Роль імуноглобулінів для внутрішньовенного введення в комплексному лікуванні гематологічних та аутоімунних системних захворювань

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль імуноглобулінів для внутрішньовенного введення в комплексному лікуванні гематологічних та аутоімунних системних захворювань

А. С. Тимченко¹, С. Ю. Сергутіна¹, В. М. Залесський²

1`Державна установа «Інститут гематології та трансфузіології

НАМН України», Київ, Україна

²Державна установа Національний науковий центр «Інститут кардіології імені М. Д. Стражеска НАМН України», Київ, Україна



Резюме

В огляді розглянуто питання щодо застосування імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (ІГВВ) у хворих на гематологічні та ревматологічні системні захворювання. У статті наведені дані про структуру і властивості основних класів іміноглобулінів, їхнє біологічне значення; викладено історію отримання і застосування препаратів ІГВВ; наведено особливості фармакокінетики ІГВВ, механізми їхньої дії та основні вимоги ВООЗ до препаратів ІГВВ, що виготовляються різними виробниками. Авторами проаналізовано можливості застосування ІГВВ в якості замісної (при імунодефіцитних станах, агамаглобулінемії) та імуномодулюючої (при аутоімунних захворюваннях) терапії. Викладені алгоритми корегуючої терапії ІГВВ пацієнтам при лімфопроліферативних захворюваннях, після проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин з рецидивуючими інфекціями, у хворих з різними аутоімунними процессами; наведені рекомендовані дози та схеми застосування ІГВВ при захворюваннях системи крові з урахуванням факторів ризику як з боку пацієнта, так і препаратів ІГВВ.

Ключові слова: огляд; імуноглобуліни для внутрішньовенного введення; гематологічні та аутоімунні захворювання; імунодефіцитний стан.



THE ROLE OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULINS IN THE COMPLEX TREATMENT OF HEMATOLOGICAL AND AUTOIMMUNE SYSTEM DISEASES

A. S. Tymchenko¹, S. Yu. Serhutina¹, V. M. Zalesskyi²

1 State Institution «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

² State Institution National Science Center «Institute of Cardiology named after M. D. Strazhesko of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Abstract імуноглобулін внутрішньовенний фармакокінетика

The development of high-tech medicine enables healthcare institutions to provide quality medical care to patients. Modern methods of treatment in haemotransfusion provide immunological and infectious safety in the complex treatment of cancer patients with the help of cytostatics and in the application of nonspecific and specific intravenous immunoglobulins (IVIG), which contributes to the achievement of a longer life cycle. The work is devoted to the use of IVIG in patients with haematological and rheumatological systemic diseases. The article presents data on the structure and properties of the main classes of immunoglobulins (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD), their biological significance; the history of preparation and use of IVIG preparations is presented; features of the pharmacokinetics of IVIG, mechanisms of their action and basic requirements of the World Health Organization (WHO) and European Pharmacopoeia for the preparation of IVIG, manufactured by different manufacturers. The authors present the possibilities of using IVIG as a substitute (for immunodeficiency states, agammaglobulinemia) and immunomodulatory (for autoimmune diseases) therapy. The authors provide recommended doses and regimens for the use of IVIG in diseases of the blood system, taking into account risk factors from both the patient and the preparations of IVIG. The dose of IVIG depends on the nosological form of the disease, the severity of the hypogammaglobulinemia, the presence of infectious-inflammatory complications (IIC), etc., calculated on the body weight of the patient. The frequency of reuse of this group of drugs is selected by the clinician individually for each patient, depending on the effect obtained and the rate of decrease in the level of immunoglobulins in the patient's blood. Algorithms for correction therapy of IVIG in patients with lymphoproliferative diseases after transplantation of hematopoietic stem cells with recurrent infections in patients with various autoimmune processes are presented.

Keywords: review; intravenous immunoglobulins; haematological and autoimmune diseases; immunodeficiency state.



На сьогодні застосування імуноглобулінів для внутрішньовенного введення (ІГВВ) є методом терапії різних станів, що пов'язані з вродженими та набутими імунодефіцитами переважно в системі гуморальної ланки імунітету у дітей і дорослих. Антитіла (АТ), що специфічно взаємодіють з антигенами (АГ), належать до фракції у-глобулінів (гамаглобулінів) сироватки крові. На теперішній час розроблені біотехнології отримання препаратів імуноглобулінів, які широко й досить успішно використовуються в клінічній практиці [1, 2].

Структура і властивості молекул імуноглобулінів

Структура молекул імуноглобулінів та їхні властивості на теперішній час достатньо добре вивчені. У залежності від різновиду важких ланцюгів (Н-ланцюгів) виділяють 5 основних класів імуноглобулінів - IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, які мають вагоме значення для нормального функціонування організму. У структурі молекул усіх імуноглобулінів виділяють два фрагменти - Fab та Fc, які визначають різні функції імуноглобулінів. Fab-фрагмент IgG має високоспецифічну АГ-зв'язуючу функцію й сприяє преципітації молекулярних АГ, а також аглютинації клітинних АГ. Fc- фрагмент бере участь у імунній відповіді, його взаємодія з Fc-рецепторами лежить у основі активації NK-клітин (натуральні кілери), виділення медіаторів запалення, розпізнавання, захоплення і руйнування опсонізованих АГ [3-5].

