Спленектомія у лікуванні лімфоми з клітин мантії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Спленектомія у лікуванні лімфоми з клітин мантії

Ю.Л. Євстахевич, М.О. Вальчук, І.Й. Євстахевич, М.М. Семерак, В.Є. Логінський, Державна установа «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України»

Реферат

Актуальність. Лімфома з клітин мантії (MCL) - В-клітинна неоплазія, яка характеризується хромосомною транслокацією t(11; 14) (q13;q32), з агресивним клінічним перебігом, поганою відповіддю на терапію. При масивній спленомегалії та резистентних до лікування імунних цитопеніях виникає питання про доцільність проведення спленектомії при цій лімфомі.

Метою роботи було оцінити ефективність спленектомії у хворих на MCL щодо симптомів, пов 'язаних із спленомегалією, та цитопеній.

Матеріали і методи. Спленектомію виконано у 4 хворих на MCL.

Результати. У всіх хворих виявлено лімфаденопатію і масивну спленомегалію, регіональну портальну гіпертензію, залучення кісткового мозку, підвищену (>10,0*10⁹/л) кількість лімфоїдних клітин у периферичній крові з імунофенотипом CD19+CD5+CD22+CD23^-. Цитогенетичне дослідження лімфоїдних клітин одного хворого показало наявність типової для MCL t(11; 14) (q13;q32). У всіх хворих діагностували IV стадію лімфоми. MCL у трьох пацієнтів асоціювалась з імунними цитопеніями. Операція супроводжувалась значною кровоточивістю тканин та крововтратою (-500 мл). В результаті спленектомії усунено абдомінальний дискомфорт, видалено велику масу пухлини, припинився гемоліз, ліквідовано анемію, нормалізувалось число тромбоцитів, гістологічно уточнено варіант лімфоми. Курси цитостатичної терапії після спленектомії виявилась значно ефективнішими. У жодного пацієнта не спостерігали рецидиву гемолізу та/або тромбоцитопенії. Пацієнти після операції прожили 49, 70, 140 та 158 міс.

Висновки. Спленектомія виявилася методом, придатним у лікуванні MCL з масивною спленомегалією для корекції абдомінальних симптомів, імунних цитопеній та підвищення ефективності цитостатичної терапії. Ці результати свідчать про біологічну роль селезінки у патогенезі форми MCL з лейкемізацією і спленомегалією.

Ключові слова: лімфома з клітин мантії; спленомегалія; імунна тромбоцитопенія; синдром Івенса-Фішера; спленектомія; виживання.

Abstract

Splenectomy in the treatment of mantle cell lymphoma

Y.L. Yevstakhevych, M.O. Valchuk, I.J. Yevstakhevych, M.M. Semerak, V.E. Loginsky, State Institution «Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of NAMS of Ukraine»

Background. Mantle cell lymphoma (MCL) is a B-cell neoplasia characterized by chromosomal translocation t (11; 14) (q13; q32), with an aggressive clinical course, poor response to therapy. In the case of massive splenomegaly and resistant immune cytopenias, the question arises if splenectomy can be used as a treatment for the lymphoma. Aim of this study was to define the efficacy of splenectomy in patients with MCL with regard to symptoms of splenomegaly and cytopenias.

Materials and methods. Four patients with MCL underwent splenectomy.

Results. All patients revealed lymphadenopathy and massive splenomegaly, regional portal hypertension, bone marrow involvement, increased (>10. 0*10⁹ /l) count of lymphoid cells in peripheral blood with immunophenotype CD 19 CD5 CD22 CD23^-. Cytogenetic examination of lymphoid cells of one patient revealed the presence of typical for MCL t(11;14)(q13;q32). All patients were diagnosed with lymphoma, stage IV. Three patients had MCL associated with immune cytopenias. In one case, it was immune thrombocytopenia, and two patients had Evens-Fisher syndrome (a combination of autoimmune hemolytic anemia and immune thrombocytopenia). During the operation there was a significant tissue bleeding and blood loss (-500 ml). As a result of splenectomy, abdominal discomfort was eliminated, a large tumor mass was removed, hemolysis was stopped, anemia was eliminated, platelet count was normalized, lymphoma variant was histologically defined. The cytostatic therapy courses after splenectomy have proven to be significantly more effective. No patient experienced recurrence of hemolysis and/or thrombocytopenia. Patients survived for 49, 70, 140, and 158 months after surgery.

