Про атрофію органа свідчить погіршення мікрооточення тимусу, в тому числі, обмежені епітеліально-мезен- хімальні переходи, фіброз і адипогенез. Вивчення клітинних змін у тимусі на різних етапах життя, включаючи моделі на мишах з секвенуванням одноклітинної РНК, виявляє розширення кількості різних типів клітин, що впливають на функцію тимусу [21].

В процесі проліферації та диференціації Т-лімфоцитів у тимусі відбувається їх взаємодія з багатьма різними типами клітин мікрооточення, наприклад стромальними клітинами, які включають епітеліальні, мезенхімальні та інші імунні клітини не Т-лінії. Також необхідними є «клітини-сміттяри» для очищення паренхіми тимусу від апоптичних тимоци- тів, наприклад макрофаги [22].

Вікова інволюція супроводжується зменшенням кількості епітеліальних клітин та зменшенням проліферації Т-клітин. Yang B. зі співавторами досліджували терапевтичний ефект метформіну на дегенерацію тимусу у щурів з прискореним старінням мишей, що досягалося шляхом внутрішньоочеревинної ін'єкцією D-галактози (120 мг/кг/добу) тривалістю 8 тижнів. Метформін вводили внутрішньошлунково у дозі 100 або 300 мг/кг маси тіла на добу відповідно протягом шести тижнів. Гістологічне дослідження показало, що застосування метформіну може полегшити атрофію тимусу, яка викликана D-галактозою. Крім того, терапія метформіном збільшила потенціал мітохондріальної мембрани, зі зниженням мітохон- дріальних активних форм кисню, рівнів малонового діальдегіду і супероксиддисмутази і відновленням мітохондріального балансу через посилену експресію динамін-зв'язаного білка 1. Таким чином, метформін продемонстрував позитивний вплив на атрофію тимусу [23].

Терапевтичні заходи, які використовуються для лікування раку, провокують пошкодження тимусу та відповідно обмежують відновлення захисного імунітету. Тому Cosway E.J. з колегами провели дослідження, в якому доводять, що еозинофіли є важливою частиною внутрішньотимусної імунної мережі 2 типу, яка забезпечує відновлення тимусу після абляційної терапії. Регуляція еозинофілами регенерації тимусу відбувається через узгоджену дію природних кіле- рів-клітин, які запускають виробництво CCL11 через передачу сигналів рецептора IL4 у стромі тимусу та ILC2, які є інтратимусним джерелом IL5, цитокінів, що терапевтично прискорює регенерацію тимусу після пошкодження. Вищезазначені результати ідентифікують інтратимічну мережу, що складається з багатьох вроджених імунних клітин, які відновлюють функцію тимусу під час відновлення адаптивної імунної системи [24].

Стромальні клітини тимусу, що належать до не Т-лінії, а саме епітеліальні клітини тимусу, ендотелі- альні клітини, мезенхімальні/фібробласти клітини, дендритні клітини та В-клітини, забезпечують сигнали та функції, необхідні для розвитку тимоцитів, а також для гомеостазу самої строми тимусу. Стромальні клітини тимусу на ранніх стадіях розвитку Т-клітин виконують роль хоумінг попередників тимусу, сприяють індукції диференціації клітин Т-лінії та підтримці проліферації тимоцитів [25].

Дендритні клітини (ДК) у тимусі беруть участь у формуванні центральної толерантності, але вони також виконують інші функції, такі як розпізнавання патогенів. Li Y. та його співавтори провели дослідження, в ході якого в тимусі людей різного віку знайшли всі поширені підгрупи ДК. Відзначено, що більшість ДК накопичується в епітеліальному просторі тимусу людини. Виявлено, що кіркова речовина часточок тимусу людини атрофується відносно швидше, ніж мозкова речовина, що призводить до поступового збільшення співвідношення площі мозкової речовини до кіркової речовини зі збільшенням віку. Щільність підмножин ДК у тимусі людини показала різні зміни зі збільшенням віку, що сприяло зміні складу підмножин ДК. Щільність плазмоцитоїдних ДК у тимусі людини поступово збільшується зі старінням, що свідчить про те, що ці клітини відіграють іншу, ще не вивчену, роль на додаток до забезпечення центральної толерантності [26].