Імуноглобуліни різних класів відіграють суттєву роль в імунній відповіді і захисних функціях імунної системи організму. IgG - основний клас імуноглобулінів (75-80% усього пулу імуноглобулінів), є високоспецифічними АТ, мають високу спорідненість до АГ, виконують ефекторні і регуляторні функції, забезпечуючи захист організму, в першу чергу, від вірусів, бактерій, їхніх токсинів і ензимів. Вони опсонізують патогенні мікроорганізми, нейтралізують АГ та ауто-АТ, стимулюють проліферацію і дозрівання імунних клітин. Опосередковано - через дію на активність лімфоцитів і моноцитів - вони контролюють викид про- та протизапальних цитокінів. Виділяють 4 підкласи IgG - IgG1, IgG2, IgG3 та IgG4, що відрізняються за своїми функціональними властивостями. Класичним носієм властивостей IgG є IgG1, на долю яких припадає понад 60% усієї кількості сироваткових імуноглобулінів; IgG2 та IgG3 мають більшу спорідненість до Fc-рецепторів фагоцитів і є найбільш ефективними активаторами класичного шляху комплементу у порівнянні з IgG1 та IgG4 [4, 6].

АТ, що відносяться до різних підкласів IgG, мають специфічну направленість дії по відношенню до певних патогенних збудників. Так, підкласи IgG1 та IgG3 переважно містять АТ до білкових і вірусних АГ, IgG2 - до бактеріальних полісахаридів (наприклад, капсульних АГ пневмокока). Збереження фізіологічного співвідношення підкласів IgG у препаратах ІГВВ є однією із умов забезпечення оптимального терапевтичного ефекту [6].

AT класу IgM складають біля 10% загального пулу імуноглобулінів і мають високий зв'язуючий потенціал на фоні низької вибірковості по відношенню до чужорідного АГ. IgA складають близько 10-15% загальної кількості імуноглобулінів у сироватці крові. На відміну від IgG IgA є неефективним опсоніном і слабким активатором комплементу [7].

Рівень синтезу IgE в організмі здорової людини найнижчій із усіх класів імуноглобулінів. Вони беруть участь у захисті від інфекцій, викликаних паразитами та найпростішими, і є головними факторами та/або свідками алергічних реакцій гіперчутливості негайного типу [8].

Біологічне значення IgD (0,25% рівня всіх імуноглобулінів) до теперішнього часу не визначено [4, 7].

Слід зауважити, що для синтезу імуноглобулінів необхідний певний період часу. Наприклад, для синтезу IgM потрібно 7 діб, а для IgG - вже 21-28 діб. У зв'язку з цим використання препаратів імуноглобулінів внутрішньовенно є вкрай актуальним, особливо в онкогематології, коли процес руйнування IgG переважає над процесами його синтезу [9].

Серед відомих на теперішній час ІГВВ можна виділити: неспецифічні (полівалентні), що містять велику кількість різних АТ, та специфічні (гіперімунні), які містять переважно IgG, але мають більш високій вміст специфічних АТ до певного збудника. Найбільш широко в клінічній практиці використовуються полівалентні ІГВВ, які містять стандартні (неспецифічні) IgG. У зв'язку з цим сформульовано чіткі показання для їхнього застосування [10].

Історія отримання, застосування і механізми дії ІГВВ

У світі виготовляється більше ніж 50 видів ІГВВ, невелика частка з яких використовується в медичних закладах України. Всі ІГВВ, що клінічно застосовуються, є препаратами, які отримують із плазми крові донорів. У залежності від країни, де мешкають донори, спектр АТ у виготовлених препаратах є різним [9].

На початку 1940-х років професором E. J. Cohn та його колегами із Гарвардської медичної школи (США) був розроблений метод спиртового фракціонування білків плазми крові, завдяки чому з'явилась можливість виділення у чистому вигляді і великій кількості концентрованих гамаглобулінів із нормальної та імунної плазми людини для виготовлення лікувальних препаратів, що містять АТ у високій концентрації. Перші спеціальні методи обробки плазми для отримання ІГВВ з'явились у 1962 р. (група H. Shultze і S. Barandum). У 1986 р. J. P. McCue et al., використовуючи рН 4,25, створили перший високоочищений стабільний препарат ІГВВ у рідкій формі. Створення стабільного рідкого ІГВВ з низьким рН позначило нову еру в розробці ІГВВ [3].

Вперше ІГВВ почали застосовуватись для замісної терапії в галузі клінічної імунології. Уже в 1957 р. Міністерством охорони здоров'я Великої Британії були сформульовані перші нормативні акти про використання й ефективність імуноглобулінів при лікуванні імунодефіцитів [3, 11].

В гематологічній практиці перші спроби з використання ІГВВ з'явилися в 1980-х роках. Тоді групою дослідників під керівництвом

J. Fehr було показано ефективність даного метода при лікуванні гострої імунної тромбоцитопенії [12].

Відповідно до механізму дії ІГВВ підвищують рівні АТ в крові реципієнта, що має особливе значення при різних порушеннях імунітету. Цьому сприяють препарати на основі поліспецифічних імуноглобулінів, переважно (біля 95%) класу IgG (наприклад, Імуновенін, Імбіоглобулін, Прівіджен (Privigen), Гамунекс (Hamunex), Октагам (Octagam), Біовен- моно та ін. ). Тоді як у Пентаглобіні (Pentaglobin) склад імуноглобулінів більш широкий за рахунок підвищеного вмісту IgM та IgA [13].

Імунодефіцитний стан може бути обумовлений постцитотоксичною цитопенією (після застосування хіміотерапії (ХТ)), недостатністю кісткового мозку (при гострих і хронічних лейкозах, променевій хворобі), сепсисом (внаслідок вродженої агамаглобулінемії, перітоніту, опікової хвороби, септичного ендокардиту та ін. ) [14, 15]. Призначення ІГВВ для корекції імунодефіциту має замісний характер і дозволяє відновити низький рівень IgG у крові до нормальних значень, що попереджає виникнення різних опортуністичних інфекцій [2, 16].

