Особливості лікування PH-позитивних гострих лімфобластних лейкемій у дорослих

Размещено на http://www.allbest.ru

1ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», Київ

2 Київська міська клінічна лікарня № 9

Особливості лікування PH-позитивних гострих лімфобластних лейкемій у дорослих

Н.М. Третяк 1

О.А. Кисельова1

Н.В. Горяінова1

С.В. Андреева1

О.В. Басова1

Т.Б. Зубрицька 2

У.І. Мельник

Резюме. В статті наведено дані про сучасний погляд на патогенез та особливості лікування Ph-позитивних гострих лімфобластних лейкемій у дорослих.

Ключові слова: Ph-позитивні гострі лімфобластні лейкемії у дорослих, патогенез, інгібітори тирозинкінази, хіміотерапія.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ Ph-ПОЗИТИВНИХ ОСТРЫХ ЛИМФОБЛАСТНЫХ ЛЕЙКЕМИЙ У ВЗРОСЛЫХ

Н.Н. Третяк1, Е.А. Киселева1, Н.В. Горяинова1, С.В. Андреева1, О.В. Басова1, А.И. Коваль1, Т.П. Перехрестенко1, В.Н. Мнишенко1, И.Л. Челишвили1, Т.Б. Зубрицкая2, У.И. Мельник2

1ГУ«Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины», Киев

2 Киевская городская клиническая больница № 9

Резюме. В статье приведены данные о современном взгляде на патогенез и особенности лечения Ph-позитивных острых лимфобластных лейкозов у взрослых.

Ключевые слова: Ph-позитивные острые лимфобластные лейкозы у взрослых, патогенез, ингибиторы тирозинкиназы, химиотерапия.

FEATURES OF THE TREATMENT OF ACUTE Ph+POSITIVE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN ADULTS

N. M. Tretiiak1, E.A. Kyselova1, N.V. Goryainova1, S.V. Andreyeva1,

O. V. Basova1, A.I. Koval1, T.P. Perekhrestenko1, V.M. Mnyshenko 1,

L. Chelishvili1, T.B. Zubrytska2, U.I. Melnyk2

1SI «Institute of Haemathology and Transfuziology of NAMS of Ukraine», Kyiv

2 Kyiv City Clinical Hospital № 9

Resume. The article presents the modern view on the pathogenesis and therapeutic features of Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in adults.

Key words: Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in adults, pathogenesis, thyrosinekinase inhibitors, treatment.

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) становить приблизно 10-15% усіх гострих лейкемій, що виникають у дорослих. У дітей ця форма лейкемії діагностується у 85-90 випадків захворювання [1]. Приблизно одну четверту (до 20-30%) випадків ГЛЛ у дорослих [2] та у 2-3% пацієнтів дитячого віку експресується онкоген BCR-ABL, що виникає в результаті транслокації (9:22), відомої як філадельфійська (Ph) хромосома. Ця патологія виділена в окрему групу, відому як Ph- позитивний ГЛЛ (Ph+ ГЛЛ), оскільки перебіг захворювання характеризується надзвичайною агресивністю і резистентністю до стандартної хіміотерапії.

В минулому лікування Ph+ ГЛЛ було ідентичним до лікування Ph- ГЛЛ, однак досягнення повних ремісій у хворих на Ph+ ГЛЛ спостерігалося значно рідше (від 60 до 70%) [2]. При використанні інтенсивних режимів індукційної полі хіміотерапії, ремісія досягалась приблизно у 75-80% [1]. Незважаючи на інтенсивність лікування, тривалість досягнутих ремісій у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ була короткою та не перевищувала в середньому 9 місяців [3]. Тому, з відкриттям інгібіторів тирозинкінази, принципова можливість їхнього використання як методу таргетної терапії у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ швидко привернула увагу дослідників, зважаючи на позитивні результати лікування хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ), в патогенезі якої виникнення Ph-хромосоми та химерного гену BCR-ABL відіграє ключову роль.

