Застосування гіпометилюючих препаратів у хворих на мієлодиспластичний синдром з огляду на сучасне уявлення про механізми розвитку захворювання

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», Київ, Україна

Застосування гіпометилюючих препаратів у хворих на мієлодиспластичний синдром з огляду на сучасне уявлення про механізми розвитку захворювання

Г.С. Стародуб

Н.В. Горяінова

А.І. Гордієнко

О.В. Басова

Н.М. Третяк

В.О. Кубарова

Резюме

мієлодиспластичний синдром хворий віндуза

Метою дослідження було вивчення перебігу мієлодиспластичного синдрому (МДС) у хворих, яким проводилось лікування Віндузою.

Матеріали і методи. Обстежено 9 хворих на МДС РАНБ І. Веріфікація діагнозу здійснювалась відповідно до ВООЗ критеріїв мієлоїдних неоплазм та гострих лейкемій 2008 р. У всіх досліджуваних хворих функціональний статус відповідав ECOG1 та ECOG2.

Результати дослідження. Наведено клінічний випадок ефективності лікування Віндузою хворої на МДС РАНБ І.

Висновок. Застосування гіпометилюючого препарату (Віндуза) привело до трансфузійної незалежності хворої. В даний час хвора перебуває на підтримуючій терапії Леналідамідом.

Ключові слова: клінічний випадок; мієлодиспластичний синдром, кістковий мозок, периферична кров, імунофенотип.

The use of hypomethylating drugs in patients with myelodysplastic syndrome in view of the current conception of the mechanisms of disease development

G.S. Starodub, N.V. Goryainova, A.I. Gordienko, O.V. Basova, N.M. Tretiak, V.O. Kubarova

State Institution «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Abstract

The aim of the study was to investigate the course of myelodysplastic syndrome in patients treated with Vinduza, considering that hypomethylating agents are an alternative to intensive therapy in high-risk MDS, and their use, without healing, prolongs survival and is a leading disease. Myelodysplastic syndrome (MDS) is a heterogeneous group of diseases of clonal origin, characterized by ineffective hematopoiesis, cytopenia in peripheral blood (PB), hyper- and dysplasia of bone marrow (BM), refractoriness for therapy and transience.

Materials and methods. 9 patients diagnosed with MDS RAEB I. The diagnosis was verified according to the WHO criteria for myeloid neoplasms and acute leukemias in 2008. All patients studied had functional status of ECOG1 and ECOG2. All research was conducted in compliance with human rights, human dignity and ethics in accordance with the principle of the Declaration of Human Rights of Helsinki, the Council of Europe Convention on Human Rights and Biomedicine and the relevant Laws of Ukraine. The patient obtained informed consent to participate in the study in accordance with the Declaration of the World Medical Association Helsinki «Ethical principles of medical research with human involvement as the object of research».

Research results. The clinical case of the effectiveness of the treatment of Vinduza patient at MDS RAEB I.

Conclusion. These data indicate that MDS remains by far the most unpredictable clinical course and the most difficult to treat disease, requiring further comprehensive study of its pathogenesis and improvement of treatment methods. As of today, in addition to stem cell transplantation, treatment with immunomodulatory drugs in combination with hypomethylating drugs gives the opportunity to prolong survival, delay transformation into HL and maintain a satisfactory quality of life for patients with MDS. The use of hypomethylating drug (Vinduza) led to transfusion independence of the patient. Currently, the patient is undergoing treatment with Lenalidamide.

Keywords: clinical case; myelodysplastic syndrome; bone marrow; peripheral blood; immunophenotype.

Вступ

Мієлодиспластичний синдром (МДС) - це гетерогенна група захворювань клонального походження, що характеризуються неефективним гемопоезом, цитопенією у периферичній крові (ПК), гіпер- та дисплазією кісткового мозку (КМ), рефрактерністю до терапії та здатністю до трансформації у гостру лейкемію, переважно мієлоїдного походження (ГМЛ) [1, 2, 3].

Захворюваність на МДС в країнах Європи та США становить 4-5 випадків на 100000 населення на рік, суттєво зростаючи в старшій групі пацієнтів. У осіб віком понад 70 років і старше, захворюваність сягає 4050 випадків на 100000 населення в рік.

За даними статистичних досліджень захворюваність на МДС в Україні в 2017 р. становила 0,93 випадків на 100 000 населення, абсолютна кількість дорівнювала 281 випадок, поширеність - 4,93 на 100 000 населення.

