Патогенетичний підхід у лікуванні остеоартриту: фокус на комбіновані хондропротектори

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний фармацевтичний університет

Харківський національний медичний університет

ПАТОГЕНЕТИЧНИЙ ПІДХІД У ЛІКУВАННІ ОСТЕОАРТРИТУ: ФОКУС НА КОМБІНОВАНІ ХОНДРОПРОТЕКТОРИ

Деримедвідь Людмила Віталіївна д-р мед. наук, професор,

професор кафедри фармакології та фармакотерапії

Брюханова Тетяна Олександрівна к.б.н., доцент кафедри біологічної хімії

Литкін Дмитро Віталійович к.б.н., заступник директора з наукової роботи

м. Харків



Анотація

Остеоартрит (ОА) - деструктивно-дегенеративне захворювання суглобових структур прозапального генезу, на яке страждає близько 7% населення планети. Захворювання характеризується значними темпами поширення, а також є однією із ключових причин інвалідизації серед людей похилого віку. Надзвичайно актуальним на сьогодні залишається питання ефективної фармакологічної корекції ОА, яка має бути спрямована на пригнічення прогресування хондродеструкції та поліпшення якості життя пацієнта. Основна складність полягає у своєчасному виявленні патології та призначення лікування на ранніх стадіях. Зважаючи на те, що на початкових стадіях ОА провідною скаргою є біль у суглобі, найчастіше пацієнти займаються самолікуванням або звертаються до сімейного лікаря. Відповідно, задача лікаря первинної ланки полягає у ранній діагностиці ОА та своєчасному призначенні раціональної терапії. Ефективність комбінованих хондропротекторів на основі глюкозаміну сульфату та хондроїтину сульфату підтверджена у багатьох клінічних дослідженнях. За наявності больового синдрому доцільно застосовувати комбіновані препарати на основі солей глюкозаміну та хондроїтину разом із НПЗП («золотим стандартом» залишається диклофенак), що дозволить ефективно корегувати запальний компонент захворювання. При цьому слід обов'язково враховувати гастротоксичність неселективних НПЗП. У пацієнтів з факторами ризику варто розглянути доцільність застосування інгібіторів протонної помпи - зокрема, езомепразолу, який суттєво знижує прояви гастротоксичної дії НПЗП. Таким чином, нагальним завданням у забезпеченні адекватного менеджменту ОА є своєчасна діагностика з боку лікарів первинної ланки та призначення хондропротекторів на ранніх стадіях хвороби з метою ефективного гальмування хондродеструкції.

Ключові слова: остеоартрит (ОА), хондропротектори, поліпшення якості життя пацієнта.

Annotation

Derymedvid Lyudmyla Vitaliivna Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, National University of Pharmacy, Kharkiv

Briukhanova Tatiana Olexandrivna Candidate of Biological Sciences (PhD), Associate Professor, Department of Biological Chemistry, Kharkiv National Medical University, Kharkiv

Lytkin Dmytro Vitaliiovych Candidate of Biological Sciences (PhD), Vice-director, Educational and Scientific Institute of Applied Pharmacy, National University of Pharmacy, Kharkiv

PATHOGENETIC APPROACH IN THE OSTEOARTHRITIS TREATMENT: FOCUS ON COMBINED CHONDROPROTECTORS

Osteoarthritis (OA) is a destructive and degenerative disease of joint structures with pro-inflammatory genesis which affects about 7% of the world's population. The disease is characterized by significant rates of spread, and is also one of the key causes of disability among the elderly persons. The issue of effective pharmacological correction of OA remains extremely relevant today, which should be aimed at inhibiting the progression of chondrodestruction and improving the patient's quality of life. The main difficulty lies in the timely detection of pathology and the appointment of treatment in the early stages. Considering the fact that in the initial stages of OA, the leading complaint is joint pain, most often patients self- medicate or consult a family doctor. Accordingly, the task of the general practitioner is early diagnosis of OA and timely prescription of rational therapy.

The effectiveness of combined chondroprotectors based on glucosamine sulfate and chondroitin sulfate has been confirmed in many clinical studies. In a case of a pain syndrome, it is advisable to use combined drugs based on glucosamine and chondroitin salts together with NSAIDs (diclofenac is the “gold standard”), which will allow effective correction of the inflammatory component of the disease. At the same time, the gastrointestinal toxicity of non-selective NSAIDs must be taken into account. In patients with risk factors, it is worth considering the feasibility of using proton pump inhibitors - in particular, esomeprazole, which significantly reduces the manifestations of the gastrotoxic effect of NSAIDs.

Thus, an urgent task in ensuring adequate management of OA is timely diagnosis by primary care physicians and the appointment of chondroprotectors in the early stages of the disease in order to effectively inhibit chondrodestruction.

Keywords: Osteoarthritis (OA), chondroprotectors, improvement of patient's quality of life.



Постановка проблеми

Остеоартрит (ОА) - це захворювання, що включає численні патологічні зміни в анатомії та фізіології суглобових тканин, включаючи деградацію хряща, ремоделювання кістки та утворення остеофітів, результатом чого є наявність клінічних проявів, зокрема, але не виключно - болю, скутості, набряку і обмеження функції суглоба [1-3].