Між Ph+ ГЛЛ та ХМЛ існує значна кількість відмінностей як клінічних, так і на молекулярному рівні. Перш за все, при ХМЛ виникнення BCR-ABL є наріжним каменем розвитку патологічного процесу, однак для існування Ph+ ГЛЛ ця транслокація не вважається основною. На противагу, у експериментах на тваринах із індукованим ХМЛ та Ph+ ГЛЛ доведено, що SKR-кінази не відіграють суттєвої ролі у патогенезі ХМЛ, проте вони необхідні для розвитку Ph+ ГЛЛ [4]. Крім того, в патогенезі Ph+ ГЛЛ беруть участь інші чисельні генетичні аномалії (наприклад, делеція хромосоми 9р), що можуть зумовлювати надзвичайно агресивний перебіг цього захворювання (середня тривалість життя пацієнтів не перевищує 8 місяців) [5]. Також досить розповсюдженою аномалією є der(22), однак її прогностичне значення є не доведеним. В дослідженні UKALLXII/ECOG2993 пацієнти із цією аномалією мали менший ризик розвитку рецидиву. З іншого боку, попередні дослідження Cancer and Leukemia Study Group B [11] та Japanese Adult Leukemia Study Group [12] визначають der(22) як несприятливий прогностичний фактор.

Іматиніб є найдослідженішим препаратом для лікування Ph+ГЛЛ, що використовувався у комбінації із різними програмами індукційної хіміотерапії в різних схемах та з різною тривалістю застосування. Слід зазначити, що на теперішній час не було жодного контрольованого клінічного дослідження, в якому б одна група пацієнтів із Ph+ ГЛЛ лікувалася б іматинібом, а інша - плацебо. Тому про ефективність даної лікувальної тактики (іматиніб у комбінації із індукційною хіміотерапією) робиться висновок на підставі порівняння з історичним контролем. Однак, висновки, зроблені на підставі такого аналізу, підтверджують, що застосування імітинібу в комбінації із хіміотерапією є безпечним, а також ефективним (за різними дослідженнями від 95 до 100% досягнень повних ремісій у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ) методом лікування [6, 7]. Додатковим позитивним моментом в застосуванні іматинібу є можливість зменшення інтенсивності супутньої поліхіміотерапії в індукції, що було доведено у дослідженні GRALL [20]. За даними цього дослідження результати лікування пацієнтів, які отримували іматиніб 800 мг на добу у комбінації із вінкрістіном та преднізолоном порівнювалися із результатами лікування пацієнтів, які також отримували 800 мг іматинібу протягом 14 днів у комбінації із хіміотерапією за протоколом HyperCVAD. Дослідниками встановлено, що у першій групі частота досягнення ремісії сягала 100% у порівнянні із 95% частотою у пацієнтів, які отримували інтенсивну хіміотерапію без іматинібу. Таким чином показано, що при включенні іматинібу до програми лікування хворих із Ph+ ГЛЛ, можливе досягнення ремісії у 100% випадків із мінімальною постцитостатичною токсичністю. Встановлено також, що додаткова токсичність, яка виникає внаслідок призначення інтенсивних схем поліхіміотерапії, погіршує результати індукційної терапії, оскільки збільшує смертність під час індукції.

Незважаючи на ці досить обнадійливі результати індукційної терапії, застосування іматинібу або комбінації іматинібу із хіміотерапією в індукції ремісії не впливає суттєво на загальну вижиємість пацієнтів із Ph+ ГЛЛ. Теоретичним поясненням такого факту є те, що, як уже було відзначено [4], на відміну від ХМЛ, активність химерного гену BCR-ABL сама по собі не формує фенотип Ph+ ГЛЛ і навіть на початку лікування у пацієнтів існують іматиніб- резистентні клони (наприклад, пов'язані із активністю SRC-кіназ). Крім того, у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ, як і у пацієнтів із ХМЛ, у процесі лікування іматинібом може виникати резистентність до препарату, що пов'язано із мутаціями у самих тирозинкіназах, наприклад, із мутацією Т315І, яка частіше зустрічається в період рецидиву [8]. Без адекватної постіндукційної терапії, суттєве покращення результатів індукції із застосуванням інгібіторів тирозинкінази наразі не впливає на збільшення загальної виживаємості пацієнтів із Ph+ ГЛЛ. Тому загальновизнаною тактикою в ремісії для даної категорії хворих є алогенна трансплантація кісткового мозку (за наявності відповідного донора) [9].