Численними дослідженнями підтверджено, що пусковим механізмом розвитку МДС є виникнення соматичної генетичної або хромосомної аномалії в стовбуровій клітині мієлоїдного паростку, а також активація та порушення епігенетичних механізмів [4]. Останнім часом активно вивчається участь аберантного метилювання ДНК та модифікація гістонів в патофізіології онкологічних процесів. Зважаючи, що МДС характеризується епігенетичними змінами, мутаціями в епігенетичних регуляторах та відповіддю на ігібітори метилювання ДНК, деякі дослідники дійшли висновку, що епігенетичні зміни є унікальними особливостями хворих на МДС [4].

Світовий науковий досвід дозволив виділити декілька молекулярно-генетичних маркерів, що мають прогностичну значущість щодо скорочення часу трансформації МДС у ГМЛ. До таких молекулярно-генетичних маркерів належать мутації в гені FLT3, що зустрічаються в 35% випадків первинної ГМЛ та у 6% хворих на МДС [5]. За умови присутності такої мутації на момент постановки діагнозу МДС, у хворих визначається вкрай несприятливий прогноз та неминуча трансформація в ГМЛ [6].

Мутації гена N-Ras зазвичай спостерігаються при відсутності цитогенетичних аберацій, а отже вважається, що вони являють собою початкову генетичну подію, котра призводить до розвитку МДС [5, 7]. Проте збільшення кількості різноманітних мутацій в гені N-Ras відбувається і в процесі прогресування МДС, що дає підставу припускати подвійну роль мутації гена N-Ras у розвитку МДС - тобто ініціювання та прогресію патологічного процесу [5, 8, 9].

Іншим негативним маркером в патогенезі МДС є мутації гена Bm-1. Ген Bm-1 є геном транскрипції репрессора, що бере участь в регуляції підтримання постійного пулу стовбурових клітин та відіграє певну роль у формуванні прогресії МДС або трансформації патологічного процесу в ГМЛ [10, 11, 12].

Важливим молекулярно-генетичним предиктором несприятливого прогнозу МДС є гіперметилювання гена CAKN2B. Гіперметилювання гена CAKN2B, що кодує pINK4b білок, асоціюється не тільки з розвитком МДС як таким, а й з поганим прогнозом МДС та прогресуванням захворювання в ГМЛ [13, 14].

Отже, уточнення окремих ланок патогенезу МДС дало підставу для розробки та застосування нових, патогенетично обґрунтованих, гіпометилюючих препаратів, зокрема азацитидину та децитабіну, для лікування такого вкрай тяжкого захворювання, як МДС.

Клінічна картина МДС не має специфічних ознак. Основні симптоми захворювання залежать від глибини та поєднання уражених паростків кровотворення. Першою ознакою хвороби найчастіше буває анемічний синдром, котрий спостерігається у 90% хворих і характеризується зростанням слабкості, прискореною втомлюваністю та іншими симптомами, властивими анемії. У хворих на МДС з лейкопенією спостерігається гіпертермія, найчастіше зумовлена інфекційними ускладненнями (пневмонії, бронхіти та ін.), проте у частини хворих причину лихоманки встановити не вдається. Геморагічний синдром спостерігається у 10-30% хворих з тромбоцитопенією. Інтенсивність геморагічних проявів дуже варіабельна, але найчастіше наявні крововиливи на шкірі та слизових оболонках, дуже рідко спостерігається кровоточивість ясен та слизової оболонки носа. Характерної органної патології при МДС немає. Периферійні лімфатичні вузли зазвичай не збільшені. У 10-15% випадків спостерігається незначне збільшення селезінки та/або печінки.

У 85-90% хворих виявляється нормохромна анемія, в 30-40% випадків у поєднанні з лейко- та/або тромбоцитопенією. У 19-28% хворих спостерігається панцитопенія. Анемія при МДС завжди має макроцитарний характер за рахунок переважання серед еритроцитів макро- та овалоцитів, нерідко спостерігається в еритроцитах базофільна пунктація та кільця Моллі. Однією з важливих ознак МДС є стійка лейкопенія з нейтропенією, причому для гранулоцитів характерним є наявність псевдопельгерівської аномалії та дегрануляції цитоплазми. Тромбоцитопенія спостерігається у 50% хворих на МДС. Серед тромбоцитів є гігантські та дегранульовані форми.