Conclusions. Splenectomy has proven to be a useful method of treatment for MCL with massive splenomegaly for correction of abdominal symptoms, immune cytopenias, and improving the effectiveness of cytostatic therapy. These results indicate the biological role of the spleen in the pathogenesis of MCL with leukemia and splenomegaly.

Keywords: mantle cell lymphoma; splenomegaly; immune thrombocytopenia; Evans-Fisher syndrome; splenectomy; survival.

Вступ

Лімфома з клітин мантії (mantle cell lymphoma; MCL) - агресивна В-клітинна неоплазія, яка складає 5-7% серед усіх негоджкінських лімфом (НГЛ) і характеризується хромосомною транслокацією t(11;14)(q13;q32), що призводить до гіперекспресії цикліну D1 (CCND1) та порушення клітинного циклу [1, 2, 3, 11]. Клінічно MCL проявляється агресивним перебігом, короткочасною відповіддю на цигостатичну терапію з середнім виживанням 3-5 років. У 20-40% випадків MCL у патологічний процес залучається селезінка [3, 5, 9]. При масивній спленомегалії (вага селезінки >1,5 кг) виникає компресійний абдомінальний синдром, існує загроза інфаркту або спонтанного розриву великої селезінки; нерідко приєднується регіональна портальна гіпертензія (РПГ), суттєво знижується ефективність цигостатичної терапії [10, 11]. Як і інші варіанти лімфом, MCL може супроводжуватися імунними цитопеніями, у патогенезі яких провідну роль відіграє селезінка [9]. Це насамперед автоімунна гемолітична анемія (АІГА), імунна тромбоцитопенія (ІТП) або синдром Івенса-Фішера (СІФ; поєднання ІТП та АІГА). За таких обставин може виникнути питання про доцільність проведення спленектомії у хворих на MCL.

Мета. Провести ретроспективний аналіз безпосередніх та віддалених результатів спленектомії у хворих на лімфому з клітин мантії.

Матеріали і методи

У відділенні загальної та гематологічної хірургії ДУ ІПКТМ НАМН України та на базі хірургічного відділення 5-ої міської клінічної лікарні м. Львова виконано спленектомію у 4 чоловіків віком від 42 до 49 років з MZL. Діагностику MZL здійснювали відповідно до Клінічних протоколів надання медичної допомоги хворим зі спеціальності «гематологія» (наказ МОЗ України від 20.07.2010 р., № 647 зі змінами). Спленектомію проводили під інтубаційним наркозом з верхньо-серединної лапаротомії.

Результати

Спленектомію виконано у 4 хворих на MCL що склало тільки 3,5% серед усіх хворих на НГЛ, яким проведено операційне лікування протягом 1990-2018 рр. При поступленні пацієнти скаржилися на загальну слабість, дискомфорт у лівому підребер'ї, втомлюваність, втрату ваги, важкість у животі після прийому їжі. Тривалість хвороби до спленектомії складала від 1 до 60 міс. (середній час 27,7 міс.). Троє пацієнтів поступили з діагнозом НГЛ, спленомегалія; у одного хворого початковий діагноз - хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ). При фізикальному, ультрасонографічному обстеженні та комп'ютерній томографії збільшення шийних та аксілярних лімфовузлів виявили у трьох, медіастинальних в одного, внутрішньочеревних - у чотирьох, пацієнтів (табл.). В усіх хворих на MCL була спленомегалія: селезінка займала всю ліву половину живота і опускалася нижнім полюсом нижче пупка на 6-10 см. Сонографічно у них спостерігали збільшення діаметра селезінкової та ворітної вен, а в одного пацієнта при фіброезофагогастродуоденоскопії виявлено варикозно розширені вени стравоходу. Все це свідчило про наявність супутньої регіональної портальної гіпертензії (РПГ) у всіх хворих.