Як було зазначено вище, особливу роль в імунній відповіді відіграють Fc-рецептори. При взаємодії Fc-фрагмента імуноглобуліну з Fc- рецептором клітини здійснюється, з одного боку, активація кілерних клітин, виділяються медіатори запалення, активується розпізнавання, захоплення і руйнування АГ, що має велике значення в імунній відповіді на інфекційні агенти. З іншого боку, IgG за рахунок неспецифічної блокади Fc-рецепторів і медіаторної функції фагоцитів змінює запальну реакцію в бік супресії. Така блокада Fc-рецепторної функції мононуклеарно- фагоцитарної системи відбувається безпосередньо після внутрішньо- венного введення препарату імуноглобуліну і продовжується до його виведення із організму [17].

З моменту введення препарату ІГВВ настає транзиторна нейтропенія і блокада ретикулоендотеліальної системи, які призводять до зменшення руйнування тромбоцитів, що є позитивним ефектом дії ІГВВ при лікуванні імунної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП) [18, 19].

Слід зауважити, що препарат імуноглобуліну, введений внутрішньовенно, зв'язує і виводить АГ із кров'яного русла, має імуномоделюючу активність. Він прискорює виведення циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), мікробних АГ, а також за рахунок конкурентного витіснення АТ та імунних комплексів від клітин-мішеней приводить до збільшення продукції тромбоцитів кістковим мозком [18, 20].

Імуномодуляторний ефект досягає максимуму на третю добу після застосування препарату ІГВВ за рахунок зменшення продукції власних (аутоімунних) імуноглобулінів та імунних комплексів. Даний ефект може бути використаний і при аутоімунних захворюваннях, наприклад, системного червоного вовчака, розсіяного склерозу, хронічної запальної демієлі- нізуючої поліневропатії та ін. [21, 22].

У цілому, механізм дії препаратів ІГВВ поряд з функціональною блокадою Fc-рецепторів (інгібування), нейтралізацією ауто-АТ та інгібуванням їхньої продукції, включає гальмування комплементоутворення (С36 і С46 фрагментів), модуляцію продукції цитокінів (інтерлейкінів - IL-1, IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, фактора некрозу пухлини а (TNF-а), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF)) та антагоністів цитокінів (IL-1R моноцитів і лімфоцитів), активацію і функціональну блокаду активності Fas-рецепторів клітинної загибелі (CD95) при індукції апоптозу NK-клітин, а також - модуляцію дендритних клітин (інгібування клітинного диференціювання) [20].

Вимоги Всесвітньої організації охорони здоров'я та Європейської фармакопеї до препаратів ІГВВ

У 2007 р. препарати ІГВВ були включені ВООЗ до формуляру життєво необхідних лікарських препаратів для дітей і дорослих. При цьому ВООЗ було відмічено, що дані препарати різних виробників не можуть вважатися еквівалентними. Крім відмінностей у складі діючої і допоміжної речовин препарати ІГВВ відрізняються технологією отримання, очищення, наявністю агрегатів і димерів IgG, рН, ступенем вірусної безпеки тощо [23].

Вимоги ВООЗ та Європейської фармакопеї до препаратів ІГВВ включають [10, 23]:

- препарат ІГВВ повинен виготовлятися із плазми більше ніж 1000 донорів;

- повинен містити мінімум 2 типи АТ (1 вірусне і 1 бактеріальне), для яких існують міжнародні еталони; концентрація АТ має бути втричі вища за вихідний вміст у пулі плазми;

- АТ до поверхневого антигену вірусу гепатиту В (HBsAg) - не менше 0,5 МО на 1 г імуноглобуліну;

- препарат ІГВВ повинен мати функціональний (непошкоджений) Fc-фрагмент;

- вміст мономерів і димерів IgG повинен бути не менше 90% від загального вмісту IgG;

- вміст полімерів і агрегатів має не перевищувати 3% від загального вмісту IgG;

- розподіл підкласів імуноглобулінів (IgG1-IgG4) в препараті повинен відповідати фізіологічному рівню;

- антикомплементарна активність препарату має не перевищувати 50% (1 гемолітична одиниця СН₅₀ на 1 мг імуноглобуліну);

- осмоляльність препарату ІГВВ не повинна бути меншою за 240 мосмоль/кг, рН - в межах 4,0-7,4;

- вміст активатора прекалікреїну - не більше 35 МО/мл;

- титр анти-А/В ізогемаглютинінів - не більше 1:64;

- ІГВВ не повинен містити консервант;

- препарат ІГВВ має бути стерильним, апірогенним, стабільним при збереженні;

- препарат ІГВВ повинен бути вірусінактивованим і мати гарну переносимість.

Застосування ІГВВ у комплексному лікуванні гематологічних і ревматологічних захворювань

В онкогематології препарат ІГВВ вперше був застосований у 1989 р., коли група дослідників представила дані щодо ефективного профілактичного застосування у дітей з гострим лімфобластним лейкозом [24]. Було показано, що сумісне застосування ІГВВ і антибактеріальної терапії приводило до статистично значущого зменшення періоду фебрильної нейтропенії й покращення результатів лікування.