Лікування пацієнтів із рецидивом Ph+ ГЛЛ є складною клінічною проблемою, оскільки прогноз для цієї категорії хворих надзвичайно несприятливий. Повторна ремісія досягається лише у 50% пацієнтів, які отримують хіміотерапію, тривалістю не більше декількох місяців [10].

Роль лабораторного моніторингу BCR-ABL для прогнозування результатів лікування у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ, на відміну від пацієнтів із ХМЛ, наразі залишається невизначеною. Дослідженнями, які проведені Lee et al. визначено, що 3-кратне зменшення рівня транскрипту протягом першого місяця лікування достовірно зменшує ризик виникнення рецидиву. Натомість, Yanada еt al. встановили, що швидка елімінація BCR-ABL у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ не впливає на тривалість ремісії, що, вірогідно, знову ж таки пов'язано із патогенезом Ph+ ГЛЛ та наявністю інших мутацій, відмінних від BCR- ABL, а також високою частотою мутації Т315І у рецидиві захворювання [8].

Нові можливості для пацієнтів із мутацією Т315І відкриваються у зв'язку з дослідженнями нових інгібіторів тирозинкіназ. Понатиніб (Ар24534) є потенційним пан-BCR-ABL інгібітором з активністю проти всіх відомих іматиніб-резистентних мутацій, включаючи мутацію Т315І. Цей препарат перебуває на І стадії клінічних випробувань, що проводиться переважно серед пацієнтів із хронічною мієлоїдною лейкемією, однак у цій групі є також 3 пацієнти із Ph+ ГЛЛ [11]. Головною проблемою, що виникає при призначенні препарату є дозозалежне підвищення ферментів підшлункової залози, проте препарат демонструє впевнену позитивну відповідь на лікування у пацієнтів навіть із такою несприятливою мутацією, як Т315І, що є резистентною до призначення дазатинібу. Вінатумомаб - біспецифічне CD 19 та CD3 атитіло, що також виявляє свою активність (до 80%) у пацієнтів із високим ризиком рецидиву захворювання. Особливо цікавим є те, що активність препарату також виявляється у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ із мутацією Т315І [12].

У підсумку слід зазначити, що іматиніб є важливою складовою індукційної терапії хворих на Ph+ ГЛЛ. Іматиніб достовірно збільшує можливості пацієнтів у досягненні повної клініко-гематологічної ремісії за короткий період часу та зменшує загальну токсичність індукції, що дає змогу у більшості пацієнтів, за наявності донора, провести алогенну трансплантацію у першій ремісії. На жаль, лікування із застосуванням іматинібу, наразі, не може забезпечити тривалу безрецидивну виживаність у хворих на Ph+ ГЛЛ без проходження процедури трансплантації. Серед основних завдань на наступні роки є вибір оптимальних схем дотранспалантаційної та індукційної терапії із використанням інгібіторів тирозинкіназ, мінімізації токсичності самої процедури трансплантації, визначення показань до призначення цих препаратів після проведення алогенної трансплантації, адекватний цитогенетичний і молекулярний моніторинг BCR-ABL та розробка і впровадження нових препаратів для лікування Ph+ ГЛЛ.

Враховуючи актуальність проблеми, приводимо результати власних спостережень за пацієнтами із Ph+ ГЛЛ, до програми лікування яких включені інгібітори тирозинкінази.