У сучасній медичній практиці фігурують два терміни, які у переважній більшості випадків сприймаються і спеціалістами сфери охорони здоров'я, і пацієнтами як синоніми - ОА та остеоартроз. Однак, не зважаючи на те, що ці дефініції фактично описують одну й ту саму патологію - запально- дегенеративні прогресуючі зміни хряща, що супроводжуються больовим синдромом, обмеженням рухової активності та високим ризиком подальшої інвалідизації, їх необхідно розмежовувати [1, 4-7].

За останнє десятиліття розуміння патогенезу ОА просунулося від визначення захворювання суглобового хряща переважно незапальної природи до ширшої концепції запального захворювання низького ступеня інтенсивності, що вражає всі синовіальні тканини суглобу, зокрема, суглобовий хрящ, синовіальну оболонку, а також підлеглу субхондральну кістку [8-10].

Виходячи із вищезазначеного, а також враховуючи молекулярні механізми та морфологічні зміни, що мають місце за цієї патології, більш точним є термін ОА, оскільки він передбачає наявність запального компоненту у патогенезі захворювання. На сьогодні доведено, що в основі формування деструктивно-дегенеративних змін хряща лежить активація прозапальних механізмів, які включають гіперпродукцію та вивільнення ураженими хондроцитами медіаторів запалення. Але, в той же час, унікальна архітектура хряща (аваскулярна, аневральна і алімфатична) при розвитку запального процесу на молекулярному рівні не відповідає типовій картині запалення (почервоніння та набряк із жаром та болем), що й обумовило семантичні протиріччя у назві патології [1-2, 4-5].

Слід зазначити, що подальші дослідження механізмів розвитку ОА дещо прояснили розуміння його патофізіологічних особливостей. Зокрема, встановлено, що не зважаючи на відмінності у клінічній картині запалення, молекулярні зміни при ОА мають однозначний запальний характер. Саме тому в сучасній клінічній практиці доцільно використовувати термін «остеоартрит», підкреслюючи наявність запальної складової, вплив на яку є частиною ефективного лікування [1, 5-7, 11].

Аналіз останніх досліджень і публікацій

Відповідно до сучасних епідеміологічних даних, близько 7% населення планети (понад 500 мільйонів людей у всьому світі) страждають на ОА. Слід зазначити, що мають місце суттєві гендерні відмінності - статистично частіше це захворювання відмічається у жінок [2-5].

Висока медико-соціальна значущість ОА визначається рядом факторів, серед яких не останнє місце займають темпи поширення захворювання. Кількість хворих у всьому світі зросла на 48% з 1990 по 2019 рік, а в 2019 році ОА став 15-ю найпоширенішою причиною серед захворювань, які призводять до інвалідизації (у 2% від загальної кількості людей з обмеженими можливостями інвалідність розвинулась на фоні ОА). Слід також зазначити, що починаючи з 1990 року темпи зростання кількості людей, що живуть з інвалідністю, зросли у регіонах із середнім соціально-демографічним індексом, в той час як до того часу цей показник зростав більш інтенсивно у регіонах із високим соціально-демографічним індексом [1-2, 4-7].

ОА залишається основною причиною інвалідності у людей похилого і старечого віку, посідаючи третє місце за швидкістю прогресування серед причин інвалідизації та обмеження/втрати працездатності - після цукрового діабету та деменції. Крім того, вагомий внесок у швидкість поширення цього показнику вносить і загальносвітова тенденція до старіння населення та широке розповсюдження ожиріння й інших патологій, що здатні негативно впливати на стан суглобів [2-3, 7, 11-12].

Іншою важливою проблемою залишається питання ефективної фармакологічної корекції ОА, зважаючи на те, що фактично єдиною неінвазивною терапевтичною стратегією залишається сповільнення прогресування захворювання (шляхом застосування хондропротекторів), що є ефективним здебільшого на І-ІІ стадіях ОА. Складність полягає в тому, що на ранніх стадіях ОА основною скаргою пацієнтів є больовий синдром, що обумовлює переважно епізодичне використання знеболюючих препаратів (здебільшого групи НПЗП), а не хондропротекторів чи їх комбінацій з НПЗП, які є основою ефективної патогенетичної терапії. Відповідно, наслідком цього є симптоматичне усунення больового синдрому без впливу на метаболізм хрящової тканини, що і призводить до подальшої хондродеструкції. Інша складність полягає у тому, що на І-ІІ стадії ОА пацієнти у переважній більшості випадків взагалі не звертаються по медичну допомогу, займаючись самолікуванням, або ж у кращому випадку скаржаться на біль у суглобах сімейному лікареві. До вузькопрофільного спеціаліста - ревматолога, пацієнти потрапляють, на жаль, вже на більш пізніх стадіях ОА, коли ефективними є переважно інвазивні методи лікування, зокрема, артропластика [1, 3-6, 11-13]. Саме тому зростає роль лікаря первинної ланки (сімейного лікаря, терапевта) у своєчасній діагностиці та менеджменті ОА.

