Вплив антибіотичних та антимікотичних препаратів на етіологічні фактори інфекційно-запальних ускладнень у хворих на гостру мієлоїдну лейкемію

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», Київ

Вплив антибіотичних та антимікотичних препаратів на етіологічні фактори інфекційно-запальних ускладнень у хворих на гостру мієлоїдну лейкемію

Н.К. Скачкова

Г.О. Дятлова

Резюме

антибіотик мієлоїдний лейкемія ускладнення

У роботі наведені результати вивчення чутливості штамів мікроорганізмів, що ізольовані від 28 хворих на гостру мієлоїдну лейкемію, до 52 антибіотиків і 6 антимікотиків. Установлені найбільш ефективні антибіотичні і антимікотичні препарати для профілактики і лікування інфекційно-запальних ускладнень у даної категорії хворих.

Ключові слова: гостра мієлоїдна лейкемія, інфекційно-запальні ускладнення, антибіотики, антимікотики.

Влияние антибиотических и антимикотических препаратов на этиологические факторы инфекционно-воспалительных осложнений у больных острой миелоидной лейкемией

Н.К. Скачкова, Г.А. Дятлова

ГУ «Институт гематологии и трансфузиологии НАМН Украины», Киев

Резюме

В работе представлены результаты изучения чувствительности штаммов микроорганизмов, изолированных от 28 больных острой миелоидной лейкемией к 52 антибиотикам и 6 антимикотикам. Установлены наиболее эффективные антибиотические и антимикотические препараты для профилактики и лечения инфекционно-воспалительных осложнений у данной категории больных.

Ключевые слова: острая миелоидная лейкемия, инфекционно-воспалительные осложнения, антибиотики, антимикотики.

Influencing of antibiotical and antimycotical preparations on etiologic factors of inflectiously inflammatory complications at patients with acute mieloid leukemia

N.K. Skachkova, G.F. Diyatlova

SI «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kiev

Summary

The results of study of sensitiveness strains of microorganisms that was isolated from patients with acute myeloid leukemia, to 52 antibiotics and 6 antimicotics are represented in the article. The most effective antibiotical and antimicotical preparations are set for treatment infectiously inflammatory complications for patients with acute myeloid leukemia.

Key words: acute myeloid leukemia, infectiously inflammatory complications, antibiotics, antimicotics.

Вступ

Гостра лейкемія (ГЛ) посідає провідне місце в структурі захворюваності на гемобластози та складає майже третину їхньої загальної кількості. Захворюваність на ГЛ коливається від 3,5 до 5 випадків на 100 тис. населення на рік [1, 2]. Середня тривалість життя хворих складає 2,5-3 місяці, причинами смерті найчастіше є інфекційні або геморагічні ускладнення. На противагу дітям та підліткам у дорослих переважають варіанти гострої мієлоїдної лейкемії (ГМЛ) [3, 4]. У віці хворих понад 40 років вона діагностується у 80% випадків ГЛ. Захворюваність на ГМЛ становить 2,5-3,0 випадки на 100 тис. населення на рік.

Практично у 80-90% хворих на ГЛ у період індукції ремісії виникають інфекційно-запальні ускладнення (ІЗУ) різного ступеня тяжкості [4, 5]. Одним із найвагоміших факторів, що призводить до виникнення ІЗУ, є нейтропенія. Серед причин зниження кількості циркулюючих нейтрофілів у хворих на ГМЛ основною є витиснення мієлоїдних попередників кісткового мозку злоякісним клоном та нейтропенія внаслідок хіміотерапії, що зумовлює порушення функцій нейтрофілів, а кортикостероїдні гормони погіршують їхню фагоцитарну і міграційну здатність [5, 6]. Нейтропенія зумовлює безперешкодне розмноження та поширення інфекційних збудників, формування септичного вогнища, а в подальшому - розвиток сепсису, що без ефективного лікування закінчується летально. Ступінь і тривалість нейтропенії суттєво визначають кількість і тяжкість ІЗУ.

