Тривалий моніторинг стану кісткової тканини у хворих на лімфоми

Размещено на http://www.allbest.ru/

Тривалий моніторинг стану кісткової тканини у хворих на лімфоми

І.В. Жулкевич, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського; Р.Й. Вибирана, КзТор «Тернопільська університетська лікарня»; Ю.В. Яворськаї, П.І. Лучанко, КуТор «Тернопільський обласний центр служби крові»

Резюме

1) Динаміка змін показників структурно-функціонального стану кісткової тканини свідчить про те, що вік та проведення стандартного хіміотерапевтичного лікування для пацієнтів з лімфомою Ходжкіна є важливими факторами, які сприяють кількісним та якісним змінам структурних трабекулярних параметрів кісткової тканини в цієї категорії хворих;

2) У хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію ураження хребців поперекового відділу хребта у вигляді остеопенічного синдрому в чоловіків зустрічається в 49%, а в жінок остеопенічний синдром виявлено в 76%;

3) В хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію з остеопенічним синдромом спостерігається достовірне тотальне зменшення вмісту мінералів в хребцях, їх ширини та розподілу мінералів до ширини і висоти хребців; встановлено негативний зв'язок між тривалістю захворювання, його стадією та зниженням рівня мінеральної щільності кісткової тканини і вмістом мінералів в хребцях;

4) Встановлено, що фактором ризику зменшення рівня мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на хронічну лімфоїдну лейкемію можуть бути хіміотерапевтичні препарати, які входять в програмне лікування, зокрема доксорубіцин, циклофосфан і преднізолон.

Ключові слова: лімфома Ходжкіна, хронічна лімфоїдна лейкемія, кісткова тканина, поперековий відділ хребта, фактори ризику, вік, хіміотерапевтичне лікування.

Резюме

И.В. Жулкевич, Тернопольский государственный медицинский университет им. И.Я. Горбачевского; Р.Й. Выбырана, КуТор «Тернопольская университетская больница»; Ю.В. Яворскаяі, И.И. Лучанко, КуТор «Тернопольский обласной центр службы крови»

1) Динамика изменений показателей структурно-функционального состояния костной ткани свидетельствует о том, что возраст и проведение стандартного химиотерапевтического лечения для пациентов с лимфомой Ходжкина являются важными факторами, которые способствуют количественному и качественному изменению структурных трабекулярных параметров костной ткани у этой категории больных;

2) У больных с хронической лимфоидной лейкемией поражения позвонков поясничного отдела позвоночника в виде остеопенического синдрома у мужчин встречается в 49%, а у женщин остеопенический синдром выявлено в 76%;

3) У больных хронической лимфоидной лейкемией с остеопеническим синдромом наблюдается достоверное тотальное уменьшение содержания минералов в позвонках, их ширины и распределения минералов в ширины и высоты позвонков; установлена отрицательная связь между длительностью заболевания, стадией заболевания и снижением уровня минеральной плотности костной ткани и содержанием минералов в позвонках.

4) Установлено, что фактором риска уменьшения уровня минеральной плотности костной ткани у больных хронической лимфоидной лейкемией могут быть препараты, входящие в программное лечения, в частности доксорубицин, цикло- фосфан и преднизолон.

Ключевые слова: лимфома Ходжкина, хроническая лимфоидная лейкемия, костная ткань, поясничный отдел позвоночника, факторы риска, возраст, химиотерапевтическое лечение.

Summary

Keywords: Hodgkin lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, bone tissue, lumbar region of the vertebral column, riskfactors, age, chemotherapy.

Вступ

В сучасній науковій літературі приділяється недостатньо уваги питанню розповсюдження і динаміки змін кісткової тканини (КТ) у хворих на лімфоми і не встановлені основні фактори, що призводять до модифікації КТ в цих категоріях хворих [6]. Відомі лише поодинокі роботи, в яких повідомлялось про динаміку змін щільності КТ в хворих з лімфмою Ходжкіна (ЛХ) [7, 8] та хронічною лімфоїдною лейкемією (ХЛЛ) [14]. Опубліковані дослідження стосувались в основному пацієнтів, які в дитинстві перенесли ЛХ [2], однак незважаючи на те, що в поодиноких повідомленнях розглядалися зміни КТ в пацієнтів з найбільш розповсюдженими формами лімфом, дослідницька спільнота прийшла до протилежних поглядів на формування змін КТ, які, на наш погляд, обумовлено недостатньою увагою до вивчення впливу вікових факторів та отриманого хіміотерапевтичного лікування (ХЛ).

