Клінічний досвід використання інноваційного таргетного препарату у хворої на Т-клітинну ангіоімунобластну лімфому

Размещено на http://www.allbest.ru

1 Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

2 Онкологічна медична клініка «Інновація»

Клінічний досвід використання інноваційного таргетного препарату у хворої на Т-клітинну ангіоімунобластну лімфому

О.А. Карнабеда1

Т.В. Рослякова2

Ш.Й. Маглакелидзе2

И.В. Посашков2

Резюме

За результатами ретроспективного огляду літератури стосовно лікування пацієнтів з діагнозом Т-клітинна ангіоімунобластна лімфома (Т-АІБЛ) за останні два десятиліття не було виявлено поліпшення виживаності, що вказує на велику потребу у пошуку нових стратегій лікування цих хворих. Наводимо клінічний випадок лікування Т-АІБЛ новим таргетним препаратом брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин -- інноваційний ефективний таргетний препарат з керованим профілем безпеки, що дав можливість провести терапію у пацієнтки з тяжкою супутньою патологією та у тяжкому загальному стані. Необхідне подальше вивчення препарату, щоб зробити остаточні висновки та включити його в протоколи першої лінії терапії.

Ключові слова. Т-клітинна лімфома, лікування, брентуксимаб ведотин

таргетний брентуксимаб ведотин лімфома

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ИННОВАЦИОННОГО ТАРГЕТНОГО ПРЕПАРАТА У БОЛЬНЫХ Т-КЛЕТОЧНОЙ АНГИОИММУНОБЛАСТНОЙ ЛИМФОМОЙ

О.А. Карнабеда1, Т.В. Рослякова2, Ш.И . Маглакелидзе2, НВ. Посашков2

1 Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

2 Онкологическая медицинская клиника «Инновация»

Резюме

По результатам ретроспективного обзора литературы, в лечении пациентов с диагнозом Т-клеточная ангиои.мунобластная лимфома (Т-АПБ.Л) не выявлено улучшения выживаемости в течение двух десятилетий, что указывает на большую потребность поиска новых стратегий лечения этих больных. Приводим клинический случай лечения Т-АИБЛ новым таргетным препаратом брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин инновационный эффективный таргетный препарат с управляемым профилем безопасности, что дало возможность провести терапию пациентке с тяжелой сопутствующей патологией и тяжелым общим состоянием. Необходимо дальнейшее изучение препарата, чтобы сделать окончательные выводы и включить его в протоколы первой линии.

Ключевые слова: Т-клеточная лимфома, лечение, брентуксимаб ведотин.

CLINICAL EXPERIENCE OF USING INNOVATIVE TARGETED MEDICINAL PRODUCT IN A FEMALE PATIENT WITH T-CELL ANGIOIMMUNOBLASTIC LYMPHOMA

O.A. Karnabeda1, T.V. Rosliakova2, Sh.Y. Mahlakelidze2, I.V. Posashkov2

1 National Medical University n.a. O.O. Bohomolets

2 "Innovacia" Cancer Center

Summary

A retrospective review of the literature on treatment of patients diagnosed with T-cell angioimmunoblastic lymphoma (T-AIBL) has not found any improvement in survival within two decades, which indicates a major need in searching for new strategies of treatment for these patients. We present hereby a clinical case of T- AIBL treatment with a new targeted medicinal product, brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin is an innovative targeted medicinal product with a manageable safety profile, which provided an opportunity to administer therapy in a female patient with severe concomitant diseases and severe general condition. Further investigation of the medicinal product is required to make definitive conclusions and include the drug in the first-line therapy protocols.

Key words: T-cellular lymphoma, treatment, brentuximab vedotin.

Т-клітинна ангіоімунобластна лімфома (Т-АІБЛ) є найбільш поширеним підтипом Т - клітинної периферичної лімфоми [3]. Як правило, ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома найчастіше діагностується у літніх пацієнтів, середній вік яких на момент встановлення діагнозу складає 62-65 років [1, 2]. De Leval і його колеги нещодавно опублікували дані про характерні клінічні та лабораторні особливості пацієнтів з Т-АІБЛ, базуючись на результатах 12 клінічних досліджень (N = 670), опублікованих у період між 1975 і 2009 роками. Як зазначено вченими, у більшості пацієнтів з Т-АІБЛ спостерігається генералізована лімфаденопатія (84% до 100%), задавнена стадія (III / IV ) хвороби (68% до 94%), B симптоми (52% до 86%) та спленомегалія (51% до 73%). Приблизно у 50% хворих на Т-АІБЛ у пухлинному процесі задіяна шкіра у вигляді еритродермії або короподібного висипу з ураженням тулуба, кінцівок тощо. Кістковий мозок вражається у 12-70% хворих на Т-АІБЛ.