Інтенсифікація програм хіміотерапії, що сприяють мієлосупресії та введення нових цитостатичних препаратів у лікуванні гемобластозів, зумовлюють зростання мікотичних, бактеріальних та вірусних інфекцій, появу нових штамів патогенних агентів. За даними однієї з італійських клінік, де було досліджено 502 випадки бактеріємії у хворих на лейкемію в період фебрильної нейтропенії, причиною ІЗУ у 167 (33,3%) випадках були фірмакутні бактерії, у 293 (58,4%) - грацилікутні бактерії, у 8 (1,6%) - гриби та у 35 (7%) випадках - полімікробні фактори [7].

Значну долю бактеріальних етіологічних факторів ІЗУ складають умовно-патогенні, резистентні до антибіотиків бактерії, серед яких найбільш актуальними є стафілококи. Так, Staphylococcus aureus характеризується двома механізмами антибіотикорезистентності: продукцією в-лактамаз, що інактивують пеніциліни, та наявністю пеніцилінзв'язуючого білка, який не здатний інактивувати в-лактамні антибіотики [8].

Останніми роками значного поширення набули інвазивні грибкові інфекції. Гриби роду Candida заселяють поверхні слизових оболонок, тоді як гриби роду Aspergillus наявні практично у всьому організмі людини, що зумовлює їхню роль як патогенів опортуністичних інфекцій у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Плісняві та дріжджоподібні гриби входять до переліку десяти найпоширеніших етіологічних факторів нозокоміальних інфекцій [9]. Приблизно 7% усіх епізодів фебрильної нейтропенії у пацієнтів з імуносупресією пов'язані з інвазивними грибковими інфекціями.

Основний принцип лікування всіх ІЗУ при ГЛ - емпірична антибіотикотерапія з обов'язковим подальшим динамічним бактеріологічним контролем кількісних та таксономічних характеристик етіологічного фактора і відповідної корекції лікування. [10].

Згідно з клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на ГМЛ з метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектра дії, частіше за все комбінацію з двох антибіотиків, таких як неоміцин і комістин або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять вживанням флуконазолу per os. За наявності гарячки у хворих із нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбапенеми, фторхінолони, макроліди. Високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид із в-лактамним пеніциліном) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектра дії цефоперазон/ сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину третього покоління з інгібітором в-лактамаз, внутрішньовенно фосфоміцин (при тяжкому перебігу інфекції у комбінації з іншими антибіотиками, найчастише з в-лактамними), іміпенем/циластин натрію, ертапенем. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин, посаконазол [10].

Антибіотики та антимікотики найчастіше діють як блокатори важливих життєвих процесів мікроорганізмів, викликаючи зміни в метаболізмі і стійкості до препаратів завдяки мутаціям ДНК або придбання генів, які переносять резистентність від інших мікроорганізмів [11]. Тому визначення чутливості мікроорганізмів до антибіотичних та антимікотичних препаратів, ізольованих у хворих на лейкемію, зокрема на ГМЛ, не втрачає своєї актуальності і є необхідним для корекції клінічних протоколів надання медичної допомоги пацієнтам при терапії супроводу для запобігання виникнення або при лікуванні ІЗУ.

Мета дослідження - визначити чутливість до антибіотиків та антимікотиків мікроорганізмів, ізольованих із різних біотопів хворих на ГМЛ, для забезпечення ефективної профілактики і лікування пацієнтів.

Матеріали і методи дослідження

Обстежено 28 хворих на ГМЛ у першому гострому періоді та ремісії, які протягом 2011 року знаходились на лікуванні у відділі захворювань системи крові ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України» (клінічні спостереження проводила к.м.н. О.В. Басова під керівництвом професора Н.М. Третяк).

Діагноз ГМЛ встановлювали на підставі повного клініко-гематологічного обстеження, що включало цитологічні та цитохімічні дослідження кісткового мозку і периферичної крові, відповідно до Міжнародної статистичної класифікації захворювань десятого перегляду [12]. Мікробіологічні дослідження включали обстеження слизових оболонок носової порожнини, зіву, вмісту кишечнику хворих. Мікроорганізми ізольовували та вивчали на рідких та щільних бактеріологічних поживних середовищах: Sabouraud Chloramphenicol agar, 5% кров'яному агарі на основі Columbia agar, D-Coccosel agar (Bio-Merieux, Франція), біфідумагар, лактобакагар (Росія), Bouillon coeur-cervelle-ВНІ-Д (Bio-Merieux, Франція ).