Кістковий мозок (КМ) при МДС майже завжди гіперклітинний, з ознаками дисплазії одного та/або двох-трьох паростків кровотворення. Дисплазія еритроїдного паростка проявляється морфологічними аномаліями у вигляді мегалобластоїдних змін, патології ядер і цитоплазми еритрокаріоцитів (міжядерні містки, багатоядерність, фрагментація і пікноз ядер, базофільна пунктація та вакуолізація цитоплазми). Дисплазія мієломоноцитарного паростка кровотворення проявляється затримкою дозрівання гранулоцитів на рівні мієлоцитів, порушеннями процесу грануляції цитоплазми та підвищенням вмісту моноцитів. Дизмегакаріоцитопоез характеризується переважанням мікроформ та гіпогрануляцією цитоплазми клітин.

При МДС в період трансформації, у КМ підвищується вміст бластних клітин до 20 та більше відсотків.

При гістологічному дослідженні КМ виявляється підвищення ретикулінових волокон майже у 50% хворих на МДС, причому різко виражений мієлофіброз спостерігається у 10-15% хворих на МДС. Спленомегалія зустрічається у 17%, гепатомегалія - у 13%, а лейкеміди - лише у 10% хворих на МДС.

Коротка середня тривалість життя хворих на МДС та майже неминуча трансформація в ГЛ вимагають невідкладних медичних втручань відразу ж після встановлення діагнозу.

Найефективнішим та єдиним на сьогодні методом лікування, котрий потенційно спроможний вилікувати МДС, є алогенна трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин. Проте можливість виконання алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин зумовлюється наявністю чи відсутністю HLA-сумісного донора. Застосування інших методів лікування, таких як колонієстимулюючі фактори, імуномодулюючі, імуносупресивні, цитостатичні та гіпометилюючі засоби , при лікуванні МДС залежить від приналежності хворого до групи ризику трансформації процесу в ГЛ, загального стану та віку, коморбідності, провідних симптомів та синдромів, певних цитогенетичних та фенотипових властивостей патологічного клону та схильності пацієнтів до тієї чи іншої терапевтичної опції.

Метою дослідження було вивчення перебігу мієлодиспластичного синдрому у хворих, яким проводилось лікування Віндузою, зважаючи, що гіпометилюючі засоби є альтернативою інтенсивній терапії при МДС високого ризику, а їх застосування, не передбачаючи виліковування, продовжує виживаність та є провідною опцією в групі хворих похилого віку або з коморбідністю [15, 16, 17].

Матеріали і методи

У відділенні захворювань системи крові обстежено 9 хворих на МДС РАНБ І. Верифікація діагнозу здійснювалась відповідно до ВООЗ критеріїв мієлоїдних неоплазм та гострих лейкемій 2008 р. У всіх досліджуваних хворих функціональний статус відповідав ECOG1 та ECOG2. Всі дослідження проведено з дотриманням прав, людської гідності та морально-етичних норм у відповідності до принципу Гельсінської декларації прав людини, Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицини та відповідних Законів України. У пацієнтки отримано інформовану згоду на участь в дослідженні у відповідності до Гельсінскої декларації Всесвітньої медичної асоціації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людини в якості об'єкта досліджень».

Результати досліджень

Як приклад успішного лікування МДС РАНБ І середнього ризику із застосуванням Віндузи наводимо дані історії хвороби Х. І. В. 66 років, яка перебувала на лікуванні з лютого 2018 р.

Пацієнтка вважає себе хворою близько двох років, протягом яких спостерігались слабкість та запаморочення. Лікування у сімейного лікаря залізовмісними препаратами було не ефективним. Оскільки в аналізі крові утримувалась нормохромна анемія, в лейкограмі особливих зрушень не виявлялось був встановлений діагноз «анемія середнього ступеня важкості нез'ясованого ґенезу». В цей період вміст еритроцитів у ПК коливався (1,3-1,5)*10¹²/л, гемоглобін 43-45 г/л, лейкоцити (3,1-3,5)* 10⁹/л, тромбоцити (52,5-60,5)*10⁹/л, у лейкограмі відхилень не було. Дослідження КМ не виконувалось. Кожні півтора-два місяці проводились трансфузії еритроцитів.

Хвора за власним бажанням звернулась до консультативного поліклінічного відділення ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України». В результаті проведеного повного гематологічного обстеження (цитологічне, цитогенетичне, цитохімічне, гістологічне та імунофено-типове дослідження клітин КМ) було встановлено діагноз «МДС РАНБ І середнього ступеня», ECOG2. Каріотип нормальний.

