Вплив коморбідних захворювань на активність екзогенного фактора VIII у хворих на тяжку форму гемофілії

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України»

Вплив коморбідних захворювань на активність екзогенного фактора VIII у хворих на тяжку форму гемофілії

Авер'янов Є.В.,

Семеняка В.І.

Київ, Україна

Резюме

Вступ. При проведенні замісної гемостатичної терапії хворим на гемофілію А (ГА) гемостазіологічний статус пацієнта може змінюватися внаслідок впливу препаратів фактора VIII (ФУШ) та інших чинників, зокрема супутніх захворювань та коморбідних станів.

Мета. Дослідити зміни активності фактора ФVПI (АФVПI) у пацієнтів з ГА на тлі гемофілічної поліартропатії та інших коморбідних чинників.

Матеріали і методи. Досліджено гемостазіологічні, клінічні та рентгенологічні параметри 100 хворих на тяжку форму ГА та 20 практично здорових осіб контрольної групи. Хворих було поділено на 2 групи: з проявами коморбідності група дослідження (ДГ), без проявів коморбідності група порівняння (ГП). Усім хворим вводили препарат ФVПIу дозі 50 МО/кг маси тіла. Оцінювали АФ№П: до введення (А0), через 0,5 або 1 год. після введення (максимальну активність (МА)), активність через 48 год. після введення (А48).

Результати. До введення препарату ФVПI після «відмивного періоду» АФVПI у більшості підгруп А0 становила менше 1 МО/дл. Простежувалася тенденція до збільшення .VIVI!! із збільшенням стадії артропатії. У пацієнтів із гепатитами, як у підгрупах ДГ1, ДГ2, ДГ3 так і в цілому значення МА були достовірно меншими від показника ГП. Серед пацієнтів із патологією печінки спостерігалася достовірна внутрішньогрупова варіація МА. Достовірної різниці параметру МА у пацієнтів із захворюваннями нирок та серцево-судинною патологією не спостерігалося. В підгрупах ДГ1-ДГ5 із печінковою коморбідністю спостерігалося достовірне зменшення показника А48 порівняно з ГП. У підгрупах пацієнтів із нирковою коморбідністю достовірної різниці з показником ГП не спостерігалося. У пацієнтів із серцево-судинною коморбідністю параметр А48 достовірно перевищував результат ГП. Активність IVIII через 48 год. після введення у пацієнтів із нирковою коморбідністю в цілому достовірно перевищувала аналогічні значення у хворих із гепатитами та була меншою за досліджуваний параметр пацієнтів з серцево-судинною патологією.

Висновки. У пацієнтів дослідної групи з прогресуванням стадії гемофілічної поліартропатії збільшується АФVПI за досліджуваними параметрами. У пацієнтів із запальними захворюваннями печінки на тлі ранніх стадій гемофілічної поліартропатії споживання фактора VIII є більш значним, ніж при інших коморбідних станах. При серцево-судинній патології на тлі пізніх стадій гемофілічної поліартропатії відбувається значиме підвищення досліджуваних параметрів АФУШ. У пацієнтів із пієлонефритами та сечокам'яною хворобою після введення препаратів ФVПI досліджувані параметри активності ФVПI достовірно не відрізняються від аналогічних показників групи порівняння.

Ключові слова: гемофілія А, гемофілічна поліартропатія, препарати фактора VIII, коморбідність.

Abstract

The effect of comorbid diseases on the activity of exogenous factor viii in patients with severe hemophilia

Averianov Y.V., Semernaka V.I., SI «Institute of Haematology and Transfusiology of NAMS of Ukraine», Kyiv, Ukraine

Introduction. During hemostatic replacement therapy HRT) in patients with hemophilia A (HA), the patient's hemostasis status may change due to exposure to factor VIII (FVIII) and other agents, including comorbidities and comorbid conditions.

Aim. To investigate changes in the activity of factor AFVIII in patients with HA on the background of hemophilic polyarthropathy and other comorbidities.