Відповідно до сучасних уявлень, ОА розглядається як дегенеративне захворювання цілого суглоба. Ураження всіх синовіальних тканин є невід'ємною складовою прогресування захворювання. Зокрема, ранні стадії ОА зазвичай пов'язані зі змінами в складі та організації хрящового матриксу, які обумовлені дегенерацією суглобового хряща із супутнім дефіцитом змащення і запаленням синовіальної оболонки. Зазначені патологічні зміни відповідають стадії хондромаляції (І стадія ОА). Далі має місце інтенсифікація цих змін. Зокрема, аномальний синтез лубрицину призводить до порушення змащення хряща, наслідком чого є руйнування суглобової поверхні (ІІ стадія ОА), а деградація колагену активує прозапальний каскад у суглобовому хрящі, спричиняючи незначне запалення синовіальної оболонки. У свою чергу, запалення синовії сприяє більш активній деструкції всіх зон суглобового хряща аж до субхондральної кістки (ІІІ стадія ОА) [11-15].

Наступним етапом є патологічні зміни метаболізму остеобластів (гіперпродукція медіаторів запалення тощо), що відбуваються переважно в області дегенерації суглобового хряща, наслідком чого є руйнування вже субхондральної кістки (IV стадія ОА) [16].

Описаний каскад ініціює порочне коло загострення ОА. Крім того, доведено, що ОА є багатофакторним захворюванням, прогресування якого залежить також від механічних і біологічних реакцій, що носять віковий характер та/або обумовлені наявністю ожиріння і хронічних травм. Це може призводити до дисбалансу деградації та синтезу компонентів в тканинах суглобів і, отже, робити внесок у прискорення розвитку хвороби [17].

Основні функціональні порушення за ОА в основному пов'язані зі щоденною фізичною активністю, зокрема - навантаженням на суглоби при ходьбі чи підйомі по сходах. Таким чином, люди, які страждають на ОА суглобів, змушені жити з хронічним болем і обмеженим діапазоном рухів протягом більшої частини свого життя. Біль та обмеження активності, однак, можуть бути проміжними етапами прогресування ОА, у той час як втрата здатності ходити є кінцевим етапом, що вимагає повної заміни суглоба. Відповідно, ключовою задачею та запорукою ефективної корекції ОА є своєчасне виявлення захворювання на ранніх етапах розвитку, що переважно відноситься до зони відповідальності сімейного лікаря, який є первинною ланкою у наданні медичної допомоги та може виявити пацієнтів із факторами ризику та своєчасно встановити діагноз, що є основою раціонального фармакологічного менеджменту хвороби [18-19].

До основних факторів ризику розвитку ОА належать:

• вік - у переважної більшості пацієнтів старше 65 років наявні рентгенологічні ознаки ОА, із віком ця тенденція зростає;

• жіноча стать - очевидно, основною причиною є менопауза-асоційоване зниження рівня естрогенів, наслідком чого є остеопороз та порушення синтезу складових компонентів хряща, порушення гомеостазу кальцію та фосфатів;

• ожиріння - індекс маси тіла (ІМТ) >35 кг/м² - найбільш важливий із модифікованих факторів ризику: відповідно до даних клініко-епідеміологічних досліджень, у хворих з ожирінням (ІМТ> 30кг/м²) ОА колінних суглобів трапляється в 4,37 разу, а кульшових - у 2,52 разу частіше. У той же час, зниження ІМТ на дві одиниці або більше протягом 10 років асоціюється зі зниженням ризику розвитку ОА колінних суглобів у жінок на 50%;

• метаболічні фактори (ендокринні патології - цукровий діабет, метаболічний синдром, гіперпаратиреоз, гіпотиреоз та ін.; подагра; гемохроматоз, хвороба Вільсона; нераціональне харчування, вітамінодефіцит тощо);

• деформація колінних суглобів (варус та вальгус, які діагностовані рентгенографічно);

• травми суглобів;

• постінфекційні артрити (вірусного та бактеріального генезу);

• оперативні втручання на суглобах;

• фізичне навантаження (відповідно до задіяного суглобу), пов'язане із професійною діяльністю [1-4, 6-7, 11, 13-14].

Таким чином, виявлення сімейним лікарем пацієнтів із факторами ризику ОА - важливий крок щодо своєчасної модифікації тих із них, що піддаються корекції. Більше того, наявність у пацієнта більше одного фактора ризику може вважатись підставою для призначення терапії на ранніх стадіях ОА, що, у свою чергу, дозволить суттєво призупинити хондродеструкцію та відстрокувати необхідність застосування інвазивних методів лікування [3-5].

Метою статті був аналіз сучасних підходів до фармакологічної корекції ОА на ранніх етапах розвитку патології, зокрема - зміщення фокусу уваги на доцільність застосування комбінованих хондропротекторів, їх особливості та місце у фармакотерапії ОА з позицій доказової медицини.