Кількісну характеристику та ідентифікацію виділених штамів мікроорганізмів проводили за стандартними методиками [13-16]. Чутливість штамів - ймовірних збудників ІЗУ ( виділених у кількості >102-104 КУО/мл) до 52 антибіотиків та 6 антимікотичних препаратів досліджували за допомогою диско-дифузійного методу на середовищах АГВ (Махачкала, Росія), агарі Мюллера - Хінтона (HiMedia Laboratories Pvt. Limited, Індія) та Сабуро (Оболенськ, Росія) [17].

Результати та їх обговорення

У результаті визначення антибіотикочутливості 13 штамів мікроорганізмів роду Staphylococcus, які були виділені з різних біотопів хворих на ГМЛ у титрі >103 КУО/мл, встановлено, що найбільша кількість штамів ((44,4-100,0)%) була чутлива до антибіотиків наступних класифікаційних груп: аміноглікозидів 11 покоління, макролідів (окрім еритроміцину), цефалоспоринів (окрім цефотаксиму), карбапенемів, лінкозамідів, і до таких антибіотичних препаратів, як офлоксацин, левофлоксацин і фосфоміцин (табл. 1). Менша кількість ізолятів ((8,3-38,5)%) були чутливими до фторхінолонів (окрім офлоксацина, ломефлоксацина і левофлоксацина), тетрациклінів та оксациліну, ампіциліну, ампіцилін/сульбактаму, неоміцину, еритроміцину, цефотаксиму, ванкоміцину.

Таблиця 1. Чутливість до антибіотиків стафілококів з різних біотопів хворих на ГМЛ

Із трьох досліджених штамів представників роду Enterococcus, що були ізольовані зі слизової оболонки зіву хворих на ГМЛ у титрі >102 КУО/мл, два штами видалися чутливими до левофлоксацину та іміпенему. До таких антибіотиків, як бензилпеніцилін, ампіцилін/ сульбактам, тобраміцин, цефоперазон/сульбактам, офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, меропенем і ванкоміцин чутливими було лише по одному штаму.

Два досліджених штами роду Corynebacterium, що були виділені зі слизових оболонок носової та ротової порожнин хворих на ГМЛ у титрі >104 КУО/мл, виявили чутливість до антибіотичних препаратів наступних груп: цефалоспорини (цефалексин, цефуроксим, цефтриаксон, цефоперазон/сульбактам, цефтазидим, цефепім), фторхінолони (офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, левофлоксацин), карбапінеми (іміпенем, меропенем), а також до тобраміцину, триметоприму та ванкоміцину.

Серед досліджених 13 штамів дріжджоподібних грибів, які були ізольовані з різних біотопів хворих на ГМЛ у титрі >102 КУО/мл, (69,2-76,9)% виявляли чутливість до ністатину, амфотерицину В і клотримазолу (табл.2). До флуконазолу та кетоконазолу видалися чутливими лише (7,6-23,1)% ізолятів, а до ітраконазолу не було виявлено жодного чутливого штаму.

Таблиця 2. Чутливість до антимікотиків дріжджоподібних грибівз різних біотопів хворих на ГМЛ

Висновки

Мікроорганізми роду Staphylococcus, що були ізольовані з різних біотопів хворих на ГМЛ у високих титрах, видалися чутливими до аміноглікозидів, макролідів, цефалоспоринів, фторхінолонів, карбапенемів, а також до фосфоміцину.

Представники родів Enterococcus та Corynebacterium виявляли чутливість до окремих антибіотиків різних класифікаційних груп: із групи пеніцилінів - до ампіцилін/сульбактаму, із групи аміноглікозидів - до тобраміцину, із групи цефалоспоринів - цефоперазон/сульбактаму, а мікроорганізми роду Corynebacterium додатково - до цефалексину, цефуроксиму, цефтріаксону, цефтазидиму та цефепіму, із групи фторхінолонів - до офлоксацину, ципрофлоксацину, норфлоксацину, левофлоксацину, із групи карбапінемів - іміпінему, меропенему, а також до триметоприму та ванкоміцину.