Роботи із застосування препаратів ІГВВ були ініційовані в 1990-х роках. Було показано, що при профілактичному застосуванні ІГВВ у дозі 0,5 г/кг маси тіла у пацієнтів суттєво знижувались ризики розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), а також інтерстиціальної пневмонії та інших інфекційно-запальних ускладнень (ІЗУ) [25].

У теперішній час ефективність препаратів ІГВВ в якості імуномодуля- торів при замісній терапії є незаперечною і доведеною багатьма дослідженнями [3].

При первинних імунодефіцитних станах, вродженій агамаглобулінемії й гіпогамаглобулінемії препарат призначають у початковій дозі 0,40,8 г/кг на добу з наступним повторенням через 2-4 тижні в дозі 0,2 г/кг для підтримання рівня IgG у сироватці крові >4 г/л. Дозу і кратність повторних інфузій препарату корегує лікар у залежності від отриманого ефекту і швидкості зниження рівня IgG у крові, з наступним контролем не рідше одного разу в місяць [26]. Так, була вивчена ефективність Прівіджена (Privigen) в проспективному відкритому багатоцентровому дослідженні (фаза ІІІ) [27]. У дослідження були включені 80 пацієнтів із Х-зчепленою агамаглобулінемією або загальною варіабельною імунною недостатністю, які раніше отримували стабільну замісну терапію ІГВВ кожні 3 або 4 тижні (більше 6 місяців). Прівіджен призначали в індивідуально підібраних дозах від 0,2 до 0,9 г/кг маси тіла кожні 3 або 4 тижні протягом 12 місяців. Метою дослідження було встановити частоту гострих бактеріальних інфекцій, таких як пневмонія, бактеріємія, септицемія, бактеріальний менінгіт, абсцес внутрішніх органів, остеомієліт, септичний артрит у кожного пацієнта за рік. У ході дослідження щорічна частота серйозних бактеріальних ІЗУ дорівнювала лише 0,08 випадки серед дослідженої вибірки, що майже в 10 разів нижче потрібної норми для даних досліджень. При цьому у хворих підтримувався стабільний залишковий рівень IgG (від 8,84 до 10,27 г/л) протягом усього періоду лікування [27].

На сьогодні внутрішньовенне введення імуноглобулінів практикується як за показаннями (так званий режим «on-label use»), так і поза ними (режим «off-label use»). Зареєстрованими показаннями для застосування даних препаратів, згідно з критеріями FDA (Food and Drug Administration - Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів (США)), є: первинні (вроджені) і вторинні (набуті) імунодефіцитні стани (у тому числі при хронічному лімфоцитарному лейкозі (ХЛЛ), множинній мієломі (ММ)), профілактика посттрансплантаційних ускладнень (при трансплантації' кісткового мозку і стовбурових клітин (ТКМ/ТСК), а також в якості імуномодулюючої терапії при імунній тромбоцитопенії, хворобі Кавасакі, синдромі Гійєна-Барре та інших проявах хронічної демієліні- зуючої полінейропатії, тяжкій міастенії, анти-D алоімунізації тощо [23, 28].

Крім того, в гематологічній практиці препарати ІГВВ можуть застосовуватись в режимі «off-label use» при апластичній анемії, парціальній черво- ноклітинній аплазії, анемії Даймонда-Блекфана, аутоімунній гемолітичній анемії, рефрактерній тромбоцитопенії, відторгненні трансплантата кісткового мозку (гостра РТПХ). Препарати виявились ефективними також при розвитку вторинних імунодефіцитних станів, що розвинулись як ускладнення терапії (після антибіотикотерапії, променевої дії, застосування моноклональних АТ до CD20 (зокрема, Ритуксимабу (Ritiximabum)) та ін. [29].

У теперішній час ІГВВ є одними із найбільш вживаних в клінічній практиці препаратами, що виготовляються із плазми крові донорів. На фармацевтичному ринку представлено велику кількість препаратів ІГВВ, у зв'язку з чим виникає питання вибору. Насамперед важливо враховувати якісні характеристики, профіль безпечності і віддавати перевагу препаратам 4-го покоління, які містять молекули IgG із збереженою високою активністю Fc-фрагмента і фізіологічним розподіленням на підкласи, широким спектром АТ. Важливо застерегти від використання при імунодефіцитах в якості замісної терапії плазми крові, що пов'язано з відносно низькою ефективністю через низький вміст мономера IgG і певних ризиків небажаних явищ, асоційованих з наявністю в плазмі ЦІК, ендотоксинів і відносно високим ризиком інфекційної контамінації.

У ревматологічній практиці при лікуванні системних і аутоімунних захворювань ІГВВ використовують для отримання імуномоделюючого ефекту за рахунок представлення конкурентних нейтралізуючих АТ, блокування Fc-рецепторів на фагоцитах, пригнічення проліферації Т-клітин і синтезу імуноглобулінів, пригнічення формування ауто-АТ, а також блокування дії протизапальних цитокінів [21].

При системних захворюваннях сполучної тканини, що супроводжуються хронічним гуморальним та/або клітинним імунодефіцитом, терапія ІГВВ носить замісний (профілактика і лікування ІЗУ) та імуномоделюю- чий характер, що сприяє скороченню частоти інтеркурентних інфекцій, зменшенню симптоматики основного захворювання у вигляді пригнічення проявів поліневропатії, енцефалопатії, висипань на шкірі та ін. [22].