У КМ 8% бластних клітин з фенотипом CD34+, CD117^-, CD45(dim)+, підвищена клітинність, дизеритропоез, дизгранулоцитоз, дизмегакаріоцитопоез, виражені морфофенотипові ознаки дизмієлопоезу. В лімфоцитарній ланці знижений імунорегуляторний індекс, підвищений відносний вміст NK-, NKT-лімфоцитів.

Хворій проведено 6 курсів лікування Віндузою по 75 мг/м²/день, 1-7 день кожні 28 днів. Отримана позитивна відповідь.

Після лікування кількість бластів у КМ - 1,8%, морфофенотипові ознаки дизмієлопоезу менш виражені, КМ нормоклітинний, еритрон частково по мегалобластичному типу кровотворення, дизеритропоез, мегакаріоцитарний паросток збережений.

У хворої (в аналізі ПК) зберігалась анемія легкого ступеня (гемоглобін 9598 г/л, Ер 3,8х10¹²/л, кількість лейкоцитів коливається від 3,6 до 4,3х10⁹/л, тромбоцити 156,3-189,6х 10⁹/л, лейкограма без відхилень від норми.

В даний момент хвора не потребує гемотрансфузій, знаходиться на підтримуючій терапії леналідамідом.

Висновки

МДС на сьогоднішній день залишається найнепередбачуванішим за клінічним перебігом та найскладнішим у лікування захворюванням, що вимагає подальшого всебічного вивчення його патогенезу та удосконалення методів лікування.

Станом на сьогодні, крім трансплантації стовбурових клітин, лікування імуномодулюючими засобами в поєднанні із гіпометилюючими препаратами дає можливість подовжити виживаність, відтермінувати трансформацію в ГЛ та утримувати задовільну якість життя хворих на МДС.

Література

1. Aster J.C., Stone R.M. Clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic syndromes [Інтернет]. Доступно: http://www.Upto-date. com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-myelo-dysplastic-syndromes - (viewed on Februar 05,2017). - Title from the screen.

2. Barreyro L., Will B., Barthold B. et al. Overexpression of IL-1 receptor accessory protein in stem and progenitor cells and outcome correlation in AML and MDS. Blood. 2012; 20: 1290-8.

3. Bejar R., David R. Recent developments in myelodysplastic syndromes. Blood. 2014; 124: 2793-803.

4. Aster J.C., Stone R.M. Clinical manifestations and diagnosis of the myelodysplastic syndromes [Internet]. Available: http://www. Upto-date. com/contents/clinical-manifes-tations-and-diagnosis-of-the-myelo-dysplastic-syndromes - (viewed on Februar 05,2017). - Title from the screen.

5. Barreyro L., Will B., Barthold B. et al. Overexpression of IL-1 receptor accessory protein in stem and progenitor cells and outcome correlation in AML and MDS. Blood. 2012; 20: 1290-8.

6. Bejar R., David R. Recent developments in myelodysplastic syndromes. Blood. 2014; 124: 2793-803.

7. Issa J.P., Yamazaki J. Epigenetic aspects of MDS and its molecular targeted therapy. 2013 Feb; 97(2):175-82. doi: 10. 1007/s12185-012-1197-4. Epub 2012 Oct 10.

8. Bacher U., Haferlach T., Kern W. et al. A comparative study of molecular mutations in 381 patients with myelodysplastic syndrome and in 4130 patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2007; 92: 744-52.

9. Daver N., Strati P., Jabbour E. et al. FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Am. J. Hematol. 2013; 8 (1): 56-9.

10. Murphy D.M., Bejar R., Stevenson K. et al. NRAS Mutations with Low Allele Burden have Independent Prognostic Significance for Patients with Lower Risk Myelodysplastic Syndromes. Leukemia. 2013; 27 (10): 2077-81.

11. Yang Y., Zhang Y., Zhu J. et al. Development of Somatic NRAS Mutation Associated with Rapid Transition from Germline GATA2 Mutation Associated Myelodysplastic Syndrome to Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2015; 126: 3616.

12. Dunna N.R., Vuree S., Anuradha C. et al. NRAS mutations in de novo acute leukemia: prevalence and clinical significance. Indian J. Biochem. Biophys. 2014; 51 (3): 207-10.

13. Balasubramanian S., Scharadin T.M., Han B. et al. The Bmi-1 helixturn and ring finger domains are required for Bmi-1 antagonism of (-).