Дріжджоподібні гриби видалися чутливими до ністатину, амфотерацину В та клотримазолу в (69,2-76,9)% випадків.

За результатами досліджень препаратами вибору для профілактики та лікування бактеріальних інфекцій після обов'язкового індивідуального визначення чутливості реальних чи ймовірних збудників ІЗУ можуть бути в-лактамні антибіотики: цефалоспорини (особливу увагу заслуговує комбінований антибіотик широкого спектра дії цефоперазон/сульбактам), карбапенеми (зокрема іміпенем), пепіциліни (зокрема ампіцилін/сульбактам); аміноглікозиди другої генерації, фторхінолони, а за наявності ІЗУ стафілококової етіології додатково - макроліди та лінкозаміди; при грибкових інфекціях - ністатин, клотримазол та амфотерицин В (не виключено використання флуконазолу).

Література

1. Третяк Н.М. Цитостатична та супровідна терапія гемабластозів / Н.М. Третяк. - К.: Автограф, 2007. - 174 с.

2. Матлан В.Л. Онкогематологія: Класифікації. Клінічні рекомендації. Режими медикаментозної терапії / В.Л. Матлан, Я.В. Шпарик // Галицька видавнича спілка, 2009. - 180 с.

3. Третяк Н.М. Гематологія / Н.М. Третяк. - К.: Автограф, 2007. - 174 с.

4. Воробьев А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2007. - 207 с.

5. Клиническая онкогематология / под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001. - 576 с.

6. WHA Classification of Neoplastic Disease of Harris N. Jaffe E., Diebold J. et al WHO Classification of Neoplastic Disease of Haematopoietid and Lymphoid Tissues: Report of the Clinical Advisory Committee Meeting Airlie House, Virginia, November 1997, L. Harris et al, 1999 / Harris N. Jaffe E., Diebold J. [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - № 17. - P. 3835-3849.

7. Empiric antibiotic strategies in febrile haematological patients impact on epidemiology and lethality of bloodstream infections / С. Cattaneo, G. Antoniazzi, L. Baushi [ et al.] // Haematologica the hematology journal (16th Congress of the European Haematology Association. London, June 9 - 12, 2011). - Abstract Book, 2011. - S. 2. - Р. 337.

8. Белобородов Б.Б. Проблемы антибактериальной терапии хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой / Б.Б. Белобородов // Сучасні інфекції. - 2010. - № 4. - С. 108-115.

9. Кліменко С.В. Лікування інвазійних грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю / С.В. Кліменко // Здоров'я України. - 2009. - № 1. - С. 16-17.

10. Клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим зі спеціальності «Гематологія»/ Львів: ЗУКЦ, 2011. - 202 с.

11. Кавалец М. Антибиотики - бомба замедленного действия / Кавалец М. // Лаб. диагностика. - 2002. - № 1. - С. 29-31.

12. World Health Organization: ICD-10: International Statistical Classification of Disseases and Related Helth Problems: tenth revasaon, Vol. 1. - Geneva, World Health Organization, 1992.

13. Определитель бактерий Берджи / под ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Снита [ и др.]; пер. с англ. Г.А. Заварзина. - М.: Мир, 1997. - 800 с.

14. Kurtzman C.P. The yeasts. A taxonomic study / С.Р. Kurtzman, J.W. Fell. - Elsevier Amsterdam et., 1998. - 1055 p.

15. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследований / М.О. Биргер, Е.А. Ведмина, В.В. Владовец [и др.]. - М.: Медицина, 1982. - С. 183-229.

16. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений / Приказ МЗ СССР № 535 от 22 апреля 1985 года. - М., 1985. - 126 с.

17. Про затвердження методичних вказівок «Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів» / Наказ МОЗ України № 167 від 05. 04. 2007 р. - К., 2007. - 113 с.

Размещено на Allbest.ru