При дослідженні периферичної крові анемію (гемоглобін <100 г/л) виявлено у двох пацієнтів, тому їм перед операцією проводили трансфузії концентрату еритроцитів. В усіх хворих наявні ознаки лейкемізації лім- фоми. У трьох хворих кількість лейкоцитів крові становила 15,0- 23,0х10⁹/л, в одного - 222,0х10⁹/л з абсолютним лімфоцитозом >10,0х 10⁹/л за рахунок моноклональної популяції CD19+CD5+CD22+CD23^- лімфоцитів. В усіх випадках виявлено залучення кісткового мозку (кількість лімфоїдних клітин з подібними імунофенотиповими ознаками у мієлограмі >30%). Цитогенетичне дослідження лімфоїдних клітин периферичної крові одного хворого показало наявність типової для MCL t(11;14)(q13;q32), поряд з іншими хромосомними абераціями (рис.). У всіх хворих діагностували IV стадію поширення лімфоми.

MCL у трьох пацієнтів асоціювалась з імунними цитопеніями. В одному випадку це була ІТП, а у двох пацієнтів - СІФ (комбінація АІГА та ІТП). Ознаки АІГА - ретикулоцитоз, гіпербілірубінемія, позитивний тест Кумбса, наявні теплові аглютиніни. В одного пацієнта періодично виникали гемолітичні кризи. При супутній ІТП проявів геморагічного синдрому не було у жодного хворого. М-градієнт у сироватці крові виявлено в одного хворого. В зв'язку з цим та супутнім гіперлейкоцитозом (222,0х10⁹/л) йому було призначено курси лікувального лейкоплазмафе- резу, проте ефект від них був короткотривалим. Троє хворих перед операцією отримували кортикостероїді препарати та хіміотерапію.

Показаннями до спленектомії у представлених хворих на MCL були: спленомегалія з абдомінальним дискомфортом, супутня імунна цитопенія, регіональна портальна гіпертензія при відсутності ефекту від попередньої цитостатичної терапії, уточнення варіанту лімфоми.

Таблиця 1. Клініко-гематологічна характеристика хворих на лімфому з клітин мантії, яким була виконана спленектомія

Під час операції у всіх пацієнтів було підтверджено масивну сплено- мегалію, РПГ, проявами якої було варикозне розширення селезінкової та ворітної вени, вен шлунка, великого сальника та діафрагми. Збільшені внутрішньочеревні лімфовузли спостерігали по ходу гепатодуоденальної зв'язки, в пасмі великого та малого сальників, в брижі тонкої та товстої кишок, вздовж черевної аорти. Периспленіт у вигляді зростів селезінки із навколишніми органами (шлунок, ліва доля печінки, діафрагма, товста кишка, хвіст підшлункової залози) виявили у трьох пацієнтів (табл.).

Рисунок. 1. Каріотип хворого Р., д-з лімфома з клітин мантії; 47,XY,der(8),- 10,t(11;14)(q13 ;q32),+20,+mar [ 14]

У цих хворих, на фоні супутньої РПГ та ІТП, операція супроводжувалась значними технічними труднощами (підвищена пухкість та кровоточивість тканин) та більшою крововтратою (~500 мл). Одному пацієнту довелося встановити в лівий піддіафрагмальний простір марлевий тампон з гемостатичною губкою. Маса видалених селезінок дорівнювала 3,5-6 кг. Всім пацієнтам протягом операційного втручання здійснювали трансфузію концентрату еритроцитів. Одному хворому було виконано спленектомію, лімфаденектомію, діагностичну біопсію печінки, холецистектомію з приводу калькульозного холециститу, видалення додаткової селезінки, яка мала діаметр 3 см і містилась у воротах основної. Діагностичну біопсію печінки провели ще в одному випадку.