Materials and methods. Researched hemostasiological, clinical and radiological parameters of 100 patients with severe HA and 20 healthy individuals of the control group. Patients were divided into 2 groups: with manifestations of comorbidity study group (SG), without manifestations of comorbidity comparison group (CG). All patients were administered the drug FVIII at the dose of 50 IU/kg body weight. AFVIII was evaluated: before administration (A0), 0.5 or 1 h after administration (maximum activity (MA)), activity 48 hours after administration (A48).

Results. Prior to the introduction of the drug FVIII after the washing period AFVIII A0 in most subgroups was less than 11U/DL. There was a tendency to increase AFVIII with increasing stage of arthropathy. In patients with hepatic comorbidity in subgroups SG1, SG2, SG3 and in these patients in general, values of MA were significantly lower than CG. Significant intragroup variation of MA was observed in patients with hepatic comorbidity. There was no significant difference between the MA parameter in patients with renal comorbidity and cardiovascular comorbidity. In subgroups SG1-SG5 with hepatic comorbidity there was a significant decrease in A48 compared with CG. In the subgroups of patients with renal comorbidity, no significant difference with CG was observed. In patients with cardiovascular comorbidity, the A48 parameter significantly exceeded the CG result. The activity of FVIIIA48 in patients with renal comorbidity in general significantly exceeded similar values in patients with hepatitis and was lower than the studied parameter in patients with cardiovascular pathology.

Conclusions. In patients of the study group with the progression of the stage of hemophilic polyarthropathy, the activity of the studied parameters of factor VIII increases. In patients with inflammatory liver disease in the early stages of hemophilic polyarthropathy, factor VIII intake is greater than in other comorbid conditions. At cardiovascular pathology against the background of late stages of hemophilic polyarthropathy there is a significant increase in the studied parameters of factor VIII activity. In patients with pyelonephritis and urolithiasis after administration of factor VIII drugs, the studied parameters of factor VIII activity do not differ significantly from similar indicators in the comparison group.

Keywords: hemophilia A, hemophilic polyarthropathy, drugs of factor VIII, comorbidity.

Вступ

Лікування пацієнтів із гемофілією А (ГА) та її ускладненнями залишається однією з важливих проблем сучасної гематології, що пов'язано з високим ступенем інвалідизації хворих, ризиком виникнення у них фатальних кровотеч, високою собівартістю терапії. ГА поділяють на тяжку, середню та легку форми гемофілії. Тяжка форма перебігу ГА спостерігається при активності фактора VIII (АФУШ) менше 1 МО/дл, середня при АФ'УШ 1-5 МО/дл, легка >5-40 МО/дл. [1].

Найпоширенішим, патогенетично обґрунтованим, методом лікування ГА вважається замісна гемостатична терапія (ЗГТ) препаратами ФVIII, що може здійснюватися в профілактичному та симптоматичному («на вимогу») режимах. Вважається, що під впливом екзогенного ФУШ відбувається часткове або повне (залежно від дози) відновлення гемостатичних реакцій. При проведенні профілактичного лікування використовуються протоколи Malmo, Utrecht або індивідуальні протоколи. Основним завданням профілактичного лікування хворих на ГА є тимчасова трансформація тяжкої форми перебігу захворювання в легку та середню. Згідно з рекомендаціями ВООЗ-ВФГ, лікування препаратами ФУШ має призначатися після проведення терапевтичного лікарського моніторингу та визначення фармакокінетики [2]. Це пов'язано з тим, що для цих засобів притаманна індивідуальна варіація фармакокінетичних параметрів, певні вікові особливості лікування, вузький терапевтичний діапазон. При лікуванні препаратами ФУШ гемостазіологічний статус хворого може змінюватися внаслідок впливу не лише ЗГТ, але й інших чинників, зокрема коморбідних захворювань. Дослідження, присвячені вивченню комор бідності, поєднаних та супутніх патологій у хворих на гемофілію, виокремлюють, як провідні, суглобову, печінкову, ниркову, серцево-судинну патологію [3].

