Анатомо-фізіологічні особливості великого чепця, як мішені для метастазування

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Human Anatomy, Ternopil National Medical University named after I. Ya. Gorbachevsky

Kosharnyy Volodymyr Vitaliyovych

Doctor of medical sciences, professor of the department of human anatomy, clinical anatomy and operative surgery, Dnipro State Medical University

Konovalenko Sergiy Oleksandrovych

Doctor of Medical Sciences, Professor, Professor of the Department of Operative Surgery and Clinical Anatomy, Ternopil National Medical University named after I.Ya. Gorbachevsky Ministry of Health of Ukraine

ANATOMIC AND PHYSIOLOGICAL FEATURES OF THE GREATER OMENTUM AS TARGETS FOR METASTASIS

метастазування великий чепець пухлинна інвазія

Постановка проблеми. Великий чепець є частиною очеревини та найбільшою її складкою в тілі людини. Великий чепець починається від великої кривизни шлунка, поверхневі два шари простягаються вниз до рівня пупка і повертаються назад, утворюючи дублікатуру, в результаті чого формується чотирьохшарова його будова [1]. Великий чепець - не лише резервуар жирової тканини, а також є важливим органом імуногенезу та регенерації, виконує роль регулятора обміну рідини в черевній порожнині, відповідає за метаболічні процеси в організмі та велику кількість інших функцій [2, 3]. Та незважаючи на це, він також часта мішень для метастазування злоякісних пухлин у зв'язку з чим його видаляють. Тому питання рутинної оментектомії та її обсяг досі залишаються відкритими [4], а знання механізму та особливостей метастатичного каскаду будуть корисними для вирішення даного питання.

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Ураження чепця можна поділити на непухлинні (запальні, інфекційні, реактивні), пухлиноподібні та неопластичні (первинні та вторинні) [5]. Найбільш поширеним типом новоутворень чепця є метастази. Найбільш частим джерелом метастазування є рак шлунку та яєчників [6].

У клінічній практиці більшість пацієнтів із метастазами злоякісних пухлин у чепець мають зазвичай виявлену первинну пухлину, наприклад рак легенів, рак молочної залози, рак яєчників, рак печінки та пухлини травного тракту, які підтверджені за допомогою КТ, МРТ та інших методів [7].

В даний час увагу дослідників все більше привертає мікрооточення злоякісних пухлин, яке може модифікувати їх біологічну поведінку та впливати на перебіг захворювання. Тому центром досліджень нещодавно стали молочні плями, як основні місця імплантації метастазів ракових клітин у чепці. Крім молочних плям, нещодавно виявлено, що стовбурові жирові клітини та зрілі адипоцити відіграють важливу роль у міграції пухлинних клітин до чепця, оскільки між адипоцитами та молочними плямами можуть відбуватися різні взаємодії, що є посередниками метастатичних процесів [8]. Адипоцити великого чепця є структурними компонентами молочних плям до складу яких також входять фібробласти, мезотеліальні клітини, ендотеліальні клітини, макрофаги, стромальні клітини та високий ендотелій вен, тоді як міграційні компоненти включають лімфоцити, гранулоцити та моноцити [2, 9].

Літературні джерела свідчать, що лімфоїдні структури великого чепця не тільки відіграють захисну роль, а й мають імуносупресивну дію, яка реалізується при метастазуванні злоякісних пухлин. Резидентні клітини імунної системи не можуть запобігти росту метастатичної пухлини. Прозапальні цитокіни, хемокіни, фактори росту, секретовані імунними, пухлинними, мезотеліальними клітинами, створюють умови для розвитку пухлини, чому сприяє оточуюча жирова тканина. Хоча наше розуміння того, як адипоцити впливають на прогресування пухлини, значно зросло за останні кілька років, механізми, за допомогою яких адипоцити регулюють метастатичну нішу, недостатньо вивчені. Тому лікування, що включає імунотерапію, повинно бути спрямоване не лише на елімінацію пухлинних клітин, а й на подолання імуносупресивного середовища [10].

Важливим залишається вивчення наявності різних факторів локального імунітету у великому чепці, які можуть як сприяти, так і перешкоджати дисемінації пухлини.

Метою було огляд літературних джерел для дослідження окремих анатомо-фізіологічних особливостей великого чепця, що є факторами сприяння метастазуванню.

Виклад основного матеріалу. Пухлинна інвазія та метастази залишаються причинами смерті та серйозними проблемами для хворих на рак. Як регіональне прогресування пухлини, перитонеальний карциноматоз здебільшого виникає внаслідок раку шлунку, прямої кишки та яєчників [8].