Розуміння патогенезу впливу різних вірусних агентів на організм має важливе значення для розробки нових методів лікування. З початком пандемії коронавірусу (SARS-CoV-2) на початку 2020 р. актуальним став напрямок вивчення впливу даного вірусу на імунні органи. Lins M.P. та Smaniotto S. стверджують, що новий вірус викликає лімфопенію та інші ймовірні птологічні зміни в паренхімі тимусу [27].

Тяжкий перебіг захворювання COVID-19 найчастіше спостерігається у осіб похилого віку, та при наявності запальних захворювань. Дисфункція тимусу може бути фактором схильності та погіршення його перебігу. Будь-які порушення тимусу з дитячого віку можуть призвести до його аномальної функції та пояснити тяжкий перебіг захворювання COVID-19 серед осіб молодшого віку. Kellogg C. та Equils O. пацієнтів з порушенням функції тимусу профілактично лікували реконвалесцентом сироваткових чи рекомбінантних антитіл, і вони могли краще реагувати на високі дози або ад'ювантну терапію вакциною від COVID-19. Зроблено висновок про те, що терапевтичні заходи, які стимулють регенерацію тимусу, можуть покращити загальний стан здоров'я пацієнтів і можуть бути включені в протокол лікування COVID-19 [28].

Важкий гострий респіраторний синдром, викликаний коронавірусом 2 (SARS-CoV-2) та глобальною пандемією коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19), проявляє особливо важкі симптоми та смертність у осіб похилого віку. Все більше доказів показують, що особливості важкості вікової клінічної картини COVID-19 пояснюються недостатньою противірусною імунною функцією та надмірною саморуйнівною імунною реакцією, що включає Т-клітинний імунітет і пов'язано з уже існуючим хронічним запалення в організмі людей похилого віку. Вікові зміни, тобто Т-клітинний імунодефіцит, не характеризуються лише обмеженою різноманітністю Т-клітинних рецепторів, накопиченням виснажених та/або старіючих Т-клітин пам'яті, а також підвищенням само- реактивності Т-клітин і клітин вродженого імунітету, індукованого хронічним запаленням. Багато з цих змін можна простежити в процесі вікової інволюції/дегенерації тимусу [29].

«Імуностаріння» включає зниження як вродженого, так і набутого імунітету на додаток до посиленого утворення запальних цитокінів. Цей сценарій імунологічної дисфункції та її зв'язок із розвитком захворювань у людей похилого віку було широко вивчено, особливо при інфекціях, які можуть бути смертельними, наприклад грип і COVID-19 [30].

Реалізації регенеративної терапії тимусу серйозно перешкоджає обмежена кількість тканиноспеци- фічних стовбурових епітеліальних клітин тимусу in vitro. Поточні рішення здебільшого базуються на факторах росту, які можуть стимулювати диференціацію плюрипотентних стовбурових клітин до тканиноспе- цифічних. Цільово-специфічні невеликі хімічні сполуки являють собою альтернативне рішення, яке може індукувати та підтримувати клональне розширення тканиноспецифічних стовбурових епітеліальних клітин тимусу і зворотно блокувати їх диференціацію в зрілі клітини. Ці сполуки можна використовувати як у складі культуральних середовищ, призначених для розмноження даних клітин in vitro, так і для розробки препаратів для регенерації тимусу in vivo. Це повинно дозволити досягти кінцевої мети - аутологіч- ної регенерації тканини тимусу у дітей, яким під час кардіохірургічних операцій його видалили [31].

Висновки

За умов короткотривалого впливу на організм експериментальних тварин будь-якого чинника всі зміни в тимусі є проявом компенсаторно-пристосувальної реакції та є не специфічними. За умов довготривалого впливу спостерігається зменшення щільності клітин, апоптоз лімфоцитів, втрата функціональних можливостей органа.

Перспективи подальших досліджень.

Полягають у вивченні змін структурної організації паренхіми тимусу за умов загальної, клітинної та по-заклітинної дегідратації.