Патологія суглобів, зокрема розвиток гемартрозів, є специфічною ознакою ГА. Їх типова локалізація синовіальні суглоби, серед яких колінні суглоби (КС) залучаються до патологічного процесу найчастіше. Також часто вражаються крововиливами ліктьові, кульшові та гомілковостопні суглоби [4].

У результаті низки патогенетичних процесів, у пацієнтів в суглобах формуються запально-дегенеративні зміни різного ступеня тяжкості, так звана гемофілічна артропатія (ГАП) [5]. Особливо дана проблема актуальна для пацієнтів дорослого віку в Україні через те, що тривалий час повноцінне профілактичне лікування було недоступним.

Згідно з нашими даними [6], під впливом ГАП, скоріше за все вгаслідок різної активності запальних процесів в суглобах на різних стадіях, існують варіації АФУІІІ в плазмі у пацієнтів. Але одночасний вплив на АФУІІІ різних коморбідних чинників у поєднанні з ГАП вивчений недостатньо.

Мета. Дослідити зміни АФУІІІ у пацієнтів з ГА на тлі ГАП та інших коморбідних чинників.

Матеріали і методи. Матеріалом дослідження були гемостазіологічні, клінічні та рентгенологічні параметри 100 хворих на ГА тяжкої форми перебігу та 20 практично здорових осіб контрольної групи (КГ). Вік пацієнтів становив 1862 роки. Хворих було поділено на групу дослідження (ДГ) (88 осіб) та групу порівняння (ГП) (12 осіб). У жодного з пацієнтів на момент обстеження не визначалися імунні інгібітори, а активність фактора Віллебранда (ФВ) становила (112,4 ± 4,3)% (показник КГ (108,2 ± 4,9)%). У двох осіб ДГ в анамнезі (понад 1,5 роки до даного дослідження) визначався транзиторний інгібітор у низькому титрі (менше 5 одиниць Бетезда). Показники протромбінового часу та вмісту фібриногену у пацієнтів ДГ та ГП не виходили за межі діапазону конрольних значень.

Результати та їх обговорення

Результати дослідження представлено в таблицях 1-3.

Таблиця 1

Показники А0 обстежених пацієнтів (MO/дл) (показник АФУШ КГ (112,42 ± 3,14) МО/дл, показник А0 ГП (0,8 ± 0,01) MO/дл)

Примітка. Достовірна різниця при ПК між показниками ДГ1 та іншими підгрупами та між ДГ5 і іншими підгрупами; достовірна різниця при НК між показниками ДГ2 та іншими підгрупами та між ДГ5 і іншими підгрупами; достовірна різниця при ССК між показниками ДГ4 та ДГ5, достовірна різниця між показниками пацієнтів з різними коморбідними станами; Достовірна різниця показників ДГ та ГП.

До введення препарату ФУІІІ після «відмивного періоду» АФУШ у більшості підгруп А0 становила менше 1 МО/дл (табл. 1). Це свідчить про тяжку форму перебігу ГА. Виключення становили хворі підгрупи ДГ5 із ПК та ССК. Можливо, це пов'язано з віковими модуляціями реакцій гемостазу (вік пацієнтів ДГ5 45-62 роки) та низькою активністю запальних процесів у суглобах. Крім того, простежувалася тенденція до збільшення АФУІІІ із збільшенням стадії артропатії. Так, у пацієнтів із ПК показник А0 ДГ5 був достовірно більшим у 1,34 рази, ніж показник ДГ1, при НК значення АО ДГ5 перевищувало ДГ2 у 1,2 рази. При ССК відношення АФУІІІ між ДГ5 та ДГ4 також становило 1,2.

Зважаючи на те, що всі пацієнти ДГ та ГП зазвичай отримують профілактичну терапію препаратами ФУІІІ за протоколом Malmo, подібні варіації не мають особливого клінічного значення, але при вимушеній перерві в інфузіях ФУІІІ, пацієнти ДГ5 мають більшу резистентність до крововиливів, ніж хворі інших підгруп.