За даними Г. О. Лискіної [30], використання ІГВВ у схемах лікування хворих на системний червоний вовчак, системний васкуліт, дерматоміозит допомагає усувати основні симптоми захворювання і сприяє повноцінній ремісії, а також більш швидкому зниженню добової дози кортикостероїдів. В активній стадії захворювання при цьому імуноглобуліни призначаються в дозі 0,8-1 г/л на добу протягом 1-2 днів із одночасним прийомом кортикостероїдів і цитостатиків. У стадію ремісії препарат призначають в дозі 0,2-0,4 г/л маси тіла кожні 3-4 тижні.

Вибір препарату та рекомендовані дози ІГВВ при захворюваннях системи крові

Адекватні дози клінічного застосування ІГВВ в гематологічній практиці залежать від тяжкості гіпогамаглобулінемії у хворого. Переважна більшість виробників імуноглобулінів (згідно з інструкціями по використанню препаратів ІГВВ) вважають за оптимальне підвищення рівня сироваткового IgG після початку замісної терапії до 5 г/л, але не менше 34 г/л (у нормі вміст IgG у сироватці крові здорової людини коливається від 8 до 16 г/л). Існує багато схем застосування ІГВВ при захворюваннях системи крові. Це обумовлено як біохімічним складом препаратів ІГВВ (різний вміст основних класів і підкласів Ig, рН препарату, його осмо- ляльність, ступінь очищення тощо) і ступенем його безпечності, так і тяжкістю основного захворювання та наявністю супутньої патології у хворого [17, 31]. Тому при призначенні ІГВВ-терапії треба враховувати не тільки якісні характеристики препарату, але і фактори ризику з боку пацієнтів. Спираючись на світовий досвід застосування ІГВВ, були визначені основні якісні характеристики препаратів імуноглобулінів, що впливають на їхню переносимість, а також фактори ризику з боку пацієнта, які необхідно враховувати при виборі ІГВВ (табл. 1). Наприклад, при застосуванні великих доз ІГВВ слід вважати, що зниження навантаження об'ємом (зокрема, при застосуванні замість 5% розчинів ІГВВ препарати з концентрацією 10%) є важливим критерієм безпечності препарату як для новонароджених, так і людей похилого віку, а також пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, порушеннями функції нирок, тромбоемболічними епізодами в анамнезі тощо.

Доза ІГВВ залежить від нозологічної форми захворювання, тяжкості гіпогамаглобулінемії, наявності ІЗУ та ін., розраховується на масу тіла пацієнта. Частота повторного застосування даної групи препаратів підбирається клініцистом індивідуально для кожного хворого в залежності від отриманого ефекту і швидкості зниження рівня Ig в крові пацієнта. Незважаючи на те, що при різних патологічних станах дози і кратність уведення ІГВВ відрізняються, у цілому для замісної терапії частіше застосовують препарат у дозі 0,2-0,4 г/кг маси тіла 1 раз у 1-4 тижні, а високодозовий режим (1-2 г/кг маси тіла з кратністю введення 1-2 рази) використовують із протизапальною та імуносупресивною метою [23].

Таблиця 1. Вибір ІГВВ у залежності від факторів ризику [3, 10]

Фактори ризику пацієнта	Фактори ризику ІГВВ
	Навантаження об'ємом	Вміст цукру	Вміст натрію	Осмоляль- ність	Низький рН	IgA
Серцева недостатність	+	-	+	+	--	--
Порушення функції нирок	+	+	+	+	--	--
Дефіцит IgA з наявністю анти-IgA АТ	--	--	--	--	--	+
Ризик тромбоембо- лічних ускладнень	+	--	+	+	--	--
Цукровий діабет і підвищена толерантність до глюкози	--	+	--	--	--	--
Ожиріння	--	--	--	+	--	--
Похилий вік	+	+	+	+	--	--
Знерухомленість пацієнта	--	--	--	+	--	--
Вагітні/новонароджені/ діти	+	--	+	+	+	--

У табл. 2 наведено узагальнені схеми застосування ІГВВ при захворюваннях системи крові, що рекомендовані в науковій літературі [11, 14, 23, 28] та провідними світовими виробниками даних препаратів.

Крім можливих ризиків при застосуванні ІГВВ у пацієнтів із захворюваннями системи крові, треба також враховувати і таку проблему, як доцільність використання внутрішньовенних імуноглобулінів через їхню високу вартість і можливі ускладнення після імунотерапії. Для вирішення питання щодо доцільності застосування ІГВВ клініцистам слід враховувати клінічні симптоми і результати лабораторних досліджень хворого. Серед клінічних симптомів найважливішими є: наявність ІЗУ або часто виникаючі рецидиви вірусних, мікотичних і бактеріальних інфекцій; порушення місцевих репаративних процесів (довготривало незагойні ерозії і рани), наявність гіпер- або гіпотермії, інтоксикація. Із лабораторних показників особливу увагу слід звертати на такі показники [17]:

- наявність нейтропенії (кількість нейтрофілів <2,0/109 /л) - при цьому виникає ризик розвитку опортунистичних інфекцій у хворого; зниження кількості нейтрофілів <0,5-1,0/109/л (що відповідає III-IV ступеню тяжкості нейтропенії за класифікацією ВООЗ) призводить до великого ризику виникнення ІЗУ;

- наявність відносної (<19 %) й абсолютної (<1,2/109 /л) лімфопенії;

- лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) більше 2 од. (нормальне значення 0,3-1,5 од., при начальній інтоксикації ЛІІ збільшується до 5-8 од., при помірній - до 10-15 од., при вираженій - до 18-25 од., значення ЛІІ >25 од. характерно для вкрай вираженої інтоксикації (наприклад, при сепсисі);

- наявність гіпо-/агамаглобулінемії (референтні значенняя вмісту Ig: IgG 7,0-16,0 г/л, IgM 0,4-2,6 г/л; IgA 0,7-4,0 г/л);

- зниження імунодиференціювального індексу (співвідношення

CD3+CD4+/CD3+CD8+) менше за 1,5 (норма 1,5-2).