остеоартрит хондропротектор медицина патологія

Виклад основного матеріалу

Сучасні рекомендації з менеджменту ОА включають як немедикаментозні методи (зміна способу життя, характеру харчування, модифікація фізичної активності тощо), так і фармакотерапію. Відповідно, у випадку неефективності нефармакологічних методів рекомендовано проводити ступінчату терапію, що включає використання лікарських засобів різних фармакотерапевтичних груп - топічні та системні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), внутрішньосуглобові ін'єкції гіалуронової кислоти та глюкокортикоїдів, опіоїди (трамадол) та антидепресанти (дулоксетин) при виразному больовому синдромі. Слід зазначити, що перелічені групи препаратів мають переважно симптоматичний та патогенетичний вплив, але практично не впливають на прогресування патологічного процесу. Окремо варто виділити препарати на основі глюкозаміну сульфату та хондроїтину сульфату, що відносяться до групи препаратів SYSADOA (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis - системні повільно діючі препарати для остеоартриту). Зазначені речовини з біохімічної точки зору відносяться до метаболітів хрящової тканини та безпосередньо здатні впливати на біосинтез компонентів хряща та обмінні процеси в тканинах суглоба, що є практично єдиним дієвим методом пригнічення хондродеструкції [2-5, 20].

Хондроїтину сульфат продукується хондроцитами та входить до складу синовіальної рідини; він сприяє мінералізації кісток і регенерації сполучнотканинних структур не лише хряща, але й сухожиль, зв'язок, шкіри. При цьому його здатність утримувати воду в товщі хряща підвищує щільність сполучної тканини [20, 21].

Глюкозамін - аміноцукор, який є компонентом хондроїтину, також входить до складу синовіальної рідини. Фармакологічні ефекти глюкозаміну реалізуються шляхом стимуляції біосинтезу протеогліканів хондроцитами, пригніченні дії катаболічних ферментів, зокрема - специфічних металопротеїназ, стромелізину, колагенази, фосфоліпази А2 і агрекінази. Доведена здатність глюкозаміну пригнічувати вільнорадикальні процеси, активність лізосомальних ферментів, знижувати продукцію прозапального LL-ір в синовіальній рідині. У дослідженнях останніх років також доведено, що глюкозаміну сульфат здатен підсилювати експресію генів, зокрема (але не виключно), трансформуючого фактора росту бета, який відповідає за синтез ендогенних протеогліканів хряща [2-4, 20].

Глюкозаміну сульфат та хондроїтину сульфат (як засоби монотерапії, так і у складі комбінації) входять до останніх актуальних гайдлайнів з лікування ОА різної локалізації: від рекомендації до рівня доказовості IA (хондроїтину сульфат при ОА колінного суглобу). Не зважаючи на те, що сила рекомендацій варіює, важливо відмітити, що глюкозаміну сульфат та хондроїтину сульфат - єдині SYSADOA, що мають сильну рекомендацію (81%) при лікуванні ОА - як у монотерапії, так і при комбінованому застосуванні [27-31, 33].

Слід відмітити, що всі рекомендації з лікування ОА базуються на результатах клінічних та фармакоепідеміологічних досліджень, у яких доведений хондропротективний ефект було встановлено для глюкозаміну сульфату, але не глюкозаміну гідрохлориду. Це пов'язано із рядом факторів, у першу чергу - фармакокінетичних: більш висока абсорбція та біодоступність виявлені для глюкозаміну сульфату порівняно із глюкозаміну гідрохлоридом. Крім того, встановлено, що одночасний прийом хондроїтину сульфату та глюкозаміну гідрохлориду знижує біодоступність останнього. Максимальні показники біодоступності глюкозаміну сульфату були майже в 2 рази вищі, аніж у глюкозаміну гідрохлориду при монотерапії або в комбінації з хондроїтину сульфатом у здорових добровольців після перорального прийому [22, 25, 34, 44].

Показники розподілу в організмі та накопичення солей глюкозаміну в тканині суглобів також підтвердили доцільність застосування як хондропротектора саме глюкозаміну сульфату. Відповідно, в рамках клінічних випробувань доведена ефективність препаратів на основі глюкозаміну сульфату, у той час як глюкозаміну гідрохлорид не досліджувався через недоцільність його використання в терапії ОА [22, 25].

У той же час, глюкозаміну гідрохлорид входить до складу дієтичних добавок та функціональних харчових продуктів, які позиціонуються як хондропротектори. Проте, слід враховувати, що ефективність та профіль безпеки таких засобів є доволі сумнівними, оскільки сучасна фармакотерапія базується виключно на принципах доказової медицини, що передбачає вивчення лікарських засобів в рамках рандомізованих клінічних досліджень. На теперішній час доказова база для глюкозаміну гідрохлориду як хондропротектора відсутня. Крім того, однією із найважливіших проблем дієтичних добавок залишається дозування. Відповідно до даних клінічних досліджень, адекватна добова доза глюкозаміну сульфату складає 1,5 г/добу, для хондроїтину сульфату - 0,8-1,2 г/добу, що обумовлено специфічними системами транспорту із шлунково-кишкового тракту (активація глюкозамінового переносника можлива лише при добовій дозі не менше 1,5 г, в іншому випадку глюкозамін буде розщеплюватись до глюкози та аміногрупи, які не будуть чинити значущого впливу на метаболізм хрящової тканини). У той же час, дієтичні добавки майже завжди містять значно менші кількості діючих речовин, що не може забезпечити реалізацію належного ефекту. Фармацевтичне законодавство України на сьогодні не передбачає обов'язкове проведення клінічних випробувань дієтичних добавок, а також здійснення процедури фармаконагляду відносно таких продуктів, що в свою чергу унеможливлює адекватний контроль проваджуваної терапії та оцінку її ефективності/безпеки [20, 22, 25].