Мета. На основі клініко-інстументального обстеження вивчити основні фактори ризику виникнення змін КТ у хворих на ЛХ та ХЛЛ і дослідити вплив віку та отриманого ХЛ.

Матеріали і методи

Методом тривалого моніторингу обстежено 134 хворих на ХЛЛ та 30 пацієнтів з діагностованою ЛХ.

Діагноз ХЛЛ встановлювався за клініко-лабораторними критеріями згідно стандартів діагностики і лікування, стадія захворювання визначалась згідно з рекомендаціями Міжнародної робочої наради з ХЛЛ. Діагноз ЛХ встановлювався за результатами морфологічного та імуногістогімічного дослідження біоптатів лімфатичних вузлів згідно національних критеріїв діагностики [3].

Структурно-функціональний стан КТ у всіх групах обстежених досліджували в поперековому відділі хребта (ПВХ). Для аналізу параметрів KT ПВХ у хворих на ЛХ використали комп'ютерні томограми та оцінювали значення денситометричної щільності (ДЩ) на етапі діагностики та після завершення ХЛ за протоколом ABVD. Виміри здійснювалися на серединних зрізах хребців в 5 ділянках в одиницях Хаунсфільда (HU). Для оцінки структури КТ на мезоскопічному рівні обрано метод віртуальної комп'ютерної біопсії [1] поперекових хребців - вивчали трабекулярні структурні параметри: площа поверхні кістки (BS) [4], індекс мінерального компоненту (BV/TV), індекс конфігурації трабекул (SMI), фрактальна розмірність (ФР) за map-counting та box-counting алгоритмом, текстурні параметри - гомо- і гетерогенності структури КТ. Структурно-функціональний стан КТ у хворих на ХЛЛ вивчали за даними денситометричного дослідження на двофотоному рентгенівському абсорбціометрі DPX-A фірми «Lunar Corp.» (США) та оцінювали за стандартними показниками та критеріями ВООЗ.

Статистичний аналіз проведено в пакеті «Statgraphics» (версія 3.0). За основний критерій аналізу було обрано робастний критерій однорідності Брауна-Форсайта. [5]. Для вивчення кореляційних зв'язків обрано критерій Пірсона.

Результати та обговорення

Середній вік обстежених на ЛХ хворих статистично не відрізнявся між собою (в групі чоловіків медіана віку - 36,86 ±2,50 років, в групі жінок - 33,74 ± 3,82 роки, в загальній групі - 35,38 ± 2,22 років).

Проведений порівняльний аналіз змін ДЩ КТ ПВХ на діагностичному етапі та після завершення ХЛ в групах чоловіків, жінок та загальній групі. Порівняльний аналіз змін ДЩ трабекулярної КТ хребців показав достовірне зменшення ДЩ в ПВХ (до 17,2%) після завершення ХЛ порівняно з вихідними показниками в тій самій віковій групі на діагностичному етапі, в старшій віковій групі після ХЛ (до 17,9%) порівняно з вихідними показниками. В молодшій віковій групі після завершення ХЛ в ПВХ (до 21,5%) порівняно з тою самою віковою групою на діагностичному етапі, в загальній групі (до 9,96%) порівняно з вихідними показниками ДЩ в тій самій групі на діагностичному етапі, в старшій віковій групі після ХЛ (до 17,4%) порівняно з молодшою віковою групою, в старшій віковій групі в ПВХ (до 24,9%) порівняно з молодшою віковою групою на етапі діагностики.