Найбільш характерними лабораторними показниками при Т-АІБЛ є гі- пергамаглобулінемія (від 50% до 83%), анемія (40% до 88%) та позитивна проба Кумбса (32% до 75%). Аналогічні результати були отримані і Міжнародною групою з вивчення Т-клітинних лімфом (International Peripheral T-Cell Lymphoma Project) на підставі вивчення клінічних особливостей 243 пацієнтів з Т-АІБЛ.

Перебіг Т-АІБЛ є мінливим, і у деяких пацієнтів може спостерігатися спонтанна ремісія. Однак в цілому ж прогноз захворювання є негативним, навіть коли пацієнти отримують інтенсивні режими хіміотерапії, і медіана виживаності залишається меншою ніж три роки у більшості пацієнтів [4]. Міжнародною групою з вивчення периферійних Т-клітинних та NK/T- клітинних лімфом встановлено, що 5-річна загальна виживаність (ЗВ) при Т-АІБЛ становить 32%. Крім того, результати клінічного дослідження GELA показали, що п'ятирічне загальне виживання у пацієнтів з Т-АІБЛ дорівнювало 33%. За результатами ретроспективного огляду, в якому оцінювали 1158 пацієнтів з діагнозом Т-АІБЛ за період з 1990 по 2010 рік, не виявлено поліпшення виживаності протягом останніх двох десятиліть, що вказує на велику потребу у пошуку нових стратегій лікування цих хворих. Середня 5-річна ЗВ, як було повідомлено, дорівнювала лише 32,9%.

Тому вважаємо за доцільне навести клінічний випадок лікування Т- АІБЛ новим таргетним препаратом брентуксимаб ведотин. Брентуксимаб ведотин - інноваційний СО30-позитивний таргетний кон'югат антитіла та лікарського засобу, що дозволяє доставити в CD30+ пухлинні клітини токсичну сполуку монометилауристатин Е, який шляхом ряду реакцій призводить до їхньої апоптотичної загибелі.

Хвора П., 65 років, звернулася зі скаргами на загальну слабкість, збільшення лімфатичних вузлів шиї, аксилярної, пахової ділянки, висип та свербіж шкіри, підвищення температури до 380С і вище.

Враховуючи результати патогістологічного висновку (ПГВ) та імуно- гістохімічного (ІГХ) дослідження матеріалу першої біопсії підщелепного лімфовузла (даних щодо лімфопроліферативного процесу не отримано, висновок 3-х гістологів), хвора протягом року проходила обстеження та лікування у інфекціоніста, терапевта, ревматолога. Стан прогресивно погіршувався, зростала слабкість, збільшувалися лімфовузли, з'явилася задишка, набряки на ногах.

Пацієнтці виконана повторна ексцизійна біопсія лівого пахвинного лімфатичного вузла. У препаратах, за результатами ПГВ та ІГХ, виявлено лімфатичний вузол зі значно порушеною структурою, розділення на коркові та паракортикальні відділи відсутнє. Привертала увагу наявність множинних вогнищ проліферації судин по типу посткапілярних венул, навколо яких спостерігалося скупчення лімфоїдних клітин середнього розміру з атиповими ядрами та просвітленою цитоплазмою; між цими ділянками виявлялися острівці, що складалися з малих лімфоцитів. Морфологічні зміни у лімфовузлі найбільше відповідають ангіоімунобластній лімфомі. Для підтвердження діагнозу виконане імуногістохімічне дослідження. За його результатами встановлено, що навколо вогнищ проліферації посткапілярних венул більшість клітин є Т-лімфоцитами, позитивними за CD3, CD5, CD4, PD-1 та bcl-6, поодинокі атипові клітини позитивні за CD56 і CD7, всі ці клітини негативні за CD20 та РАХ-5. Між ділянками проліферації посткапілярних венул виявлялися острівці зрілих Т- (CD3+, CD7+) і В-лімфоцитів (CD20+, рАх-5+). При фарбуванні на фолікулярно-дендритні клітини (CD21+ та CD23+) виявлялися значно фраг- ментовані, хаотично розташовані мережі цих клітин, що обплітали проліфе- руючі посткапілярні венули. Також серед лімфоцитів була велика кількість клітин, позитивних на білки вірусу Епштейна-Барра. При фарбуванні на маркер проліферації Кі-67 більшість позитивних клітин розташовувалася навколо проліферуючих посткапілярних венул. Таким чином, результати імуногістохімічного дослідження підтверджують наявність у лімфатичному вузлі ангіоімунобластної лімфоми. Патогістологічний висновок (діагноз): Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома (код ICD-O - 9705/3).