Беручи до уваги вищевикладене, вибір хондропротектора повинен базуватись на оцінці складу лікарського засобу (доведена ефективність та профіль безпеки діючих речовин в рамках клінічних досліджень), а також адекватній добовій дозі. Сучасні рекомендації з лікування ОА наголошують на доцільності використання саме комбінованих засобів, які містять глюкозаміну сульфат та хондроїтину сульфат, або їх поєднання із НПЗП, оскільки така терапевтична стратегія здатна забезпечити ефективний довготривалий контроль прогресування захворювання [23, 32]. Таким препаратом, що вже тривалий час наявний на фармацевтичному ринку України, є таблетки Протекон® (глюкозаміну сульфату 500 мг та хондроїтину сульфату 400 мг). Протекон® являє собою засіб, що з позицій доказової медицини зарекомендував себе як ефективна хворобомодифікуюча комбінація діючих речовин у терапії ОА. Доведено, що і хондроїтину сульфат, і глюкозаміну сульфат мають власну знеболювальну та протизапальну дію, яка реалізується за рахунок пригнічення активності лізосомальних ферментів, а також інгібування продукції супероксидного радикалу та інших активних форм кисню, які є потужними стимуляторами запальних процесів. Зважаючи на це, цілком обґрунтованими є дані щодо можливості зменшити потребу у додатковому призначенні НПЗП пацієнтам з ОА, які отримують сульфатні солі глюкозаміну та хондроїтину [20, 22, 25].

Хондроїтину сульфат і глюкозаміну сульфат потенціюють та взаємодоповнюють один одного у пригніченні хондродеструкції за ОА. Chan et al. встановили, що комбінація глюкозаміну та хондроїтину має додаткові антикатаболічні та протизапальні ефекти порівняно з монотерапією цими препаратами [21].

З метою оцінки комбінації хондроїтину сульфату і глюкозаміну сульфату проводився аналіз наявності структурно-модифікуючих властивостей препаратів (шляхом проспективної оцінки радіографічних змін з аналізом ступеня звуження суглобової щілини), а також їхніх симптом- модифікуючих ефектів (шляхом оцінки редукції болю та, відповідно, зменшення потреби в знеболювальних препаратах, а також поліпшення функціональної спроможності хворого) [21, 32].

Zeng C., Wei J., Li H. et al. провели мета-аналіз 54 досліджень за участі 16427 пацієнтів з ОА колінних суглобів, в яких вивчали симптом- модифікуючу ефективність (зменшення болю та покращення функції суглоба) та профілю безпеки глюкозаміну сульфату, хондроїтину сульфату, їх комбінації або целекоксибу. Результати продемонстрували значну ефективність комбінації глюкозаміну сульфату та хондроїтину сульфату щодо втамування болю і покращення функції ураженого суглобу. Глюкозаміну сульфат в поєднанні з хондроїтину сульфатом виявився єдиним способом лікування, який відповідав попередньо визначеним критеріям клінічно значущого покращення функції суглоба та зменшення больового синдрому порівняно з показниками на початку лікування [22, 32].

Наявність структурно-модифікуючих властивостей комбінації глюкозаміну сульфату та хондроїтину сульфату було доведено на підставі отриманих результатів, що незалежно від прийому анальгетиків / НПЗП у пацієнтів, які отримували комбінацію глюкозаміну та хондроїтину, відзначалося зменшення темпів втрати об'єму суглобового хряща протягом 24 місяців за даними кількісної МРТ. Це свідчить про наявність реального хворобомодифікуючого ефекту вказаної комбінації [23].

Важливо зазначити, що за ОА уражаються переважно (але не виключно) крупні суглоби (кульшовий, колінний), але нерідко запально-дегенеративний процес локалізується у дрібніших суглобах - зокрема, міжхребцевих, що обумовлює виникнення вертеброгенного больового синдрому, болю у поперековій ділянці хребта, що також є однією із найбільш частих скарг, з якими стикається сімейний лікар. Однією із поширених причин такого болю є ОА фасеткових суглобів, який потребує комплексного підходу в лікуванні [23-24].

Результати ряду досліджень свідчать про доцільність застосування хондропротекторів (на основі хондроїтину та глюкозаміну) у схемах терапії дорсалгії. Зокрема, у рамках 12-тижневого відкритого рандомізованого контрольованого дослідження вивчали ефекти комплексу з глюкозаміном щодо корекції болю у поперековому відділі хребта. Було підтверджено зменшення виразності больового синдрому та покращення якості життя порівняно із терапією, що включала знеболюючі/протизапальні засоби та фізичні вправи. Комплекс із глюкозаміном також добре переносився пацієнтами, не було виявлено серйозних побічних ефектів [24].

У мета-аналізі 148 клінічних досліджень ефективності перорального застосування глюкозаміну при болю у нижній частині спини автори дійшли висновку, що на підставі поточного дослідження не може бути виключена клінічна користь перорального глюкозаміну для пацієнтів із хронічним болем у нижній частині спини і рентгенографічними змінами ОА хребта [25].