На відміну від гематогенних або лімфогенних метастазів, патологічний процес канцероматозу очеревини включає такі аспекти перитонеального метастазування ракових клітин: адгезію, деградацію, міграцію, ангіогенез та імунне ухилення [11], при якому активну участь також беруть модифікація генів і велика кількість біоактивних сполук. Точний патофізіологічний механізм залишається неясним. Проте все більше досліджень перитонеального канцероматозу встановили, що пухлинні клітини спеціально обирають сальник як місце імплантації [8, 12]. Анатомічна особливість сальника полягає в його приляганні до первинних пухлин черевної порожнини [13]. Будучи центральним регулятором перитонеального гомеостазу, сальник також виконує активні функції в регуляції транспорту рідини та розчинених речовин і сприянні ангіогенезу [2]. Як тільки злоякісні клітини, транспортовані перитонеальними рідинами, з'являються у сальнику, вони набувають здатність колонізувати навколишні судини та проліферувати. Добре відомо, що пухлинна інвазія та метастазування тісно пов'язані за допомогою мікрооточення ракових клітин і саме молочні плями відіграють провідну роль у створенні цього мікрооточення [14, 15].

Очеревинна порожнини є основним місцем локалізації молочних плям, але їх можна знайти в багатьох інших тканинах [16]. Важливим є те, що не молочні плями, а саме їх клітинний склад, приймає безпосередню участь у створенні мікрооточення для ракових клітин, а взаємодія лімфоїдних утворень чепця з його адипоцитами [17]. Крім того, низка клінічних досліджень пов'язує ожиріння з підвищеною захворюваністю на рак, прогресуванням і метастазуванням, а жировій тканині тепер приписують як системний, так і місцевий вплив на розвиток пухлини та виживання. Адипоцити, основний компонент жирової тканини, є значним джерелом ліпідів, цитокінів і адипокінів, і їх присутність у мікрооточенні пухлини суттєво впливає на міжклітинні зв'язки, передачу сигналів і метаболізм [18]. Вперше про роль адипоцитів у сприянні міграції та інвазії ракових клітин повідомили Німан та співавтори [19], які показали, що адипоцити можуть діяти як джерело енергії для ракових клітин. Проте, Кларк та ін. [20] у двоетапній моделі чепцевої колонізації, показали, що перший крок для адгезії та локалізації залежить від молочних плям, а адипоцити потім забезпечують наявність жирних кислот для швидкої проліферації та росту пухлини, сприяючи подальшій пухлинній прогресії. Отже, молочні плями й адипоцити відіграють різні та взаємодоповнюючі ролі в метастатичному процесі у черевній порожнині.

За результатами досліджень Natsume M. та співавторів [21] було встановлено, що чепцеві адипоцити, як мікрооточення пухлини, індукують ріст пухлини та розвиток перитонеальних метастазів. Вони встановили, що хемокіновий ліганд 2, який виділяється чепцевими адипоцитами, стимулює первинні пухлини раку шлунка через фосфорилювання протеїнкінази В, а це безпосередньо сприяє росту та інвазії раку шлунка. Крім того, пухлинні клітини після чепцевої стимуляції перетворюються на ангіогенний фенотип через надекспресію гіпоксія-індукованого фактору 1а та фактору росту ендотелію судин А, що також стимулює ріст та інвазію пухлини.

Подібно до раку шлунка, рак яєчників також характеризується великим і швидким перитонеальним метастазуванням, за допомогою опосередкованої дії інтерлейкіну-8, оскільки останній має ті самі рецептори, що й хемокіновий ліганд 2 [21]. За іншим дослідженням встановлено, що чепцеві адипоцити надмірно експресують сіль-індуковану кіназу 2 у клітинах раку яєчників, що індукує проліферацію клітин і перитонеальні метастази через сигнальний шлях PI3K-AKT [22].

Жировий матрикс сприяє взаємодії між адипоцитами, судинними стромальними клітинами, раковими клітинами та макрофагами під час метастазування [23]. Адипоцити та макрофаги опосередковано працюють разом, створюючи класичний протипухлинний запальний стан низького ступеня. Це запалення є результатом прозапальної комунікації між адипоцитами та імунними клітинами. Проте в жировій тканині існує кілька механізмів, які викликають хронічне запалення низького ступеня. Адипоцити активують запальну реакцію, збільшують адипоцитарний інтерлейкін-10, послаблюють запальну поляризацію макрофагів жирової тканини, активують проліферацію резидентних Т-клітини, стимулюють накопичення та поляризацію макрофагів жирової тканини і посилюють запалення жиру [24].