14. Issa J.P., Yamazaki J. Epigenetic aspects of MDS and its molecular targeted therapy. 2013 Feb; 97(2): 175-82. doi: 10.1007/s12185-012-1197-4. Epub 2012 Oct 10.

15. Bacher U., Haferlach T., Kern W. et al. A comparative study of molecular mutations in 381 patients with myelodysplastic syndrome and in 4130 patients with acute myeloid leukemia. Haematologica. 2007; 92: 744-52.

16. Daver N., Strati P., Jabbour E. et al. FLT3 mutations in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Am.J. Hematol. 2013; 8 (1): 56-9.

17. Murphy D.M., Bejar R., Stevenson K. et al. NRAS Mutations with Low Allele Burden have Independent Prognostic Significance for Patients with Lower Risk Myelodysplastic Syndromes. Leukemia. 2013; 27 (10): 2077-81.

18. Yang Y., Zhang Y., Zhu J. et al. Development of Somatic NRAS Mutation Associated with Rapid Transition from Germline GATA2 Mutation Associated Myelodysplastic Syndrome to Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2015; 126: 3616.

19. Dunna N.R., Vuree S., Anuradha C. et al. NRAS mutations in de novo acute leukemia: prevalence and clinical significance. Indian J. Biochem. Biophys. 2014; 51 (3): 207-10.

20. Balasubramanian S., Scharadin T.M., Han B. et al. The Bmi-1 helix-turn and ring finger domains are required for Bmi-1 antagonism of (-) epigal-epigallocatechin-3-gallate suppression of skin cancer cell survival. Cell Signal. 2015; 27 (7): 1336-44.

21. Xu F., Yang R., Wu L. et al. Overexpression of BMI-1 confers clonal cells resistance to apoptosis and contributes to adverse prognosis in myelodysplastic syndrome. Cancer Lett. 2012; 317 (1): 33-40.

22. Yu X., Jiang X., Li H. et al. miR-203 Inhibits the Proliferation and SelfRenewal of Esophageal Cancer Stem-Like Cells by Suppressing Stem Renewal Factor Bmi-1. Stem Cells Dev. 2014; 23 (6): 576-85.

23. Goncalves A.C., Alves R., Baldeiras I. et al. Genetic Variants Involved in Oxidative Stress, Base Excision Repair, DNA Methylation, and Folate Metabolism Pathways Influence Myeloid Neoplasias Susceptibility and Prognosis. Mol Carcinog. 2017; 56: 130-8.

24. Goncalves A.C., Cortesao E., Oliveiros B et al. Oxidative stress levels are correlated with P15 and P16 gene promoter methylation in myelodysplastic syndrome patients. Clin Exp Med. 2016; 16 (3): 333-3.

25. Sekeres M.A., Cutler C. How we treat higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2014; 123 (6): 829-36.

26. Estey E.H. Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013; 27 (9): 1803-12.

27. Lubbert M., Suciu S., Baila L. et al. Low-dose decitabine versus best locatechin-3-gallate suppression of skin cancer cell survival. Cell Signal. 2015; 27 (7): 1336-44.

28. Xu F., Yang R., Wu L. et al. Overexpression of BMI-1 confers clonal cells resistance to apoptosis and contributes to adverse prognosis in myelodysplastic syndrome. Cancer Lett. 2012; 317 (1): 33-40.

29. Yu X., Jiang X., Li H. et al. miR-203 Inhibits the Proliferation and SelfRenewal of Esophageal Cancer Stem-Like Cells by Suppressing Stem Renewal Factor Bmi-1. Stem Cells Dev. 2014; 23 (6): 576-85.

30. Goncalves A.C., Alves R., Baldeiras I. et al. Genetic Variants Involved in Oxidative Stress, Base Excision Repair, DNA Methylation, and Folate Metabolism Pathways Influence Myeloid Neoplasias Susceptibility and Prognosis. Mol Carcinog2017; 56: 130-8.

31. Goncalves A.C., Cortesao E., Oliveiros B. et al. Oxidative stress levels are correlated with P15 and P16 gene promoter methylation in myelodysplastic syndrome patients. Clin Exp Med. 2016; 16 (3): 333-3.

32. Sekeres M.A., Cutler C. How we treat higher-risk myelodysplastic syndromes. Blood. 2014; 123 (6): 829-36.

33. Estey E.H. Epigenetics in clinical practice: the examples of azacitidine and decitabine in myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia. 2013; 27 (9): 1803-12.

34. Lubbert M., Suciu S., Baila L. et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (15): 198796.

Размещено на Allbest.ru