Таблиця 2. Схеми клінічного застосування ІГВВ при захворюваннях системи крові

Показання	Дози	Режим застосування
Замісна терапія при вторинних імунодефіцитах (ХЛЛ, ММ)	0,2-0,4 г/кг	Кожні 3-4 тижні
Цитопенія різного генезу (гостра і хронічна лейкемії, апластична анемія, стан після ХТ)	0,2-0,4 г/кг	4-5 діб
	1 г/кг/доба	2 доби
ІТП	0,2-0,4 г/кг	2-5 діб (при необхідності - повторні введення через 1-4 тижні)
	0,8-1 г/кг/доба	У 1-й день (при необхідності - на 3-й день)
Підготовка до проведення ТКМ (режим кондиціювання при ТСК)	0,5 г/кг/тиждень	За 7 днів до проведення ТКМ/ТСК (одноразово)
Профілактика реакції «трансплантат проти хазяїна»	0,5 г/кг/тиждень	До 3 міс. після ТКМ/ТСК - 1 раз/тиждень, наступні 9 міс. - 1 раз/ міс.
Тяжкі форми бактеріально- токсичних і вірусних інфекцій (у тому числі й ускладнення хірургічних втручань)	0,4 г/кг/доба	1-4 доби

Таким чином, застосування в комплексній терапії ІГВВ добре себе зарекомендувало при лікуванні гематологічних захворювань, імунодефіцитів з рецидивуючими інфекціями, а також при синдромі Гійена-Барре, хворобі Стілла (системний варіант ювенільного ідіопатичного артрита), геморагічному васкуліті (хвороба Шенляйн-Геноха), поліміозиті, запальних міопатіях, антифосфоліпідному синдромі, системній склеродермії, хворобі Кавасакі та ін. [22, 32].

Отримані нами попередні клінічні дані щодо застосування ІГВВ у комплексному лікуванні онкогематологічних захворювань свідчать про ефективну імунокорегуючу ІГВВ-терапію хворих на хронічні лімфоци- тарні неоплазії, що сприяє продовженню ремісії і покращенню якості життя пацієнтів [10, 15].



Висновок

Застосування ІГВВ на теперішній час є одним із методів терапії, який зарекомендував себе як ефективний і майже безпечний (при дотриманні всіх вимог застосування біопрепарату) метод лікування різних станів: як основних захворювань, так і їхніх ускладнень та небажаних ефектів при проведенні терапії в гематологічних і ревматологічних пацієнтів. З часом, як накопичувався досвід застосування ІГВВ, відбувалось розширення переліку показань до їхнього застосування. Постійне удосконалення біотехнологій виробництва препаратів на сьогодні дозволяє лікарям мати в арсеналі ефективні препарати ІГВВ з інтактними молекулами IgG і високим профілем їхньої безпечності.

Вкрай важливим аспектом є підбір необхідних доз і схем уведення препаратів ІГВВ, що забезпечує належній рівень IgG в крові гематологічних хворих і пацієнтів з аутоімунними системними захворюваннями. Накопичений клінічний досвід показав, що застосування сучасних препаратів ІГВВ при різних захворюваннях, що супроводжуються імунною недостатністю, а також аутоімунними порушеннями є важливим компонентом комплексного лікування пацієнтів, який дозволяє покращити клінічну симптоматику, подовжити ремісію, а в ряді випадків досягти одужання.



Література

1. Lundbland RL (Ed. ). Biotechnology of plasma proteins. CRS Press; 2012. 460 p. doi: 10.1201/b12368.

2. Shapiro RS, Borte М. 7^th International Immunoglobulin Conference: Immunoglobulin in Clinical Practice. Clin Exp Immunol. 2014;178(Suppl. 1):65-6.

3. doi: 10.1111/cei. 12515.

4. Киргизов КИ, Скоробогатова ЕВ. Внутривенные иммуноглобулины: применение современных физиологических растворов способно улучшить результаты лечения. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2015;2:77-83. doi: org/10.17650/2311-1267-2015- 2-2-77-83.

5. Berlot G, Rossini P, Turchet F. Biology of immunoglobulins. Transl Med UniSa. 2015;11:24-7.

6. Zuercher AW, Spirig R, Baz Morelli A, Rowe T, Kasermann F. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoim- mun Rev. 2019;18(10): 102366. doi: 10.1016/j. autrev. 2019. 102366.

7. Shakib F. (Ed. ). The Human IgG Subclasses: Molecular Analysis of Structure, Function and Regulation. Oxford: Pergamon Press; 1990. 328 p.

8. Nezlin R. The immunoglobulin: structure and function. New-York: Academic Press; 2012. 300 p.

9. Varcelli D. (Ed. ). IgE Regulation: Molecular Mechanisms. New-York: Wiley; 1977. 258 p.

10. Durandy A, Kaveri SV, Kuijpers TW, Basta M, Miescher S, Ravetch JV, et al. Intravenous immunoglobulins - understanding properties and mechanisms. Clin Exp Immunol. 2009;158(Suppl 1):2-13.

11. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04022.x

12. Тимченко АС, Сергутіна СЮ. Імуноглобуліни для внутрішньовенного введення: проблеми та

13. Shapiro RS, Borte М. 7^th International Immunoglobulin Conference: Immunoglobulin in Clinical Practice. Clin Exp Immunol. 2014;178 (Suppl. 1):65-6.