Макрофаги відіграють важливу роль у пухлинах. Залежно від способу активації, вони можуть сприяти росту пухлини, пригнічувати місцевий імунітет, атакувати пухлинні клітини і навіть підтримувати імунітет пухлини. Тканинно-резидентні макрофаги CD163+ сальника відіграють певну роль у злоякісному прогресуванні раку яєчників та розвитку інвазивного захворювання [25]. Подальші дослідження з'ясують молекулярну основу взаємозв'язку між тканинними макрофагами і клітинами злоякісних пухлин, що призводить до активізації різних сигнальних шляхів.

Важливо, що сучасна модель метастазування пухлин у великий чепець демонструє посилений ріст пухлини та перитонеальну дисемінацію у хворих із збереженням сальника порівняно з хворими, яким провели оментектомію. Це свідчать про те, що сальник сприяє росту пухлини і їх перитонеальному поширенню. Повна оментектомія могла б сприяти зменшенню рецидивів раку із перитонеальною дисемінацією [21].

Висновки. Отже, у метастатичному каскаді злоякісних пухлин у великий чепець відіграє комплекс факторів до яких можна віднести молочні плями з їх клітинним складом, адипоцити та продуковані ними біологічно активні речовини, що виділяються даними компонентами у тісному взаємозв'язку. Подальші дослідження відкриють нові морфо-функціональні особливості великого чепця, що будуть мати вирішальне значення у лікуванні злоякісних пухлин, їх метастазів та профілактиці рецидивів.

Література:

1. Yoo, E., Kim, J. H., Kim, M. J., Yu, J. S., Chung, J. J., Yoo, H. S., & Kim, K. W. (2007). Greater and lesser omenta: normal anatomy and pathologic processes. Radiographics, 27(3), 707-720. https://doi.org/10.1148/rg.273065085

2. Коноваленко, С., Филенко, Б., Ройко, Н., Кошарний, В. (2023). Морфофункціональні особливості великого чепця, як органу імуногенезу та регенерації. Перспективи та інновації науки, 12(30):949-959. https://doi.org/10.52058/2786-4952-2023- 12(30)-949-959

3. Korac, A., Srdic-Galic, B., Kalezic, A., Stancic, A., Otasevic, V., Korac, B., Jankovic, A. (2021). Adipokine signatures of subcutaneous and visceral abdominal fat in normal-weight and obese women with different metabolic profiles. Archives of Medical Science: AMS, 17(2),323. https://doi.org/10.5114/aoms/92118

4. Koppe, M.J., Nagtegaal, I. D., de Wilt, J. H., & Ceelen, W. P. (2014). Recent insights into the pathophysiology of omental metastases. Journal of surgical oncology, 110(6), 670-675. https://doi.org/10.1002/jso.23681.

5. Wasnik, A.P., Maturen, K.E., Kaza, R.K., Al-Hawary, M.M., & Francis, I. R. (2015). Primary and secondary disease of the peritoneum and mesentery: review of anatomy and imaging features. Abdominal Imaging, 40, 626-642. https://doi.org/10.1007/s00261-014-0232-8

6. De Blasis, I., Moruzzi, M.C., Moro, F., Mascilini, F., Cianci, S., Turco, L. C., et al. (2019). Role of ultrasound in advanced peritoneal malignancies. Minerva Medica, 110(4), 292-300. https://doi.org/10.23736/s0026-4806.19.06103-2

7. Dresen, R. C., De Vuysere, S., De Keyzer, F., Van Cutsem, E., Prenen, H., Vanslembrouck, R., et al. (2019). Whole-body diffusion-weighted MRI for operability assessment in patients with colorectal cancer and peritoneal metastases. Cancer Imaging, 19(1), 1-10. https://doi .org/10.1186/s40644-018-0187-z

8. Liu, J., Geng, X., & Li, Y. (2016). Milky spots: omental functional units and hotbeds for peritoneal cancer metastasis. Tumor Biology, 37, 5715-5726. https://doi.org/10.1007/s13277- 016-4887-3

9. Степанчук, А.П., Федорченко, І.Л., Тарасенко Я.А., Тихонова, О.О., Филенко, Б.М. (2021). Гістоструктура великого чепця людини в нормі і перитоніті. Український журнал медицини, біології та спорту, 5 (33), 127-133. https://doi.org/10.26693/jmbs06.05.127.

10. Златник, Е. Ю., Непомнящая, Е. М., Женило, О. Е., Никитина, В. П., Вереникина, Е. В., & Никитин, И. С. (2019). Иммунные структуры большого сальника и их роль в метастазировании злокачественных опухолей. Казанский медицинский журнал, 100(6), 935-943. https://doi .org/10.17816/KMJ2019-93 5.