References / Література

1. Harapko TV, Holovatskyi AS. Nalbuphine-induced submicroscopic changes in the components of the thymus vascular bed. Svit medytsyny i biolohiyi. 2017;4(62):111-6. DOI: 10.26724/2079-8334-2017-4-62-111-116.

2. Martinez-Ruiz GU, Morales-Sanchez A, Bhandoola A. Transcriptional and epigenetic regulation in thymic epithelial cells. Immunological Reviews. 2022;305:43-58.

3. Anderson DR. Ultrastrueture of Normal and Leukemic Leukocytes in Human Peripheral Blood. Journal of Ultrastructure Research. 2013;9:5-42.

4. Majumdar S, Deobagkar-Lele M, Adiga V, Raghavan А, Wadhwa N, Ahmed SM, et al. Differential suscep-tibility and maturation of thymocyte subsets duringSalmonellaTyphimurium infection: insights on the roles of glucocorticoids andInterferon-gamma. Sci Rep. 2017;7:40793.

5. Griffith AV, Venables T, Shi J, Farr A, Remmen H, Szweda L, et al. Metabolic damage and prematurethymus aging caused by stromal catalase deficiency. Cell Rep. 2015;12:1071-9. DOI: 10.1016/i.celrep.2015.07.008.

6. Grygorieva OA, Apt OA. Peculiarities of lymphocytes emigration from newborn thymus. Pathologia. 2017;14.3(41):358-63. DOI: 10.14739/2310-1237.2017.3.118765.

7. Yerokhina VV, Avilova AV. Morfolohichni zminy pryshchytopodibnykh zaloz ta tymusa shchuriv pislia korektsii indukovanoi imunosupresii. Bukovynskyi medychnyi visnyk. 2019;23.1(89):39-46. [in Ukrainian].

8. Aminov RF, Syrtsov VK, Fedosieieva OV, Frolov OK. Morfolohichni pokaznyky selezinky ta tymusu shchuriv pislia vplyvu solovoho ekstrak- tu hirudo verbana. Svit medytsyny ta biolohii. 2019;4:183-7. DOI: 10.26724/2079-8334-2019-4-70-183-187. [in Ukrainian].

9. Tkachenko V. Vplyv pasyvnoho kurinnia batkiv na stan tymusa ta nadnyrkovykh zaloz yikhnikh nashchadkiv na tli mekhanichnoi rany. EJ. 2021;26(2):137-44. [in Ukrainian].

10. Voloshin NA, Kushch OG, Aravitskiy EO. Expression and quantity dynamics of CK5+ -immunopositive thymic epithelial cells of the sub- capsular zone in rats of the early postnatal period after prenatal introduction of staphylococcal anatoxin. Morphologia. 2018;12(4):24-30. DOI: 10.26641/1997-9665.2018. 4.24-30.

11. Vash IYu. Morphological Changes of the Thymus of the Juvenile White Rats Exposed to the Inhalation of Formaldehyde. Journal of Anatomy and Histopathology. 2020;9(1):16-23. DOI: 10.18499/2225-7357-2020-9-1-16-23.

12. Shyian D, Avilova O, Ladnaya I. Organometric changes of rats thymus after xenobiotics exposure. Arch Balk Med Union. 2019;54(3):422- 30. DOI: https://doi.org/10.31688/ABMU.2019.54.3.04.

13. Sawanobori Y, Ueta H, Dijkstra CD, Park CG, Satou M, Kitazawa Y, et al. Three Distinct Subsets of Thymic Epithelial Cells in Rats and Mice Defined by Novel Antibodies. PLoS ONE. 2014;9(10):e109995. DOI: https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0109995.

14. Zimecki M, Artym J, Kocipba M, Kuryszko J, Kaleta-Kuratewicz K, Marycz K. Calf thymus extract attenuates severity of experimental en-cephalomyelitis in Lewis rats. Folia Neuropathologica. 2010;48(4):246-57.

15. Majumdar S, Nandi D. Thymic Atrophy: Experimenta l Studies and Therapeutic Interventions. Scandinavian Journal of Imunology. 2017;87(1):4-14. DOI: https://doi.org/10.1111/sii.12618.