14. doi: 10.1111/cei.12515.

15. Kirgizov KI, Skorobogatova EV. [Intravenous immunoglobulins: the use of modern physiological solutions can improve treatment results]. Rossiyskiy zhurnal detskoy gema- tologii i onkologii. 2015;2:77-83. Russian.

16. doi: org/10.17650/2311-1267-2015- 2-2-77-83.

17. Berlot G, Rossini P, Turchet F. Biology of immunoglobulins. Transl Med UniSa. 2015;11:24-7.

18. Zuercher AW, Spirig R, Baz Morelli A, Rowe T, Kasermann F. Next-generation Fc receptor-targeting biologics for autoimmune diseases. Autoim- mun Rev. 2019;18(10): 102366. doi: 10.1016/j. autrev. 2019. 102366.

19. Shakib F. (Ed. ). The Human IgG Subclasses: Molecular Analysis of Structure, Function and Regulation. Oxford: Pergamon Press; 1990. 328 p.

20. Nezlin R. The immunoglobulin: structure and function. New-York: Academic Press; 2012. 300 p.

21. Varcelli D. (Ed. ). IgE Regulation: Molecular Mechanisms. New-York: Wiley; 1977. 258 p.

22. Durandy A, Kaveri SV, Kuijpers TW, Basta M, Miescher S, Ravetch JV, et al. Intravenous immunoglobulins - understanding properties and mechanisms. Clin Exp Immunol. 2009;158(Suppl 1):2-13.

23. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.04022.x

24. Tymchenko AS, Serhutina SYu. [Intravenous immunoglobulins: problems and prospects of use in the перспективи використання при лікуванні захворювань системи крові (огляд літератури і власні дослідження). Журнал НАМН України. 2019;25(1):63-70.

25. Clinical Guidelines for Immunoglobulin Use. London: Departament of Health; 2008. 91 р.

26. Fehr J, Hofmann V, Kappeler U. Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin. N Engl J Med. 1982;306(2):1254-58.

27. DOI: 10.1056/NEJM198205273062102.

28. Пентаглобин. Инструкция по применению лекарственного препарата [Internet]. - Доступно: https://www. rlsnet. ru/tn_index_id_2 544.htm

29. WHO Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg). European Medicines Agency. 2018. 14 p.

30. Тимченко АС. Внутрішньовенні імуноглобуліни і захворювання системи крові: показання для призначення, ускладнення при їх використанні, вимоги до якості сучасних внутрішньовенних імуно- глобулінів (огляд літератури і власних досліджень). Журнал НАМН України. 2016;22(3-4):334-41.

31. Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Reviews. 2018; 32(2): 106115. doi: 10.1016/j.blre.2017.09.003.

32. Романенко НА, Бессмельцев СС, Чечеткин АВ. Коррекция иммунного статуса пациентов иммуноглобулином человека для внутри- treatment of diseases of the blood system (literature review and own research)]. Zhurnal NAMN Ukrainy. 2019;25(1):63-70. (in Ukrainian).

33. Clinical Guidelines for Immunoglobulin Use. London: Departament of Health; 2008. 91 р.

34. Fehr J, Hofmann V, Kappeler U. Transient reversal of thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura by high-dose intravenous gamma globulin. N Engl J Med. 1982;306(2):1254-58.

35. DOI: 10.1056/NEJM198205273062102.

36. Pentaglobin. Instructions for use of the drug. (in Russian). - Available: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2 544.htm

37. WHO Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg). European Medicines Agency. 2018. 14 p.

38. Tymchenko AS. Intravenous immunoglobulins and diseases of the blood system: indications for the purpose, complications in their use, quality requirements of modern intravenous immunoglobulins (literature review and own research). Zhurnal NAMN Ukrainy. 2016; 22(3-4):334-41. (in Ukrainian).

39. Ueda M, Berger M, Gale RP, Lazarus HM. Immunoglobulin therapy in hematologic neoplasms and after hematopoietic cell transplantation. Blood Reviews. 2018; 32(2): 106115. doi: 10.1016/j.blre.2017.09.003.

40. Romanenko NA, Bessmeltsev SS, Chechyetkin AV. Correction of the immune status of patients with human intravenous immunoglobulin. венного введения. Казанский медицинский журнал. 2017; 98(5):775-83. doi: 10.17750/KMJ2017-775.

41. Matucci А, Maggi Е, Vultaggio А. Mechanisms of Action of Ig Preparations: Immunomodulatory and Antiinflammatory effects. Front Immunol. 2014; 5:690.

42. doi: 10.3389/fimmu. 2014. 00690.

43. HsiaCC, Liu Y, Eckert K, Monga N, Elia-Pacitti J, Heddle JE. Intravenous Immunoglobulin (IVIg) Utilization in Immune Thrombocytopenia (ITP): A Multi-Center, Retrospective Review. Drugs Real World Outcomes. 2015;2(1):35-42.

44. doi: 10.1007/s40801-015-0009-6

45. Afonso BAF, Joao CNP. The production process and biological effects of intravenous immunoglobulin. Biomolecules. 2016;6(1):15.

46. doi: 10.3390/biom6010015.

47. Середавкина НВ, Решетняк ТМ, Насонов ЕЛ. Место внутривенного иммуноглобулина при ревматических заболеваниях. Современная ревматология. 2015; 9(4):59- 67.

48. Кондратенко ИВ, Бологов АА. Внутривенные иммуноглобулины, от создания до наших дней. Педиатрия. 2018. 97(6):124-132.