В результаті спленектомії у всіх хворих на MCL ліквідовано абдомінальний дискомфорт, видалено велику масу пухлини, припинився гемоліз, ліквідовано анемію, нормалізувалось число тромбоцитів, гістологічно уточнено варіант лімфоми. У трьох пацієнтів з помірним лейкоцитозом (15,0-23,0х 10⁹/л) після операції спостерігали підвищення кількості лейкоцитів у 2-4 рази, натомість у хворого з гіперлейкоцитозом (222,0х10⁹/л) абсолютне число лейкоцитів та лімфоцитів знизилось у 2 рази. В одного пацієнта в ранньому післяопераційному періоді виникла гостра надниркова недостатність, яку було вчасно діагностовано та подолано.

При аналізі віддалених результатів спленектомії у хворих на MCL встановлено, що пацієнти після операції прожили 49, 70, 140 та 158 міс., причому всім через 2-12 міс. розпочали курси цитостатичної терапії, яка після спленектоми виявилась значно ефективнішою. Слід зазначити, що впродовж післяопераційного періоду як ближнього, так і віддаленого ні в одного пацієнта не спостерігали рецидиву гемолізу та/або тромбоцитопенії.

Обговорення. Сучасні дослідження лімфоми з клітин мантії [4, 5, 6], для якої досі не визначено ефективних програм лікування з досягненням тривалої повної ремісії, дозволили виділити підтип цієї лімфоми з більш індолентним перебігом, що знайшло своє відображення у класифікації лімфоїдних неоплазій ВООЗ 2016 р. [2, 3]. Індолентний підтип MCL, мимо типових для цієї лімфоми морфологічної картини пухлини, імунфенотипових і цитогенетичних властивостей її клітин, характеризується спленомегалією, лейкемією із залученням кісткового мозку, при відсутності ураження лімфатичних вузлів [3, 4, 6]. Діагноз MCL у представлених нами хворих не повністю відповідає індолентному підтипу. При наявності спленомегаліїі, залучення кісткового мозку, лейкемічної картини периферичної крові, яка в одного хворого нагадувала за морфологією лімфоцитів ХЛЛ, у всіх пацієнтів виявлено ураження лімфатичних вузлів. Спостереження деяких авторів вказують, що спленомегалія, а не лейкемізація є фактором, який позитивно впливає на виживання хворих на MCL [9].

Для лікування MCL рекомендовано низку схем, які включають найновіші хіміопрепарати, препарати таргетної дії та моноклональні антитіла [2, 10], проте вони призводять тільки до деякого продовження вільного від прогресії виживання (PFS) і загального виживання (OS) хворих. Спленектомія не розглядається як лікувальна опція у рекомендаціях ESMO з лікування MCL [2, 11]. Проте в літературі є повідомлення про добрі безпосередні та віддалені результати спленектомії при MCL [7, 8, 12]. Такі повідомлення поодинокі, а кількість прооперованих хворих не надто велика, що зумовлено насамперед низькою частотою цієї лімфоми. Серед хворих на НГЛ, яким ми видалили селезінку, хворі на MCL склали тільки 3,5%. В літературі описано показання і результати спленектомії у 7, 16 [8] і 26 [12] таких хворих.

Показання до спленектомії при MCL можуть бути діагностичні і/або лікувальні. Діагностична спленектомія необхідна для гістологічного підтвердження варіанту лімфоми за відсутності доступних для біопсії лімфатичних вузлів, що ми спостерігали в одного хворого. Показання для лікувальної спленектомії у хворих на MCL однакові як у наших хворих, так і у хворих з указаних джерел літератури [7, 8, 12]: спленомегалія з лейкемічною картиною крові, цитопенії. Крім того, у всіх представлених нами хворих наявні ознаки РПГ, підтверджені під час операції. Автори не згадують серед показань до операції про РПГ, що, мабуть, пов'язано з більшою масою селезінок у наших хворих (3,5-6 кг) порівняно з повідомленнями літератури - середня маса 1,8 кг [7] і 2,6 кг [8]. Певні технічні труднощі та підвищена крововтрата під час операції у наших хворих також зумовлені великою масою селезінок, периспленітом, наявністю злук із сусідніми органами і тромбоцитопенією.