Хвора М., 66 років була госпіталізована до відділення захворювань системи крові 27.12.2010 р. зі скаргами на виражену загальну слабкість, підвищену пітливість, серцебиття. При фізикальному обстеженні пацієнтки не виявлено збільшених периферичних лімфовузлів, а також нормальні розміри печінки і селезінки. У аналізі периферичної крові відмічався помірний лейкоцитоз (лейкоцити 17Г/л), анемія (Нв 83 г/л), тромбоцитопенія (тромбоцити 27Г/л). Бласти складали 3% у периферичній крові та

78,0% у кістковому мозку. За результатами цитохімічного дослідження встановлено діагноз гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ Л2 за ФАБ- класифікацією, не Т-клітинний - бласти фенотипу CD 19+). Цитогенетичним дослідженням клітин кісткового мозку виявлено каріотип 46,XX,t(9;22)(q34;q11) [17]/ 46, idem, t(6;7;9) [3]. В усіх досліджуваних метафазах (20 мет) виявлено філадельфійську хромосому (100%). У трьох клітинах додатково до перебудови t(9;22) виявлено похідні хромосоми 6, 7 та 9 як результат комплексної транслокації між ними.

З 14.01.2011 р. розпочато лікування хворої за протоколом Hoelzer (1995), а з 07.02.2011 р., зважаючи на результати цитогенетичних досліджень, які було отримано 20.01.2011, їй додатково призначено нілотініб у дозі 600 мг на добу протягом 28 днів. На фоні лікування за призначеною схемою важких інфекційно-запальних ускладнень, нейтропенії та тромбоцитопенії третього-четвертого ступеня не спостерігали. В березні 2011 року показники периферичної крові наблизились до нормальних значень. В контрольній мієлограмі за 15.03.2011 р. кількість бластних клітин становила 1,5%, що дало підстави розцінювати отриманий результат як повну ремісію. Хвора продовжила терапію в ремісії за протоколом Hoelzer (1995), з одночасним прийомом нілотінібу в дозі 600 мг протягом 2011 р. Оскільки пацієнтка не розглядалась як кандидат на проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, то через 3 тижні після завершення реіндукції вона перейшла на підтримуючу терапію за ротаційними схемами - COAP-интерферон-ATRA-COMP [11], курси проводяться з інтервалом 3 тижні, запланована тривалість лікування -3 роки. 29.08.11 р. при цитогенетичному дослідженні кісткового мозку з метою моніторування перебігу гострої лімфобластної лейкемії був

встановлений нормальний жіночий каріотип без особливостей у 25 метафазних пластинках, тобто констатовано цитогенетичну ремісію. Однак при молекулярно-генетичному дослідженні у кістковому мозку пацієнтки виявлено змінені BCR-ABL клітини, що є свідченням наявності проліферуючих BCR-ABL клітин. У хворої зберігається повна клініко-гематологічна ремісія (бластні клітини у мієлограмі за 27.06.12 р. - 2,5%). У 2012 р. проведено цитогенетичний моніторинг перебігу ГЛЛ, за допомогою флуоресцентної in situ гібридизації (FISH). Дослідження показало, що хвора знаходиться у молекулярно- цитогенетичній ремісії (1*10-3): 46,XX[21]/4n±[4]. Nuc ish(ABL1,BCR)x2[200]. Хвора продовжує призначену терапію та цитогенетичний моніторинг.

Таким чином, тривалість клініко-гематологічної ремісії у пацієнтки із Ph+ ГЛЛ, яка отримує лікування нілотінібом (Тасігна), на момент написання статті становить 16 місяців, що є надзвичайно позитивним результатом.

Пацієнт Л, 37 років був госпіталізований до відділення захворювань системи крові у січні 2012 р. зі скаргами на загальну слабкість та високу температуру тіла. При клініко-лабораторному дослідженні у хворого виявлено гіперлейкоцитоз (лейкоцити 128 Г/л), помірну анемію (Нв 100 г/л), тромбоцитопенію (тромбоцити 40 Г/л), бластні клітини у периферичній крові становили 42%. У кістковому мозку відмічалася дифузна інфільтрація бластними клітинами типу L2. За даними цитохімічних досліджень у хворого було діагностовано гостру лімфобластну лейкемію, В-лінійну, «загального» типу. При проведенні цитогенетичного дослідження кісткового мозку встановлено каріотип 46,XY,t(9;22)(q34q11)[11]/45, idem,-7[7]/45,idem,- 7,i(9)(q10)[4]/4n+-[3]. Крім вкрай несприятливої транслокації t(9;22) також встановлено еволюцію первинної хромосоми шляхом втрати пари хромосом 7[7] (у семи метафазних пластинках), подальше ускладнення аномалій другого клону шляхом утворення ізохромосоми з другої хромосоми 9-ї пари i(9)(q10) (у 4-х метафазних пластинках) та білятетраплоїдний клон (у 3-х метафазних пластинках).