Зважаючи на те, що 70-80% пацієнтів, яких турбує біль у поперековому відділі спини, - це особи працездатного віку, лікування практично завжди включає застосування знеболюючих засобів, переважно групи НПЗП. Відомо, що хондропротектори на основі глюкозаміну та хондроїтину здатні знижувати потребу в знеболюючих засобах за рахунок наявності власних протизапальних властивостей та часткового відновлення структурних компонентів хряща. У випадку, коли недостатньо клінічного ефекту від застосування комбінації хондроїтину та глюкозаміну, доцільним є використання трикомпонентних препаратів, що містять НПЗП-складову [35-37]. Серед таких препаратів, що наявні на фармацевтичному ринку України, особливу увагу привертає Протекон Фаст® - комбінація глюкозаміну сульфату (500 мг), хондроїтину сульфату (400 мг) та диклофенаку калію (50 мг), клінічна ефективність якого була підтверджена у ході досліджень та досвіду постмаркетингового застосування.

Не зважаючи на доволі широкий арсенал НПЗП, диклофенак залишається «золотим стандартом» протизапальної терапії: він виявляє виразний знеболювальний ефект та практично позбавлений хондротоксичних властивостей, що дозволяє включати його до схем терапії ОА. Ефективність та профіль безпеки калієвої солі диклофенаку були підтверджені в ході клінічних досліджень, в тому числі - можливість тривалого його застосування (до 12 тижнів, доза до 150 мг/добу). Мета-аналіз 19 клінічних досліджень (5030 пацієнтів, 18 - подвійні сліпі, 1 - сліпе дослідження) свідчить про те, що диклофенак у дозі 150 мг/добу був більш ефективним і, ймовірно, більш підходящим, аніж ібупрофен у дозах 1200 та 2400 мг/добу відповідно щодо поліпшення болю (у тому числі на тлі ОА). Ризик відміни диклофенаку та ібупрофену незалежно від причини при застосуванні обох препаратів був співставним. Диклофенак калію у дозі 150 мг/добу мав сприятливу ефективність і порівняну переносимість з диклофенаком натрію у дозі 100 мг/добу протягом 4 тижнів. Крім того, було встановлено вищу ефективність диклофенаку калію в дозі 150 мг/добу порівняно із натрієвою сіллю в аналогічній дозі при колінному ОА [35-39].

Диклофенак калію за рахунок своїх фармакокінетичних властивостей чинить більш швидкий знеболювальний ефект порівняно з натрієвою сіллю - так, пероральна форма диклофенаку калію діє так само швидко, як і внутрішньом'язеве введення диклофенаку натрію [40].

Відповідно до інструкції для медичного застосування Протекон Фаст® застосовують дорослим у дозі 1 таблетка 3 рази на добу. Хоча рекомендована тривалість лікування не повинна перевищувати 10 днів, та ж інструкція при цьому передбачає, що за призначенням лікаря лікування може бути більш тривалим [41]. Таким чином, за необхідності (зокрема, при хронічному больовому синдромі) тривалість терапії може бути продовжена до 30 днів - із обов'язковою попередньою оцінкою співвідношення «користь/ризик».

При оцінці потенційних ризиків у першу чергу необхідно враховувати гастротоксичний потенціал диклофенаку як неселективного НПЗП. Цей небажаний ефект є добре дослідженим, що дозволяє шляхом персоналізованого підходу мінімізувати можливі негативні наслідки. Додатковою перевагою застосування Протекону Фаст® при цьому є те, що глюкозамін і хондроїтину сульфат мають власну гастропротекторну дію та чинять сприятливий вплив на слизову оболонку шлунку, що неодноразово доведено у клініко-експериментальних дослідженнях [42, 43]. Відповідно, при сумісному застосуванні диклофенаку разом із глюкозаміном та хондроїтином може спостерігатись нівелювання гастротоксичного ефекту НПЗП.

Раціональна НПЗП-терапія передбачає обов'язкову диференціацію пацієнтів відповідно до груп ризику перед початком лікування з метою підбору оптимальної схеми прийому протизапального препарату. До групи помірного ризику, що потребує особливої уваги при призначенні НПЗП, належать пацієнти:

• із хворобами ШКТ в анамнезі (функціональна диспепсія, виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки тощо);

• із серцево-судинними патологіями (хронічна серцева недостатність, ішемічна хвороба серця, перенесений інфаркт/інсульт в анамнезі, цереброваскулярні ускладнення тощо);

• що використовують певні лікарські засоби, здатні посилювати гастротоксичний потенціал НПЗП за рахунок фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій (глюкокортикоїди, антиагреганти, варфарин, серцеві глікозиди, похідні сульфонілсечовини тощо) [26, 37-39].

Відповідно, за необхідності більш тривалої терапії пацієнтів зі сталим больовим синдромом на фоні ОА запропоновані можливі варіанти лікування, що мінімізують гастротоксичний вплив диклофенаку у пацієнтів низького (схема 1) та помірного (схема 2) ризику. При цьому важливо зазначити, що усі пацієнти, яким лікар призначає Протекон Фаст^® тривало, повинні знаходитись під постійним наглядом протягом усього періоду лікування - незалежно від групи ризику.