16. Sun L, Sun C, Liang Z, Li H, Chen L, Luo H, et al. FSP1(+) fibroblast subpopulation isessential for the maintenance and regeneration of medullary thymicepithelial cells. Sci Rep. 2015;5:14871. DOI: 10.1038/srep14871.

17. Kaladze NN, Zahorulko AK, Memetova YeYa. Morfogenez tkani timusa u еksperimentalnikh zhivotnikh s modelirovannim adyuvantnim artritom. Zdorovia dytyny. 2011;1(28):22.

18. Sorokyna YV, Bocharova TV. Dinamika izmenenii v organakh imunnoi sistemi pri deistvii khronicheskogo svetovogo stressa. Eksperymen- talna klinichna medytsyna. 2016;2(71):183-8.

19. Fu L, Wanga X, Zhaia J, Qia J, Jinga L, Gea Y, et al. Changes in apoptosis, proliferation and T lymphocyte subtype on thymic cells of SPF chickens infected with reticuloendotheliosis virus. Molecular Immunology. 2019;111:87-94.

20. Wee T, Lee AF, Nadel H, Bray H. The paediatric thymus: recognising normal and ectopic thymic tissue. Clin Radiol. 2021;76(7):477-87. DOI: 10.1016/i.crad.2021.02.017.

21. Bhalla P, Su DM, Oers NSC. Thymus Functionality Needs More Than a Few TECs. Frontiers in Immunology. 2022;13:864777. DOI: 10.3389/fimmu. 2022.864777.

22. Wang H, Zuniga-Pflucker JK. Thymic Microenvironment: Interactions Between Innate Immune Cells and Developing Thymocytes. Frontiers in Immunology. 2022;13:885280. DOI: 10.3389/fimmu.2022.885280.

23. Yang B, Hamilton JA, Valenzuela KS. Multipotent adult progenitor cells enhance recovery after stroke by modulating the immune response from the spleen. Stem Cells. 2017;35(5):1290-302. DOI: 10.1002/stem.2600.

24. Cosway EJ, White AG, Parnell SM, Schweighoffer E, Jolin HE, Bacon A, et al. Eosinophils Are An Essential Element Of A Type 2 Immune Axis That Controls Thymus Regeneration. Sci Immunol. 2022;7(69):eabn3286. DOI: 10.1126/sciimmunol.abn3286.

25. Han J, Zuniga-Pflucker JC. A 2020 View of Thymus Stromal Cells in T Cell Development. J Immunol. 2021;15;206(2):249-56. DOI: 10.4049/ iimmunol. 2000889.

26. Li Y, Chen P, Huang H, Feng H, Ran H, Liu W. Quantification of dendritic cell subsets in human thymus tissues of various ages. Immunity & Ageing. 2021;18:44. DOI: https://doi.org/10.1186/s12979-021-00255-8.

27. Lins MP, Smaniotto S. Potential impact of SARS-CoV-2 infection on the thymus. Can. J. Microbiol. 2021;67:23-8. DOI: dx.doi.org/10.1139/ cim-2020-0170.

28. Kellogg С, Equils O. The role of the thymus in COVID-19 disease severity: implications for antibody treatment and immunization. Human Vaccines & Immunotherapeutics. 2021;17:638-43. DOI: 10.1080/21645515.2020.1818 519.

29. Wang W, Thomas R, Oh J, Su D-M. Thymic Aging May Be Associated with COVID-19 Pathophysiology in the Elderly. Cells 2021;10:628. DOI: https://doi.org/ 10.3390/cells10030628.

30. Pietrobon AJ, Teixeira FME, Sato MN. Immunosenescence and Inflammaging: Risk Factors of Severe COVID-19 in Older People. Front. Immunol. 2020;11:579220. DOI: 10.3389/fimmu.2020.579220.

31. Shichkin V, Antica M. Thymus Regeneration and Future Challenges. Stem Cell Reviews and Reports. 2020;16:239-50. DOI: https://doi. org/10.1007/ s12015-020-09955-y.

Размещено на Allbest.ru