Ми отримали позитивні безпосередні і віддалені результати спленектомії у хворих на MCL. Поряд з ліквідацією абдомінального дискомфорту і причин РПГ, спостерігали зниження числа лейкоцитів у хворого з гіперлейкоцитозом, припинився гемоліз, нормалізувались показники червоної крові і кількість тромбоцитів. Аналогічні безпосередні результати операції у більшості хворих демонструють і інші автори [7, 8, 12]. Віддалені наслідки видалення селезінки у нас та інших дослідників хоча і сприятливі, проте відрізняються, що може залежати від неоднорідного контингенту хворих. У прооперованих нами хворих ремісія тривала менше 12 міс., після чого у них розпочали цитостатичне лікування. У той же час автори повідомляють, що у 5 з 7 прооперованих хворих ремісія тривала 20 міс. [7]; у 4 з 16 хворих не проводили лікування після спленектомії [8]; 4 (15%) хворих взагалі і 8 хворих (з 26) протягом більше ніж 13 міс. не потребували хіміотерапії [12]. Проте показник загального виживання наших хворих кращий, ніж повідомлено іншими авторами. Троє наших хворих прожили значно довше після операції (70, 140 та 158 міс.), ніж середній показник виживання при MCL. Ruchlemer і співавт. подає середнє виживання хворих на MCL після операції 2 роки [8].

Таким чином, результати наших спостережень, як і повідомлення літератури, вказують на сприятливий вплив спленектомії на клінічні прояви і перебіг MCL у хворих із спленомегалією, лейкемізацією лімфоми та імунними цитопеніями. Отримано свідчення про важливу роль селезінки в еволюції лейкемізованої MCL із спленомегалією, що може обґрунтовувати раннє застосування спленектомії при таких формах MCL [8].

спленектомія лімфома лейкемізація селезінка

Висновки

1. Діагностична і/або лікувальна спленектомія рекомендована при лімфомі з клітин мантії із спленомегалією, лейкемізацією та імунними цитопеніями: вона дозволяє встановити остаточний діагноз варіанта лімфоми, ліквідувати прояви масивної спленомегалії та цитопеній.

2. Операція при MCL представляє деякі технічні труднощі та супроводжується підвищеною крововтратою, що зумовлено великою масою селезінки, периспленітом, наявністю злук і тромбоцитопенією.

3. Віддалені результати спленектомії при MCL сприятливі: подовжується тривалість ремісії, підвищується чутливість до цитостатичної терапії, зростає загальне виживання хворих.

Література

1. Dreyling M., Kluin-Nelemans H.C., Bea S., Hartmann E., Salaverria I., Hutter G., et al. Update on the molecular pathogenesis and clinical treatment of mantle cell lymphoma: report of the 10th annual conference of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Leuk Lymphoma 2011;52(12):2226-36.

2. Dreyling M., Campo E., Hermine O., Jerkeman M., Le Gouill S., Rule S., et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (suppl 4): iv62-iv71.

3. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., Harris N.L., Stein H., Siebert R., et al. The 2016 revision of the World

4. Dreyling M., Kluin-Nelemans H.C., Bea S., Hartmann E., Salaverria I., Hutter G., et al. Update on the molecular pathogenesis and clinical treatment of mantle cell lymphoma: report of the 10th annual conference of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Leuk Lymphoma 2011;52(12):2226-36.

5. Dreyling M., Campo E., Hermine O., Jerkeman M., Le Gouill S., Rule S., et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28 (suppl 4): iv62-iv71.

6. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., Harris N.L., Stein H., Siebert R., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127(20): 2375-90.

7. Furtado M., Rule S. Indolent mantle cell lymphoma. Haematologica 2011; 96(8): 1086-8.

8. Kimura Y., Sato K., Imamura Y., Arakawa F., Kiyasu J., Takeuchi M., et al. Small cell variant of mantle cell lymphoma is an indolent lymphoma characterized by bone marrow involvement, splenomegaly, and a low Ki-67 index. Cancer Sci 2011; 102(9): 1734-41.