Індекс мінерального компоненту (BV/TV) був вищим в старшій віковій групі (L₃) порівняно з вихідними параметрами на діагностичному етапі в молодшій віковій групі. Показники об'єму кісткового компоненту (BV) були достовірно нижчими в наступних групах: - в старшій віковій групі порівняно з молодшою віковою групою після завершення ХЛ, у всіх хребцях ПВХ загальної групи порівняно з показниками в цій групі на діагностичному етапі; - в молодшій віковій групі після завершення ХЛ порівняно з показниками в цій групі на етапі діагностики. Показники ФР були достовірно нижчими в загальній групі (L5) після завершення ХЛ порівняно з вихідними показниками на етапі діагностики та молодшій віковій групі після завершення ХЛ (L₂, L₄).

Значення показників SMI були достовірно вищими в старшій віковій групі порівняно з вихідними показниками на етапі діагностики, в загальній групі порівняно з показниками цієї ж групи на діагностичному етапі SMI був достовірно нижчим в молодшій віковій групі при порівнянні з вихідними показниками в цій групі після завершення ХЛ.

Порівняльний аналіз текстурних параметрів показав значне зниження показників гомо і гетерогенності структури КТ в старшій віковій групі при порівнянні з такими показниками в молодшій віковій групі після завершення ХЛ і в старшій віковій групі після ХЛ порівняно з показниками в молодшій віковій групі та загальній групі (L₁, L₅) після ХЛ.

Проведений порівняльний аналіз з вихідними показниками на діагностичному етапі значень ДЩ у поперекових хребцях в групах пацієнтів з ЛХ, які отримали ПХТ за протоколом ABVD. Не виявлено достовірної різниці між значеннями ДЩ в загальній групі пацієнтів та групі пацієнтів на діагностичному етапі, які мали б отримати ХЛ за протоколом ABVD. Аналіз показав суттєве зменшення (до 19,9% в ПВХ) значень ДЩ в групі пацієнтів з ЛХ після отримання 4-6 курсів ХЛ за протоколом ABVD.

Паралельно проведений аналіз даних тривалого моніторингу КТ у хворих на ХЛЛ, узагальнена клініко-антропометрична характеристика, що середній вік чоловіків, хворих на ХЛЛ був достовірно нижчий за середній вік обстежених жінок. Вага, середній зріст, ППТ в обстежених чоловіків були достовірно вищими, а тривалість та стадія захворювання нижчою в порівнянні з такими ж показниками в жінок, хворих на ХЛЛ.

Оцінка денситометричних даних за критеріями ВООЗ встановила, що остеопенічний синдром (ОС) у чоловіків з ХЛЛ виявлялась в 49%: (в вигляді остеопортичних уражень - у 17% та остеопенічних уражень - у 32%), в жінок ОС виявлено в 76% (в вигляді остеопортичних уражень - у 24% та остеопенічних уражень - у 52%). Як видно з отриманих даних виявлена частота розповсюдження ОС в статевих групах хворих на ХЛЛ значно перевищує відомі середньо популяційні і вікові норми.

Нами відмічено факт неоднакової зміни мінеральної щільності КТ (МЩКТ) в різних хребцях ділянки L₁ -L₄ і додатково проаналізовано зміни МЩКТ поклавши в критерій розподілу різниці ураження умовну одиницю стандартного відхилення. Виявлено, що в 62% чоловіків і 68% жінок спостерігалось гетерогенне ураження хребців ПВХ. Про гетерогенну перебудову КТ при остеопоротичних ураженнях зазначали в своїх публікаціях P.J. Marie та P. Roschger та співавтори. Це спонукало нас провести аналіз висоти хребців ПВХ та розподілу мінералів по відношенню до висоті хребця в групах чоловіків і жінок, хворих на ХЛЛ, з виявленим ОС в порівняння з хворими на ХЛЛ без ОС (табл. 4). Як випливає з отриманих даних, як в чоловіків, так і в жінок з ХЛЛ, в яких виявлено ОС, спостерігається достовірне зменшення вмісту мінералів в хребцях, їх ширини та розподілу мінералів до ширини і висоти хребців ПВХ.