Показник МА (табл. 2) при введенні препаратів ФУІІІ є однією з найважливіших характеристик, яка показує рівень відновлення системи гемостазу. В даному дослідженні оптимальними вважали такі значення МА, які достовірно не відрізнялися від показника ГП. Цього не спостерігалося лише у пацієнтів із ПК у підгрупах ДГ1, ДГ2, ДГ3 та у пацієнтів із ПК в цілому, де МА була меншою аналогічного параметру ГП, відповідно, у 1,2; 1,5; 1,1 та 1,08 рази. Серед пацієнтів з ПК спостерігалася достовірна внутрішньогрупова варіація МА. Показник ДГ4 у них був більшим за МА ДГ1, ДГ2 та ДГ3 в 1,2; 1,4 та 1,1 рази відповідно, а аналогічне спів відношення між ДГ5 та ДГ1, ДГ2 і ДГ3 становило 1,17; 1,11, та 1,08. Параметр МА реєстрували через 0,5 год. після введення дози ФУНТ Слід відмітити, що через 1 год. після введення АФУІІІ в усіх випадках спостереження достовірно не відрізнялася від тієї, котра спостерігалася через 0,5 год.

Таблиця 2

Показники МА обстежених пацієнтів (MO/дл) (показник АФУІІІ КГ (112,42±3,14) МО/дл, показник МА ГП (104,31±1,88) MO/дл)

Примітка. Достовірна різниця при ПК між показниками ДГ1 та ДГ4 і ДГ5; достовірна різниця при ПК між показниками ДГ2 та ДГ4 і ДГ5; достовірна різниця при ПК між показниками ДГ3 та ДГ4, достовірна різниця між показниками пацієнтів з ПК та ССК; достовірна різниця з показником ГП. гемофілічний поліартропатія гемостазіологічний коморбідний статус

Отримані дані свідчать про те, що у пацієнтів на більш ранніх стадіях ГАП на тлі ПК відновлення АФУІІІ за допомогою екзогенного ФУІІІ відбувається не повністю. Причини цього явища полягають не лише в більш активному перебігу запальних процесів, але й у впливі ПК. Такий висновок можна зробити, виходячи з того, що при НК в підгрупах ДГ2 та ДГ3 достовірного зменшення АФУІІІ не відбувалося порівняно як з ГП, так і з ДГ4 і ДГ5. Достовірної різниці параметру МА у пацієнтів із НК та ССК не спостерігалося, але звертає на себе увагу той факт, що у хворих з ССК рівень відновлення ФУІІІ недостовірно перевищував показник ГП. Можливо, це є наслідком вікових змін в організмі хворих [10].

Згідно до протоколу Malmo інфузії ФУІІІ рекомендується проводити у дозі 25-40 МО/кг маси тіла тричі на тиждень. Тобто період між уведеннями має становити 56 год. На практиці при проведенні профілактичного лікування хворі застосовують препарати ФУПІ з періодичністю 48-- 72 години залежно від свого стану та інтенсивності фізичних навантажень, котрі здійснювалися або будуть здійснюватися пацієнтом.

Таблиця 3

Показники М48 обстежених пацієнтів (MO/дл) (показник АФУШ КГ (112,42±3,14) МО/дл, показник М48 ГП (6,42±0,13) MO/дл)

Примітка. Достовірна різниця при ПК між показниками ДГ1 та ДГ3, ДГ4 і ДГ5; достовірна різниця при ПК між показниками ДГ2 та ДГ3, ДГ4 і ДГ5; достовірна різниця між показниками пацієнтів із пацієнтів з ПК та НК і ССК; достовірна різниця між показниками пацієнтів із пацієнтів з НК та ССК; достовірна різниця з показником ГП.

Тому показник А48 (табл. 3) відображує активність ФУПІ на початку періоду повторної інфузії. Вкрай важливо розуміти вплив на цей показник ГАП та коморбідних станів для того, щоб не допустити трансформацію ГА в тяжку форму перебігу. Отримані дані свідчать, що в підгрупах ДГ1ДГ5 з ПК спостерігалося достовірне зменшення показника А48 порівняно з ГП, відповідно у 3,0; 3,0; 1,4; 1,4; 1,4 рази та в 1,4 рази у групі в цілому. У підгрупах пацієнтів із НК достовірної різниці з показником ГП не спостерігалося. На відміну від цього, у пацієнтів із ССК досліджуваний параметр достовірно перевищував результат ГП у 1,4 рази в підгрупах ДГ4 та ДГ5, що, можливо, теж пов'язано із віковими змінами системи гемостазу. При цьому АФУПІ А48 у пацієнтів із НК в цілому достовірно перевищувала аналогічні значення у хворих з ПК в 1,9 рази та була меншою за параметр, що досліджувався, у пацієнтів з ССК у 1,3 рази.