Схема 1 Можливі варіанти тривалого застосування Протекону Фаст ® у пацієнтів низького ризику

Схема 2 Можливий варіант тривалого застосування Протекону Фаст® у пацієнтів помірного ризику

* - препаратом вибору серед інгібіторів протонної помпи, що підходить для тривалої терапії в комбінації з НПЗП, можна вважати езомепразол

Як засіб додаткової профілактики гастротоксичного впливу диклофенаку пацієнтам помірного ризику разом із Протеконом Фаст® доцільно призначати інгібітор протонної помпи (ІПП). Базуючись на результатах клініко- епідеміологічних досліджень, препаратом вибору серед ІПП для профілактики НПЗП-гастропатій є езомепразол, який має ряд доведених переваг. Зокрема, молекула езомепразолу є чистим оптично активним ізомером (S-ізомер), який має вищу антисекреторну активність, вищу біодоступність та кращу переносимість у порівняні з рацематами (омепразол, пантопразол, рабепразол і лансопразол). Крім того, езомепразол демонструє сприятливіший фармакокінетичний профіль та більш тривале пригнічення кислотопродукції, що є одним із ключових показників ефективності терапії [44].

Езомепразол - один із небагатьох ІПП, який показаний для профілактики та загоєння НПЗП-індукованих виразкових дефектів шлунку і дванадцятипалої кишки. Крім того, він має доведену ефективність щодо профілактики рецидивів виразкових кровотеч у хворих із високим ризиком НПЗП-гастропатії, купірування та профілактики диспепсії, асоційованої з прийомом НПЗП. Відповідно, застосування езомепразолу у комплексі із Протеконом Фаст® може суттєво знизити ризики, пов'язані із ушкодженням слизової оболонки ШКТ [45-47].



Висновки

Таким чином, остеоартрит є одним із найпоширеніших деструктивно-дегенеративних захворювань хряща, які призводять до суттєвого зниження якості життя та подальшої інвалідизації пацієнтів. Терапевтична стратегія менеджменту остеоартриту включає застосування препаратів на основі глюкозаміну та хондроїтину, які є структурними компонентами хряща та суттєво гальмують прогресування захворювання - особливо за умови призначення їх на ранніх етапах розвитку патології. Зважаючи на те, що провідним симптомом І-ІІ стадій хвороби є біль у суглобах, задача лікаря первинної ланки полягає у своєчасному виявленні пацієнтів із остеоартритом та призначенні хондропротекторів, які дозволять суттєво призупинити деструкцію хряща та, відповідно, необхідність застосування інвазивних методів лікування.



Література

1. Allen K.D., L.M. Thoma, and Y.M. Golightly. Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage. 2022. №30.2. Р. 184-195.

2. van den Bosch, Martijn HJ. Osteoarthritis year in review 2020: biology. Osteoarthritis and Cartilage. 2021. №29.2. Р. 143-150.

3. Hunter David J., Lyn March, and Mabel Chew. Osteoarthritis in 2020 and beyond: a Lancet Commission. The Lancet. 2020. №396.10264. Р. 1711-1712.

4. Sharma Leena. Osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine. 2021.№384.1. Р. 51-59.

5. Quicke J. G., et al. Osteoarthritis year in review 2021: epidemiology & therapy. Osteoarthritis and cartilage. 2022. №30.2. Р. 196-206.

6. Aubourg G., et al. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2022. №30.5. Р. 636-649.

7. Hawker Gillian A. Osteoarthritis is a serious disease. Clin Exp Rheumatol. 2019. №37.Suppl 120. Р. 3-6.

8. Gupta P. K., et al. Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis. Stem Cell Res. Ther. 2012. №3:25.

9. Barry F. and Murphy, M. Mesenchymal stem cells in joint disease and repair. Nat. Rev. Rheumatol. 2013. №9. Р. 584-594.

10. Brown S., Kumar, S., and Sharma, B. Intra-articular targeting of nanomaterials for the treatment of osteoarthritis. Acta Biomater. 2019. №93. Р. 239-257.

11. Goldring Mary B., and Miguel Otero. Inflammation in osteoarthritis. Current opinion in rheumatology. 2011. №23.5. Р. 471.

12. Scanzello Carla R., and Steven R. Goldring. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone. 2012. №51.2. Р. 249-257.

13. Desrochers Jane, et al. Microscale surface friction of articular cartilage in early osteoarthritis. Journal of the mechanical behavior of biomedical materials. 2013. №25. Р. 11-22.

14. Goldring Mary B., and Francis Berenbaum. Emerging targets in osteoarthritis therapy. Current opinion in pharmacology. 2015. №22. Р. 51-63.

15. Egloff Christian, Thomas Hugle, and Victor Valderrabano. Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis. Swiss medical weekly. 2012. №142.2930. Р. w13583-w13583.

16. Hayami Tadashi, et al. The role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis: reduction of cartilage degeneration and prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament transection model. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology. 2004. №50.4. Р. 1193-1206.

17. Georgiev Tsvetoslav, and Alexander Krasimirov Angelov. Modifiable risk factors in knee osteoarthritis: treatment implications. Rheumatology international. 2019. №39.7. Р. 1145-1157.