За даними гістологічного, імуногістохімічного дослідження кісткового мозку, ознак ураження лімфопроліферативним процесом виявлено не було.

Для встановлення ступеня поширення процесу було проведено позитронно- емісійну томографію/комп'ютерну томографію (ПЕТ/КТ). Наводимо протокол дослідження. Пневматизація верхньощелепних синусів не порушена. Артефакти від дентальних конструкцій в проекції лицьового черепа. Трубний мигдалик зліва з підвищеним метаболізмом, розміром 1,3 см, SUVmax 8,72. В привушній ділянці зліва лімфовузол 2,23 см SUVmax 11,52 см, по задній поверхні шиї лімфовузли 2,3 SUV12.36. В підщелепних ділянках лімфовузли та конгломерати більше зліва, найбільший 3,2 см SUVmax 13.31. В каротидних просторах більше зліва лімфовузли та конгломерати до 2,5 см SUVmax 7.91. В нижніх яремних ділянках, надключичних ділянках лімфовузли розміром до 2,15 см SUVmax 7,2. В підключичних ділянках, під грудними м'язами, в аксилярних ділянках лімфовузли та конгломерати найбільший справа 2,8 см SUVmax 8,46, найбільший зліва 3,6 SUV тах15,93 (при попередньому обстеженні від 13.11.14 виявлявся конгломерат аксилярних лімфовузлів зліва 4,3 см). В обох плевральних порожнинах випіт смужкою справа 3,16, зліва 2,3. В нижніх відділах обох легень, переважно перибронхіально, субателектази. В S5 правої легені м'якотканинне утворення 0,8 см. Шкіра над лівою молочною залозою потовщена переважно в параареолярній ділянці до 1,6 см, спостерігається дифузне підвищення метаболізму SUVmax 2.0. Множинні лімфовузли та конгломерати в середостінні (верхнє, переднє, середнє, заднє), найбільший конгломерат пара- трахеально справа 4,5 см SUVmax 13,82 та під біфуркацією 4,3 см SUVmax 10,08. В обох хілярних ділянках та в ділянці коренів лімфовузли до 2,2см SUVmax 9.39. Печінка збільшена: вертикальний розмір правої долі 23,11см. Спостерігається помірний дифузний стеатоз печінки. Селезінка збільшена (16,7x7,0x14,5), паренхіма селезінки характеризується дифузним підвищенням метаболізму SUVmax 4,71. Поодинокі круральні лімфовузли до 1,8 см SUVmax 4,49. В заочеревинному просторі множинні лімфовузли та конгломерати до 2,3 см SUVmax 9,01. Конгломерати загальних лімфовузлів зліва до 3,5см SUVmax 10,26. Внутрішні та зовнішні лімфовузли та конгломерати з обох сторін, більше зліва, до 4,3 см SUVmaxl6,12. По передній губі правої нирки кістозне утворення 2,4x3,4см. Сечовий міхур порожній. В пахвових ділянках збільшені лімфовузли SUVmax 5,13, зліва лімфовузли та конгломерати до 5,3 см SUVmax 6,45. Метаболізм в області внутрішнього сфінктеру підвищений SUVmax 18,98, імовірна лімфоїдна інфільтрація. Таким чином, наявна ПЕТ-КТ картина лімфопроліфе- ративного захворювання з множинним ураженням лімфовузлів, розташованих вище та нижче діафрагми. Супутні знахідки: Двобічний плеврит, гепатоспле- номегалія.

В аналізі периферичної крові на момент встановлення діагнозу анемія, відносна та абсолютна лімфопенія. Рівень ЛДГ становив 723 ОД/л. Маркери гепатитів В, С були негативні. Пацієнтка обстежена на ВІЛ інфекцію, результат є негативним.

Основні діагностичні характеристики наведені у таблиці 1.

Таблиця1 - Діагностично-лабораторні дані хворої П.