Проведено парний кореляційний аналіз з метою встановлення факторів впливу на зміни стану КТ ПВХ. Встановлено достовірний негативний кореляційний зв'язок між тривалістю захворювання, стадією ХЛЛ та МЩКТ (r=-0,18, r=-0,23) і вмістом мінералів в ділянці L1-L4 (r=-0,18, r=-0,27). В групі жінок, хворих на ХЛЛ, встановлені достовірні негативні кореляції віку хворих, тривалості менопаузи та МЩКТ в ділянці L1-L4 ( r=-0,36 та r=-0,40 відповідно). Встановлення достовірний негативного взаємозв'язок МЩКТ, вмісту мінералів, показника T-score в ділянці L1-L4 та сумарної дози циклофосфану (r=-0,25, r=- 0,26, r=-0,25 відповідно), а також достовірний негативний зв'язок стадії захворювання ХЛЛ з рівнем МЩКТ ПВХ (r=-0,36, р<0,05) та показником T-score (r=-0,36, р<0,05) в хворих чоловіків з ОС. В цій же групі встановлено негативний зв'язок між сумарною дозою доксорубіцину і вінкристину та висотою ділянки L1-L4 (r= -0,39 та r= -0,41 р<0,05).

Нами проведено статистичний аналіз сумарних (обрахованих на квадратний метр поверхні тіла) та річних доз основних хіміотерапевтичних препаратів, що отримали хворі на ХЛЛ. Аналізуючи отримані дані зазначимо, що ППТ в чоловіків та жінок, хворих на ХЛЛ, з діагностованим ОС синдромом була достовірно нижчою в порівнянні з статевими групами хворих на ХЛЛ без ураження КТ. За тривалістю захворювання знайдено достовірне статистичне переважання в групі жінок, хворих на ХЛЛ, з наявним ОС. Стосовно отриманих сумарних доз хіміотерапевтичних препаратів виявлено, що чоловіки, хворі на ХЛЛ, з ОС отримували достовірно нижчі дози лейкерану в порівнянні з групою чоловіків без наявності ОС. В групі жінок зареєстровано протилежну статистично достовірну різницю. Така ж картина спостерігалась при оцінці сумарної дози циклофосфану отриманої чоловіками і жінками. Не виявлено достовірної різниці в сумарних дозах вінкристину та преднізолону в групах чоловіків і жінок з наявність ОС. Проте як чоловіки, так і жінки з виявленими змінами денситометричних характеристик КТ отримували статистично достовірно більші дози доксорубіцину в порівнянні з такими ж статевими групами без ознак ураження хребців ПВХ.

Додатково ми провели обрахування впливу отриманих доз основних хіміотерапевтичних препаратів на стан КТ в чоловіків і жінок, хворих на ХЛЛ і середньої дози, отриманої в рік. Розрахунок підтвердив отримання більш високих доз лейкерану тільки в групі жінок з встановленим ураженням КТ в порівнянні з групою жінок без останнього, а в розрахунку отриманої річної дози як група чоловіків, так і жінок з наявним ОС отримувала достовірно нижчі дози лейкерану. Порівнюючи отримані дози циклофосфану (в перерахунку на метр поверхні тіла та річної дози) в статевих групах за ознакою наявності остеопенічних уражень хребців ПВХ ми прийшли до висновку про достовірне переважання дози циклофосфану тільки в групі жінок, хворих на ХЛЛ, з наявністю ОС, проте річна доза циклофосфану була достовірна вища в групі чоловіків, а достовірна нижча в жінок з ураженням кісткової тканини. Аналіз впливу сумарної і розрахованої (на м² поверхні тіла) дози доксорубіцину визначив достовірне переважання останніх в групах обстежених нами чоловіків і жінок з наявним ОС в порівнянні з такими ж групами хворих без ОС. За аналогічною методикою проаналізовано дози преднізолону: виявлено достовірне переважання отриманих доз преднізолону в групі жінок з ознаками ОС.

Обговорюючи основні отримані результати зазначимо кардинальні статистичні висновки:

- серед обстежених нами хворих на ХЛЛ виявлено, що ураження хребців ПВХ в вигляді ОС в чоловіків зустрічається в 49%; в жінок ОС виявлено в 76%;

- як в чоловіків, хворих на ХЛЛ, так і в жінок, в яких виявлено ОС, спостерігалось достовірне тотальне зменшення вмісту мінералів в хребцях;