Необхідно зауважити, що отримані дані не можна вважати остаточними, оскільки кількість спостережень в кожній підгрупі недостатня.

Поділ пацієнтів із ГА за формами важкості, особливо при тяжкій та середній, може не відповідати реальній клінічній картині. Це пов'язують із індивідуальними особливостями замісної гемостатичної терапії: якщо пацієнт отримував повноцінну профілактику препаратами ФУІІІ з дитинства, то стан його суглобово-м'язової системи є задовільним, без схильності до рецидивів крововиливів. Крім того необхідно враховувати варіабельність результатів лабораторного тестування ФУІІІ [11]. Додатковими чинникам впливу на АФУІІІ екзогенного походження вважається вік та група крові пацієнта, а також можливе виникнення імунного інгібітора. Не виключено, що існують і інші чинники [12].

Відомо, що при печінковій патології може зменшуватися активність ФВ за рахунок синтезу малофункціональних молекул цього протеїну [13]. Але усім пацієнтам попередньо проводили визначення активності ФВ і вона була в межах нормальних значень. У осіб без вроджених патологій гемостазу при наявності вірусного гепатиту спостерігається зменшення активності антитромбіну ІІІ та протеїну С [14]. Проте хронічні захворювання печінки призводять до значного посилення фібринолітичних процесів [15]. Не виключено, що інтенсивне споживання ФУІІІ в зоні запалення та підвищення фібринолітичного потенціалу крові, спровоковане печінковою патологією, призводять до зниження досліджуваних параметрів А0, МА та А48 в підгрупах ДГ1 та ДГ2 при ПК.

У осіб без гемофілії вважається доведеним зв'язок між процесами запалення та протромботичними змінами в системі гемостазу [16]. Порушення функції нирок не є виключенням, але вплив запальних процесів на систему гемостазу у хворих на гемофілію дещо відрізняється. Передусім, організм хворого на гемофілію не має власного резерву для компенсації втраченого в зоні запалення ФУІІІ. При НК, як і при ПК, відбувається зниження активності основного природного інгібітора ФУІІІ протеїна С та його кофактора протеїна S [17]. На відміну від ПК, при сечокам'яній хворобі спостерігається пригнічення фібринолітичної активності [18]. Тобто споживання ФУІІІ та пригнічення гемостатичних реакцій продуктами фібринолізу менш виражене. Перебіг ССК може супроводжуватися підвищенням АФУІІІ, ФВ та інтенсифікацією протромботичних реакцій. При цьому ризик розвитку фатальних тромботичних ускладнень при ГА значно менший [19]. Отримані в цьому дослідженні дані підтверджують те, що дозування препаратів ФУІІІ при проведенні профілактичного лікування має базуватися на ґрунтовному аналізі можливого впливу різних коморбідних чинників на систему гемостазу [20] та АФУІІІ на різних етапах профілактичного лікування. У пацієнтів із нетиповою відповіддю на застосування екзогенного ФУШ необхідно застосовувати індивідуальні протоколи профілактичного та симптоматичного лікування.

Корекція впливу коморбідних захворювань на систему гемостазу у хворих на гемофілію сприяє покращенню якості життя, зменшенню інвалідизації, поліпшенню фізичної та соціальної реабілітації.

Висновки

1. Показано, що у всіх пацієнтів групи дослідження з прогресуванням стадії гемофілічної поліартропатії збільшується активність фактора VIII за параметрами, котрі досліджувались.