49. Румянцев АГ, Щербина АЮ (под

50. ред.). Иммуноглобулины для

51. внутривенного введения. М. : Практическая медицина; 2018. 256 с.

52. Sumer T, Abumelha A, al-Mulhim I, al-Fadil M. Treatment of fever and neutropenia with antibiotics versus antibiotics plus intravenous gammaglobulin in childhood leukemia. Eur J Pediatr. 1989;148(5):401-2.

53. Kazan Medical Journal. 2017; 98(5):775-83. (in Russian).

54. doi: 10.17750/KMJ2017-775.

55. Matucci А, Maggi Е, Vultaggio А. Mechanisms of Action of Ig Preparations: Immunomodulatory and Anti-inflammatory effects. Front Immunol. 2014; 5:690.

56. doi: 10.3389/fimmu. 2014. 00690.

57. Hsia CC, Liu Y, Eckert K, Monga N, Elia-Pacitti J, Heddle JE. Intravenous Immunoglobulin (IVIg) Utilization in Immune Thrombocytopenia (ITP): A Multi-Center, Retrospective Review. Drugs Real World Outcomes. 2015;2(1):35-42.

58. doi: 10.1007/s40801-015-0009-6

59. Afonso BAF, Joao CNP. The production process and biological effects of intravenous immunoglobulin. Biomolecules. 2016;6(1):15. doi: 10.3390/biom6010015.

60. Seredavkina NV, Reshetnyak TM, Nasonov EL. Place of intravenous immunoglobulin in rheumatic diseases. Sovremennaya revmatologiya. 2015;9(4):59-67. (in Russian).

61. Kondratenko IV, Bologov AA. Intavenous immunoglobulins, from creation to the present day. Pediatriya. 2018. 97(6):124-132. (in Russian).

62. Rumyantsev AG, Shcherbina AYu (Eds.). Intravenous immunoglobulins. Moskva: Prakticheskaya med- itsina; 2018. 256 р. (in Russia).

63. Sumer T, Abumelha A, al-Mulhim I, al-Fadil M. Treatment of fever and neutropenia with antibiotics versus antibiotics plus intravenous gammaglobulin in childhood leukemia. Eur J Pediatr. 1989;148(5):401-2.

64. Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J, Fisher L, Buckner CD, Meyers JD, et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1990; 323(11):705-12.

65. Takehara K, Ihn H, Sato S. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial: ravenous immunoglobulin treatment in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(2 Suppl 76):151-6.

66. Stein MR, Nelson RP, Church JA, Wasserman RL, Borte M, Vermylen C, et al. Safety and efficacy of Privigen, novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patient with primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2009; 29(1):137-44.

67. doi: 10.1007/s10875-008-9231-2.

68. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, Chinen J, Chinn IK, Dorsey M, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3S):S1-S46.

69. doi: 10.1016/j. jaci. 2016. 09. 023.

70. Hicks LK, Woods A, Buckstein R, Mangel J, Pennell N, Zhang L, et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto-SCT: long-term molecular remissions and prolonged hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(9):701-8.

71. doi: 10.1038/bmt. 2008. 382.

72. Лыскина ГА. Роль иммуноглобулинов для внутривенного введе-

73. Sullivan KM, Kopecky KJ, Jocom J, Fisher L, Buckner CD, Meyers JD, et al. Immunomodulatory and antimicrobial efficacy of intravenous immunoglobulin in bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1990; 323(11):705-12.

74. Takehara K, Ihn H, Sato S. A randomized, double-blind, placebo- controlled trial: ravenous immunoglobulin treatment in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2013;31(2 Suppl 76):151-6.

75. Stein MR, Nelson RP, Church JA, Wasserman RL, Borte M, Vermylen C, et al. Safety and efficacy of Privigen, novel 10% liquid immunoglobulin preparation for intravenous use, in patient with primary immunodeficiencies. J Clin Immunol. 2009; 29(1):137-44.doi: 10.1007/s10875-008-9231-2.

76. Perez EE, Orange JS, Bonilla F, Chinen J, Chinn IK, Dorsey M, et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease: A review of evidence. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3S):S1-S46.

77. doi: 10.1016/j. jaci. 2016. 09. 023.

78. Hicks LK, Woods A, Buckstein R, Mangel J, Pennell N, Zhang L, et al. Rituximab purging and maintenance combined with auto-SCT: long-term molecular remissions and prolonged hypogammaglobulinemia in relapsed follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(9):701-8.

79. doi: 10.1038/bmt. 2008. 382.

80. Lyskina GA. [The role of intravenous immunoglobulins in the treat- ния в лечении системных заболеваний соединительной ткани. Педиатрическая фармакология. 2003; 1(1):36-40.

81. Pro van D, Baglin T, Dokal I, de Vos J. Oxford handbook of clinical haematology. Oxford University Press; 2015. 824 p.

82. Mulhearn B, Bruce IN. Indications for IVIG in rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford).

83. 2015;54(3):383-91.

84. doi: 10.1093/rheumatology/keu429.

85. Надійшла: 01.11.2019

86. Контакти: sv.sergutina@gmail.com ment of systemic connective tissue diseases]. Pediatricheskaya farmako- logiya. 2003;1(1):36-40. (in Russian).

87. Provan D, Baglin T, Dokal I, de Vos J. Oxford handbook of clinical haematology. Oxford University Press; 2015. 824 p.

88. Mulhearn B, Bruce IN. Indications for IVIG in rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford).

89. 2015;54(3):383-91.doi: 10.1093/rheumatology/keu429.

Размещено на Allbest.ru

...