9. Orchard J., Garand R., Davis Z., Babbage G., Sahota S., Matutes E., et al. A subset of t(11;14) lymphoma with mantle cell features displays mutated IgVH genes and patients with good prognosis, nonnodal disease. Blood 2003; 101(12): 4975-81.

10. Angelopoulou M.K., Siakantariz M.P., Vassilakopoulos T.P., Kontopidou F.N., Rassidakis G.Z. Domopoulou M.N., et al. The splenic form of mantle cell lymphoma. Eur J Haematol 2002; 68(1): 12-21.

11. Ruchlemer R., Wotherspoon A.C., Thompson J.N., Swansbury J.G., Matutes E., Catovsky D. Splenectomy in mantle cell lymphoma with leukaemia: A comparison with chronic lymphocytic leukaemia. Br.J. Haematol 2002: 118(4): 952-8.

12. Matutes E., Parry-Jones N., Brito-Babapulle V., Wotherspoon A., Morilla R., Atkinson S. et al. The leukemic presentation of mantle-cell lym-Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 2016; 127(20): 2375-90.

13. Furtado M., Rule S. Indolent mantle cell lymphoma. Haematologica 2011; 96(8): 1086-8.

14. Kimura Y., Sato K., Imamura Y., Arakawa F., Kiyasu J., Takeuchi M., et al. Small cell variant of mantle cell lymphoma is an indolent lymphoma characterized by bone marrow involvement, splenomegaly, and a low Ki-67 index. Cancer Sci 2011; 102(9): 1734-41.

15. Orchard J., Garand R., Davis Z., Babbage G., Sahota S., Matutes E., et al. A subset of t(11;14) lymphoma with mantle cell features displays mutated IgVH genes and patients with good prognosis, nonnodal disease. Blood 2003; 101(12): 4975-81.

16. Angelopoulou M.K., Siakantariz M.P., Vassilakopoulos T.P., Kontopidou F.N., Rassidakis G.Z. Domopoulou M.N., et al. The splenic form of mantle cell lymphoma. Eur J Haematol 2002; 68(1): 12-21.

17. Ruchlemer R., Wotherspoon A.C., Thompson J.N., Swansbury J.G., Matutes E, Catovsky D. Splenectomy in mantle cell lymphoma with leukaemia: A comparison with chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002: 118(4): 952-8.

18. Matutes E., Parry-Jones N., Brito- Babapulle V., Wotherspoon A., Morilla R., Atkinson S. et al. The leukemic presentation of mantle-cell lymphoma: Disease features and prognostic factors in 58 patients. Leuk Lymphoma 2004; 45(10): 2007-15.

19. Dreyling M., Ferrero S., Hermine O. How to manage mantle cell lymphoma. Leukemia 2014; 28(11): 2117-30. doi: 10.1038/leu.2014.171

20. Dreyling M. European Mantle Cell Lymphoma Network. Mantle cell lymphoma: clinical presentation, and therapeutic approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014; 34: 191-198.

21. Yoong Y., Kurtin P.J., Allmer C., Geyer S., Habermann T.M., Nagorney D.M., Witzig T.R. Efficacy of splenectomy for patients with mantle cell non Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma, 2001; 42(6): 1235-41.

22. Disease features and prognostic factors in 58 patients. Leuk Lymphoma 2004; 45(10): 2007-15.

23. Dreyling M., Ferrero S., Hermine O. How to manage mantle cell lymphoma. Leukemia 2014; 28(11): 2117-30.

24. Dreyling M. European Mantle Cell Lymphoma Network. Mantle cell lymphoma: clinical presentation, and therapeutic approaches. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2014; 34: 191-198.

25. Yoong Y., Kurtin P.J., Allmer C., Geyer S., Habermann T.M., Nagorney D.M., Witzig T.R. Efficacy of splenectomy for patients with mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma, 2001; 42(6): 1235-41.

Размещено на Allbest.ru