11. Yonemura, Y., Kawamura, T., Bandou, E., Tsukiyama, G., Endou, Y., & Miura, M. (2007). The natural history of free cancer cells in the peritoneal cavity. Advances in peritoneal surface oncology, 11-23.

12. Khan, S. M., Funk, H. M., Thiolloy, S., Lotan, T. L., Hickson, J., Prins, G. S., et al. (2010). In vitro metastatic colonization of human ovarian cancer cells to the omentum. Clinical & experimental metastasis, 27, 185-196. https://doi.org/10.1007/s10585-010-9317-0

13. Федорченко, І. Л., Степанчук, (2019). Морфологія великого чепця людини та клінічні аспекти. Вісник проблем біології і медицини, 3 (152), 36-40. https://doi.org/10.29254/ 2077-4214-2019-3-152-36-40

14. Wu, S. D., Ma, Y. S., Fang, Y., Liu, L. L., Fu, D., Shen, X. Z. (2012). Role of the microenvironment in hepatocellular carcinoma development and progression. Cancer treatment reviews, 38(3), 218-225. https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2011.06.010

15. Tsujimoto, H., Hagiwara, A., Shimotsuma, M., Sakakura, C., Osaki, K., Sasaki, S., et al. (1996). Role of milky spots as selective implantation sites for malignant cells in peritoneal dissemination in mice. Journal of cancer research and clinical oncology, 122, 590-595. https://doi .org/10.1007/BF01221190

16. Cleypool, C. G., Schurink, B., van der Horst, D. E., Bleys, R. L. (2020). Sympathetic nerve tissue in milky spots of the human greater omentum. Journal of anatomy, 236(1), 156-164. https://doi.org/10.1111/joa.13077

17. Motohara, T., Masuda, K., Morotti, M., Zheng, Y., El-Sahhar, S., Chong, K. Y., et al. Ahmed, A. A. (2019). An evolving story of the metastatic voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment. Oncogene, 38(16), 2885-2898. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0637-x

18. Chkourko Gusky, H., Diedrich, J., MacDougald, O. A., Podgorski, I. (2016). Omentum and bone marrow: how adipocyte-rich organs create tumour microenvironments conducive for metastatic progression. Obesity reviews, 17(11), 1015-1029. https://doi.org/10.1111/obr.12450

19. Nieman, K. M., Kenny, H. A., Penicka, C. V., Ladanyi, A., Buell-Gutbrod, R., Zillhardt, M. R., et al. (2011). Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nature medicine, 17(11), 1498-1503. https://doi.org/10.1038/nm.2492

20. Clark, R., Krishnan, V., Schoof, M., Rodriguez, I., Theriault, B., Chekmareva, M., Rinker-Schaeffer, C. (2013). Milky spots promote ovarian cancer metastatic colonization of peritoneal adipose in experimental models. The American journal of pathology, 183(2), 576-591. https://doi.org/10.1016/_j.ajpath.2013.04.023.

21. Natsume, M., Shimura, T., Iwasaki, H. et al. (2020). Omental adipocytes promote peritoneal metastasis of gastric cancer through the CXCL2-VEGFA axis. Br J Cancer, 123, 459-470. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0898-3

22. Miranda, F., Mannion, D., Liu, S., Zheng, Y., Mangala, L. S., Redondo, C. et al. (2016). Salt-inducible kinase 2 couples ovarian cancer cell metabolism with survival at the adipocyte-rich metastatic niche. Cancer Cell, 30, 273-289. http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.06.020

23. Park, J., Morley, T. S., Kim, M., Clegg, D. J., & Scherer, P. E. (2014). Obesity and cancer--mechanisms underlying tumour progression and recurrence. Nature Reviews Endocrinology, 10(8), 455-465. https://doi.org/10.1038/nrendo.2014.94

24. Habanjar, O., Diab-Assaf, M., Caldefie-Chezet, F., & Delort, L. (2022). The impact of obesity, adipose tissue, and tumor microenvironment on macrophage polarization and metastasis. Biology, 11(2), 339. https://doi.org/10.3390/biology11020339

25. Etzerodt, A., Moulin, M., Doktor, T. K., Delfini, M., Mossadegh-Keller, N., Bajenoff, M., et al. (2020). Tissue-resident macrophages in omentum promote metastatic spread of ovarian cancer. Journal of Experimental Medicine, 217(4). https://doi.org/10.1084/jem.20191869

Размещено на Allbest.ru