Примітка:

ECOG - п'ятибальна шкала оцінки загального стану онкологічного хворого 0-4

ЛДГ - Лактатдегідрогеназа

МПІ - Міжнародний прогностичний індекс

УЗД - ультразвукова діагностика

Після проведеного обстеження постало питання щодо лікування. За даними NCCN (National Comprehensive Cancer Network ) та Британського комітету зі стандартизації в гематології (BCSH, British Committee for Standards in Hematology), рекомендується як включення пацієнтів з Т-клітинною ангіоіму- нобластною лімфомою до клінічних випробувань, так і проведення лікування за протоколом СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, і преднізолон) або FC (флударабін, циклофосфамід). Окрім того, рекомендації BCSH включають проведення в якості консолідації трансплантації алогенних гемопо- етичних стовбурових клітин як варіант лікування для пацієнтів у першій ремісії або після рецидиву (рівень доказовості C). Згідно з критеріями NCCN, для лікування Т-АІБЛ запропоновано використовуватизагальні протоколи щодо периферійних Т-клітинних лімфом. Окрім того, NCCN також рекомендує лікування кортикостероїдами для контролю симптомів у пацієнтів похилого віку або у пацієнтів, яким комбінована хіміотерапія може бути протипоказана, враховуючи супутні захворювання пацієнта.

Отже, враховуючи стан хворої та супутню патологію, лікування за протоколом СНОР є неможливим через посилення кардіотоксичності. Призначення кортикостероїдів недоцільне, оскільки протягом останніх 6 місяців пацієнтка приймала метипред у дозі 32 мг, однак це не дало можливості контролювати симптоми хвороби. Окрім цього, на тлі тривалого використання кортикостероїдів у хворої розвинулися стероїдний цукровий діабет, виражена імуносупресія з мікотичним ураженням порожнини рота та загострення хронічної герпетичної інфекції 1 типу.

За даними огляду літератури, за останні роки у пацієнтів з CD30+ лім- фомами отримані дещо оптимістичніші результати щодо лікування рецидивів та рефрактерних форм з використанням кон'югату моноклонального антитіла та лікарського засобу - брентуксимаб ведотину [1]. Наявні на сьогодні дані літератури включають результати клінічних досліджень ефективності та безпеки брентуксимабу як терапії першої лінії у комбінації з поліхіміотерапією у хворих на Т-клітинні CD30-позитивні лімфоми та продовжує накопичуватися досвід використання в пілотних дослідженнях.

Fanale M.A. та співавтори представили результати 1-ї фази дослідження препарату брентуксимаб ведотин в якості першої лінії терапії у пацієнтів з CD30+ периферичними Т-клітинними лімфомами. Брентуксимаб ве- дотин призначався як одночасно з хіміотерапією СНОР (без вінкристину), так і послідовно (2 курси бендамустину, потім схема СНОР). До дослідження залучені пацієнти з Т-клітинними CD30+ позитивними лімфоми, включаючи хворих на Т-АІБЛ. Висновки, зроблені дослідниками, були наступними: в усіх пацієнтів, окрім хворих на анапластичну великолітин- ну лімфому, отримана повна відповідь на лікування, незалежно від схеми терапії. Медіана загальної виживаності не досягнута в двох групах дослідження. Однорічна загальна виживаність у групі одночасного призначення брентуксимабу склала 88%, а у групі порівняння - 85%. Медіана виживаності без прогресування у групі комбінованої терапії не була досягнута, а в групі послідовної терапії дорівнювала 22.1 місяць. При комбінованому лікуванні спостерігалися такі токсичні реакції 3/4 ступеня за критеріями ВООЗ (з частотою виникнення понад 10%): фебрильна нейтропенія (31%), нейтропенія (23%), анемія (15%), легенева емболія(12%). В цілому брен- туксимаб був безпечним та не посилював токсичність ХТ.