2. Доведено, що у пацієнтів із запальними захворюваннями печінки на тлі ранніх стадій гемофілічної поліартропатії споживання фактора VIII є більш значним, ніж при інших досліджуваних коморбідних станах.

3. Показано, що при серцево-судинній патології на тлі пізніх стадій гемофілічної поліартропатії відбувається значиме підвищення досліджуваних параметрів активності фактора VIII.

4. Доведено, що у пацієнтів із пієлонефритом та сечокам'яною хворобою після введення препаратів фактора VIII досліджувані параметри активності фактора VIII достовірно не відрізнялись від аналогічних показників у групі порівняння.

Література

1. Видиборець С.В., Дерпак Ю.Ю., Попович Ю.Ю. Гемофілія. Семейная медицина. 2018, 6, 61-66.

2. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A. et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020, 26(Suppl6), 1-158.

3. Kempton C.L., Makris M., Holme P.A. Management of comorbidities in haemophilia. Haemophilia. 2021, 27 (Suppl. 3), 37-45.

4. Rodriguez-Merchan EC Musculo-skeletal manifestations of haemophilia. Blood Reviews, 2016, 30(5), 401-409

5. Nacca CR Hemophilic Arthropathy. Orthopedics. 2017, 40(6), 940-946.

6. Семеняка В.І., Авер'янов Є.В., Аношина М.Ю., Ющенко П.В. Дослідження фармакокінетики препаратів фактора VIII донорського походження у хворих на гемофілію А із артритами колінних суглобів. Гематологія і переливання крові. 2015, 38, 282-289.

7. Kilcoyne R.F., Lundin B., Pettersson H. Evolution of the imaging tests in hemophilia with emphasis on radiography and magnetic resonance imaging. Acta Radiol., 2006, 47(3), 287296.

8. Kitchen S., McCraw A., Echenagucia M. Diagnosis of Hemophilia and Other Bleeding Disorders A laboratory manual Second Edition. World Federation of Hemophilia, 2010, 150.

9. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Excel. Морион. 2000, 320.

10. Stettler G.R., Moore E.E., Moore H.B. et al. Variability in international normalized ratio and activated partial thromboplastin time after injury are not explained by coagulation factor deficits. The journal of trauma and acute care surgery. 2019, 87(3), 582.

11. Ogiwara K., Swystun L.L., Paine A.S. et al. Factor VIII pharmacokinetics associates with genetic modifiers of VWF and FVIII clearance in an adult hemophilia A population. JTH. 2021, 19(3), 654-663.

12. Tripodi A., Chantarangkul V., Novembrino C., Peyvandi F. Advances in the treatment of hemophilia: implications for laboratory testing. Clinical chemistry. 2019, 65(2), 254-262.

13. Turecek P.L., Johnsen J.M., Pipe S.W. et al Biological mechanisms underlying inter-individual variation in factor VIII clearance in haemophilia. Haemophilia. 2020, 26(4), 575-583.

14. Морозов Ю.А., Медников Р.В., Чарная М.А. Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика. Геморрагические диатезы, тромбозы, тромбофилии. 2014, (1).

15. Abo-Elenein A.M., Mabrouk M.M., Abou-Saif .S et al Role of both protein c and antithrombin III as predictors of stage of liver disease in chronic viral hepatitis В or С infected patients. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders). 2020, 20(1), 112-117.

16. von Meijenfeldt F.A., Lisman T., Fibrinolysis in Patients with Liver Disease. Semin Thromb Hemost. 2021, 47(05), 601-609.

17. Oikonomou E., Leopoulou M., Theo.filis P et al. A link between inflammation and thrombosis in atherosclerotic cardiovascular diseases: Clinical and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020, 309, 16-26.

18. Al-Ghamdi M.A., Huwait E.A., Kumosani T.A. et al. Serum proteins C and S levels as early biomarkers for kidney dysfunction in hemophilic patients. African health sciences, 2018, 18(3), 681-688.

19. Клочков В.В., Клочков А.В., Мясников К.В., Мягков В.В. Система гемостаза крови и мочи в патогенезе мочекаменной болезни. Национальные проекты приоритет развития здравоохранения регионов. 2019. 678-679.