Зважаючи на молодий вік пацієнта та наявність t(9;22), йому було призначено лікування за протоколом індукції ремісії за Hoelzer (1995) з одночасним призначенням імітинібу в дозі 400 мг/добу. Ремісію було досягнуто на 28 день від початку лікування (бластні клітини в мієлограмі за 28.02.12 р. - 0,5%). На теперішній час зберігається клініко-гематологічна ремісія, продовжується призначена терапія та цитогенетичний моніторинг.

Наведені у статті приклади свідчать, що незважаючи на те, що Ph+ ГЛЛ відноситься до групи високого ризику, проведення вчасного комлексного обстеження з виконанням цитогенетичних та молекулярних досліджень, та застосування у програмі лікування інгібіторів тирозинкінази, дозволяють досягти клініко-гематологічної, а в деяких випадках і молекулярної ремісії.

Література

Третяк Н.М. Цитостатична та супровідна терапія гемобластозів/ Н.М. Третяк // К.: ТОВ «Автограф», - 2007. - 176 с.

BCR-ABL lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros / C.G. Mullighan, C.B. Miller, Radtke I.[et al.] // Nature. - 2008. - Vol. 453(7191). - P. 110-114.

Philadelphia-chromosome - positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients / H.A. Preti, S. O'Brien, S. Giralt [et al.] // Am. J. Med. - 1994. - Vol. 97. N.1. -

P. 60-65.

Requirement of Src kinases Lyn, Hck and Fgr for BCR-ABL1- induced B lymphoblastic leukemia but not chronic myeloid leukemia / Y. Hu, Y. Liu, S. Pelletier [et al.] // Nat. Genet. - 2004. - Vol. 36. - N. 5. - P. 453-461.

Additional cytogenetic abnormalities in adults with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukaemia: a study of the Cancer and Leukaemia Group B / M. Wetzler, R.K. Dodge, K. Mrozek [et al.] // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. - 124. N. 3. P. 275-288.

Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study / A. de Labarthe, P. Rousselot, F. Huguet-Rigal [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109. - N. 4. - P. 1408-1413.

High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group / M. Yanada, J. Takeuchi, I. Sugiura [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. N.3. - P. 460-466.

Dasatinib (Sprycel®) and low intensity chemotherapy for first-line treatment in elderly patients with de novo Philadelphia positive ALL (EWALL- PH-01): kinetics of response, resistance and prognostic significance [Abstract] /

P. Rousselot, S. Hayette, C. Re'cher [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. - 116. - P. 1204.

Fielding A.K. Current treatment of Philadelphia chromosome-positive acute Lymphoblastic leukemia / A.K. Fielding // Hematology. - 2011. - Vol. 3. - P. 231-237.

Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study / A.K. Fielding, S.M. Richards, Chopra R., [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. - 109. - P. 944-950.

A phase 1 trial of oralponatinib (AP24534) in patients with refractory chronic Myelogenous leukemia (CML) and other hematologic malignancies: emerging safety and clinical response findings [Abstract] / J. Cortes, M. Talpaz,

Bixby [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 210.

Targeted therapy with the T-cell-engaging antibody blinatumomab of chemotherapy refractory minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia patients results in high response rate and prolonged leukemia-free survival / M.S. Topp, P. Kufer, N. Gokbuget [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 2493-249 лікування позитивний лейкемія

Савченко В.Г. Программное лечение острых лейкозов /

В.Г. Савченко // М.: ООО «Русская книга». - 2008. - Т. 1. - 488 с.

Размещено на Allbest.ru