- встановлено достовірний негативний зв'язок між тривалістю захворювання, стадією ХЛЛ та рівнем МЩКТ і вмістом мінералів в хребцях ПВХ. У хворих на ХЛЛ встановлені негативні кореляції віку хворих, рівня МЩКТ та показником T-score в хворих з ОС. Встановлено достовірний негативний зв'язок сумарної отриманої дози циклофосфану та рівня МЩКТ, вмісту мінералів, показника T-score в ділянці L1-L4 у жінок та достовірний негативний зв'язок між сумарною отриманою дозою доксорубіцину і вінкристину та висотою ділянки L₁-L₄ у чоловіків з ОС;

- вплив ХЛ на зміни стану КТ ПВХ як в чоловіків так і в жінок, хворих на ХЛЛ, з верифікованим ураженням КТ в вигляді ОС вказує на отримання останніми більш високих доз доксорубіцину, циклофосфану та преднізолону, проте негативний вплив преднізолону реалізувався по-різному в групах чоловіків і жінок.

кістковий тканина лейкемія лімфома

Висновки

Спираючись на статистичний аналіз матеріалів проведеного дослідження можна стверджувати:

1. Динаміка змін показників структурно-функціонального стану КТ свідчить про те, що вік та проведення стандартного ХЛ для пацієнтів з ЛХ є важливими факторами, які сприяють кількісним та якісним змінам структурних трабекулярних параметрів КТ в цієї категорії хворих. Відзначається значний відсоток втрати (до 19,9%) ДЩ в ПВХ протягом 4-6 місяців за час отримання ХЛ, що потрібно взяти до уваги як вагомий чинник виникнення змін КТ у всіх вікових групах в хворих на ЛХ.

2. У хворих на ХЛЛ ураження хребців ПВХ в вигляді остеопенічного синдрому в чоловіків зустрічається в 49%; в жінок остеопенічний синдром виявлено в 76%.

3. В хворих на ХЛЛ з остеопенічним синдромом спостерігається достовірне тотальне зменшення вмісту мінералів в хребцях, їх ширини та розподілу мінералів до ширини і висоти хребців; встановлено негативний зв'язок між тривалістю захворювання, стадією ХЛЛ та зниженням рівня МЩКТ і вмістом мінералів в хребцях ПВХ.

4. Встановлено, що фактором ризику зменшення рівня МЩКТ у хворих на ХЛЛ можуть бути хіміотерапевтичні препарати, що входять в програмне лікування, зокрема доксорубіцин, циклофосфан і преднізолон.

Література

1. Жулкевич І.В. Оцінка впливу хіміотерапевтичного лікування на стан трабе-кулярної частини хребців грудного відділу хребта у хворих на лімфому Ходжкіна за даними віртуальної біопсії кісткової тканини / І.В. Жулкевич, Ю.В. Яворська // Вісник наукових досліджень. - 2014. - №4. - С.23-26.

2. Состояние минеральной плотности костной ткани у лиц, перенесших лимфому Ходжкина в детском или подростковом возрасте / Р.А. Пархоменко, О.И. Щербенко, И.А. Удельнова и др. // Вестник РНЦРР - 2011. - № 11.

3. Проект наказу МОЗ "Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів, розроблених на засадах доказової медицини, з медичної допомоги при лімфомах"- 2011.

4. Bouxsein M.L.Quantifying the material and structural determinants of bone strength / M.L. Bouxsein, E. Seeman //Best Practice & Research Clinical Rheumatology. - 2015. - 23(6). - P.741-753.

5. Brown M.B. Robust tests for the equality of variances / M.B. Brown, A.B. Forsythe // Journal of the American Statistical Association. - 1974. - Vol. 69. - Р. 264-267.

6. Hodgkin's lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / Eichenauer D. A., Engert A., Dreyling, M. et al. // Annals of Oncology. - 2012. - 22 (suppl 6 ). -P.55-58.

7. Therapy-Related Late Adverse Events in Hodgkin's Lymphoma / M. Gotti, V. Fiaccadori et al. // Hindawi Publishing Corporation. - 2013. - P. 1-7.

8. Age-Related Changes in Trabecular and Cortical Bone Microstructure/ Huayue Chen, Xiangrong Zhou, Hiroshi Fujita et. al. // International Journal of Endocrinology, vol. 2013, Article ID 213234, 9 pages, 2013.

Размещено на Allbest.ru