20. Tuinenburg A. et al. Cardiovascular disease in patients with hemophilia. JTH. 2009, 7(2), 247-254.

References

1. Vydyborets' S.V., Derpak YU.YU., Popovych YUYU. Hemofiliya. Semeynaya medhsma. 2018, 6, 61-66.

2. Srivastava A, Santagostino E, Dougall A et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020, 26(Suppl6), 1-158.

3. Kempton CL, Makris M, Holme PA. Management of comorbidities in haemophilia. Haemophilia. 2021, 27 (Suppl. 3), 37-45.

4. Rodriguez-Merchan EC Musculoskeletal manifestations of haemophilia. Blood Reviews, 2016, 30(5), 401-409

5. Nacca CR Hemophilic Arthropathy. Orthopedics. 2017, 40(6), 940-946.

6. Sememaka VI, Averianov YеV, Anoshyna MYu, Yushchenko PV. Study of pharmacokinetics of factor VIII preparations of donor origin in patients with hemophilia A with arthritis of the knee. Hematolohiya i perelyvannya krovi. 2015, 38, 282-289.

7. Kilcoyne RF, Lundin B, Pettersson H. Evolution of the imaging tests in hemophilia with emphasis on radiography and magnetic resonance imaging. Acta Radiol., 2006, 47(3), 287296.

8. Kitchen S, McCraw A, Echenagucia M. Diagnosis of Hemophilia and Other Bleeding Disorders A LABORATORY MANUAL Second Edition. World Federation of Hemophilia, 2010, 150.

9. Lapach SN, Chubenko AV, Babich PN Statisticheskiye metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'zovaniyem Excel. Morion. 2000, 320.

10. Stettler GR, Moore EE, Moore HB et al. Variability in international normalized ratio and activated partial thromboplastin time after injury are not explained by coagulation factor deficits. The journal of trauma and acute care surgery. 2019, 87(3), 582.

11. Ogiwara K, Swystun LL, Paine AS et al. Factor VIII pharmacokinetics associates with genetic modifiers of VWF and FVIII clearance in an adult hemophilia A population. JTH. 2021, 19(3), 654-663.

12. Tripodi A, Chantarangkul V, Novembiino C, Peyvandi F. Advances in the treatment of hemophilia: implications for laboratory testing. Clinical chemistry. 2019, 65(2), 254-262.

13. Turecek PL, Johnsen JM, Pipe SW et al Biological mechanisms underlying inter-individual variation in factor VIII clearance in haemophilia. Haemophilia. 2020, 26(4), 575-583.

14. Morozov YUA, Mednikov RV, Charnaya MA. Narusheniya sistemy gemostaza pri patologii pecheni i ikh diagnostika. Gemorragicheskiye diatezy, trombozy, trombofilii. 2014, (1).

15. Abo-Elenein AM, Mabrouk MM, Abou-Saif S et al Role of both protein c and antithrombin III as predictors of stage of liver disease in chronic viral hepatitis В or С infected patients. Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders). 2020, 20(1), 112-117.

16. von Meijenfeldt FA, Lisman T, Fibrinolysis in Patients with Liver Disease. Semin Thromb Hemost. 2021,47(05), 601-609.

17. Oikonomou E, Leopoulou M, Theofilis P et al. A link between inflammation and thrombosis in atherosclerotic cardiovascular diseases: Clinical and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020, 309, 16-26.

18. Al-Ghamdi MA, Huwait EA, Kumosani TA et al. Serum proteins C and S levels as early biomarkers for kidney dysfunction in hemophilic patients. African health sciences, 2018, 18(3), 681-688.

19. Klochkov VV, Klochkov AV, Myasnikov KV, Myagkov VV. Sistema gemostaza krovi i mochi v patogeneze mochekamennoy bolezni. Natsional'nyye proyekty - prioritet razvitiya zdravookhraneniya regionov. 2019. 678-679.

20. Tuinenburg A et al. Cardiovascular disease in patients with hemophilia. JTH. 2009, 7(2), 247-254

Размещено на Allbest.Ru