Таким чином, базуючись на результатах досліджень та враховуючи кардіоелектрофізіологію препарату, хворій П. було проведено 2 курси лікування препаратом брентуксимаб ведотин у дозі 1,8 мг/м2 кожні 3 тижня. Курси терапії пацієнтка отримала амбулаторно. Гострих посттранфузійних реакцій не спостерігалося. Гематологічної токсичності під час лікування препаратом брентуксимаб ведотин не спостерігалося. При проведенні контрольного ПЕТ/КТ отримані наступні результати (наводимо протокол дослідження): Пневматиза- ція верхньощелепних синусів не порушена. Артефакти від дентальних конструкцій в проекції лицьового черепа. Спостерігається відносно симетричний метаболізм радіофармпрепарату в області піднебінних мигдаликів. М'язи дна ротової порожнини симетричні. Глотка та гортань мають чіткі контури та нормальну товщину стінок. В каротидних, латеральних, підщелепних просторах шиї визначаються множинні лімфовузли до 2,3 см без ознак метаболічної активності. Щитоподібна залоза не збільшена, структура гомогенна. В аксилярних ділянках та під грудними м'язами множинні лімфовузли до 2,5 см з ознаками жирової трансформації, без ознак метаболічної активності. В середостінні пара- трахеально визначаються множинні лімфовузли до 2,5 см без ознак метаболічної активності; мінімальний перикардіальний випіт смужкою до 1,0 см. Трахея та головні бронхи звичайні. Корені структурні. Легеневі поля нерівномірної пневматизації, множинні ділянки постзапального фіброзу (в порівнянні із попереднім дослідженням від 28.11.2014 спостерігається суттєва позитивна динаміка); інфільтративних та вогнищевих змін не виявлено. Рідина в плевральних порожнинах відсутня. Куполи діафрагми звичайно розташовані. Печінка помірно збільшена, вертикальний розмір правої долі 21,5 см; паренхіма в нативі однорідної щільності. Жовчний міхур звичайно розташований, вміст однорідної щільності, рентген контрастних конкрементів не виявлено. Селезінка розташована звичайно, помірно збільшена, без вогнищевих змін. Підшлункова залоза виглядає звичайно, контур чіткий, фестончастий. Наднирники дифузно гіпертрофовані. Нирки розташовані типово, їх паренхіма нормальної товщини. Чашково-мисковий комплекс, сечоводи звичайної конфігурації. Ретроперито- неально та в лівій клубовій ділянці визначаються резидуальні лімфовузли до 3,0 см без ознак метаболічної активності. Сечовий міхур слабко наповнений. Тіло та шийка матки інволютивної будови. Яєчники прослідкову- ються. В Дугласовому просторі рідини не виявлено. Візуалізуються фле- боліти у венах малого тазу. В пахових ділянках лімфовузли до 3,5 см SUVmax 2,58 (медіастинальний пул SUVmax 2,18; печінковий пул SUVmax 2,99). Кістково-деструктивні зміни не виявляються. Висновок: Стан після ПХТ з приводу Т-клітинної лімфоми. ПЕТ/КТ-картина резиду- альної лімфаденопатії Deauville criteria score 3 (PET-negative). Таким чином, у порівнянні із попереднім ПЕТ/КТ-дослідженням від 28.11.2014, виражена позитивна динаміка - спостерігається повна метаболічна та часткова морфологічна регресія процесу.

В цілому, загальний стан пацієнтки поліпшився, активність збільшилась. Загальний стан за критеріями ECOG - 2.

Проведено повторне УЗД серця, ФВ ЛШ дорівнювала вже 62%, що дозволило провести в подальшому ХТ.

Надалі було проведено ще 5 курсів хіміотерапії за протоколом ЕРОСН (етопозид, доксорубіцин, вінкристин внутрішньовенно протягом 96 годин, пре- днізон перорально, циклофосфамід внутрішньовенно болюсно кожен 21 день) з корекцією дози цитостатичних препаратів з урахуванням кількості нейтрофілів, тромбоцитів, показників гемоглобіну в ході лікування. За результатами контрольного ПЕТ\КТ дослідження (10.06.2015) - картина резидуальної шийної лім- фаденопатії Deauville criteria score 2 (PET-negative). В порівнянні із попереднім ПЕТ/КТ-дослідженням від 06.02.2015 (інтервал 123 доби), спостерігається позитивна динаміка у вигляді повної метаболічної та часткової морфологічної регресії з боку пахових лімфовузлів. Планується продовження курсу лікування препаратом брентуксимаб ведотин згідно протоколу.

Таким чином, брентуксимаб ведотин - це інноваційний таргетний препарат з керованим профілем безпеки, що дає можливість провести терапію хворим з тяжкою супутньою патологією та у тяжкому загальному стані. Необхідно подальше вивчення препарату, щоб зробити остаточні висновки та включити його у протоколи першої лінії терапії.

Література

American Cancer Society. Types of non-Hodgkin's lymphoma. 2012. Available at: http://www.cancer.org/Cancer/Non-HodgkinLymphoma/DetailedGuide/non- hodgkin-lymphoma-types-of-non-hodgkin-lymphoma. Accessed July 22, 2014.

Boffetta P. Epidemiology of adult non-Hodgkin lymphoma / P. Boffetta // Ann Oncol. 2011;22:iv27-iv31.

Distinct features of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with bone marrow involvement / Y.U. Cho, H.S. Chi, C.J. Park, et al. // Am. J. Clin. Pathol. 2009;131:640-646.

Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma :NLG-T-01 / F. d'Amore, T. Relander, G. Lauritzsen et al. // J. Clin. Oncol.

Размещено на Allbest.ru