18. Guccione Andrew A. Arthritis and the process of disablement. Physical Therapy. 1994. №74.5. Р. 408-414.

19. Corti Maria Chiara, and Chiara Rigon. Epidemiology of osteoarthritis: prevalence, risk factors and functional impact. Aging clinical and experimental research. 2003. №15. Р. 359-363.

20. Altman R.D. Glucosamine therapy for knee osteoarthritis: pharmacokinetic considerations. Expert Review Clinical Pharmacology. 2009. №2(4). Р. 359-371.

21. Chan P. S., et al. Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E(2) in articular cartilage explants. Osteoarthritis Cartilage. 2005. №13. Р. 387-394

22. Zeng C., et al. Effectiveness and safety of Glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee. SciRep. 2015. №5.

23. Martel-Pelletier Johanne, et al. First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Ann. Rheum. Dis. 2013. №0. Р. 1-10.

24. Tant Laure, Bruno Gillard, and Thierry Appelboom. Open-label, randomized, controlled pilot study of the effects of a glucosamine complex on low back pain. Current therapeutic research. 2005. №66.6. Р. 511-521.

25. Sodha R, Sivanadarajah N, Alam M The use of glucosamine for chronic low back pain: a systematic review of randomised control trials. BMJ Open 2013. №3:e001167.

26. Fries J. F., et al. The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004. №50 (8). Р. 2433-2440.

27. Pradelli L, et al. Non-Surgical Treatment of Knee Osteoarthritis: Multidisciplinary Italian Consensus on Best Practice. Ther Clin RiskManag. 2021. №17. Р. 507-530

28. Bruyere O. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders, 2019. №49;3. Р. 337-350.

29. Kolasinski Sharon L., et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis & Rheumatology. 2020. №72.2. Р. 220-233.

30. Kloppenburg M, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2019. №78. Р. 16-24

31. Rillo O. et al. PANLAR consensus recommendations for the management in osteoarthritis of hand, hip, and knee. JCR: Journal of Clinical Rheumatology. 2016. №22(7). Р. 345-354.

32. Hochberg Marc C., et al. Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Annals of the rheumatic diseases. 2016. №75.1. Р. 37-44.

33. Singh J.A., et al. 2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatology. 2016. №68. Р. 1-26.

34. Honvo Germain, et al. Safety of symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis. Drugs & aging. 2019. №36. Р. 65-99.

35. Philippi Alan F., et al. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Military medicine. 1999. №164.2. Р. 85-91.

36. Rovati Lucio C., et al. Effects of glucosamine sulfate on the use of rescue non-steroidal anti-inflammatory drugs in knee osteoarthritis: results from the Pharmaco-Epidemiology of GonArthroSis (PEGASus) study. Seminars in arthritis and rheumatism. 2016. №45, 4. WB Saunders.

37. Singh G. et al. Combination Treatment With Glucosamine-chondroitin Sulfate Reduces Pain, Disability And NSAID Consumption In Patients With Chronic Low Back Pain: Final Results From A Large. Community-based, Pilot, Open Prospective Interventional Study. 2014. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1035

38. Moore N. Diclofenac potassium 12.5mg tablets for mild to moderate pain and fever: a review of its pharmacology, clinical efficacy and safety. Clinical drug investigation. 2007. №27(3). Р. 163-195.

39. Guyot P., et al. Efficacy and safety of diclofenac in osteoarthritis: Results of a network meta-analysis of unpublished legacy studies. Scandinavian journal of pain. 2017. №16. Р. 74-88.

40. Беловол А. Н., Князькова И. И. Нестероидные противовоспалительные препараты в общемедицинской практике: фокус на диклофенак калия. Гострі та невідкладні стани у практиці лікаря. 2013. №2-3. С. 6.

41. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Протекон Фаст®. Реєстраційне посвідчення: UA/15396/01/01; термін дії: необмежений з 16.12.2020.

42. Зупанець І. А., та ін. Експериментальне вивчення гастропротекторної дії комбінації на основі похідних глюкозаміну з кверцетином в умовах хронічного оцтовокислого ураження слизової оболонки шлунка. Український біофармацевтичний журнал. 2012. №1-2. С. 56-61.

43. Поворознюк В. В. Глюкозамін і хондроїтин у лікування остеоартрозу: дані літератури та результати власних досліджень. Проблеми остеології. 2006. №1. С. 3-8.

44. Hawkey C., et al. NASA1 SPACE1 Study Group. Improvements with esomeprazole in patients with upper gastrointestinal symptoms taking non-steroidal antiinflammatory drugs, including selective COX-2 inhibitors Am. J. Gastroenterol. 2005. №100 (5). Р. 1028-1036.

45. Hoogendoorn R.J. et al. Patient satisfaction with switching to esomeprazole from existing proton pump inhibitor therapy for gastro-oesophageal reflux disease: an observational, mul-ticentre study Clin. Drug Invest. 2009. №29 (12). Р. 803-810.

46. Scheiman J. M., et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors Am. J. Gastroenterol. 2006. №101(4). Р. 701-710.

47. Zhou Q., et al. Is the required therapeutic effect always achieved by racemic switch of proton-pump inhibitors? World J. Gastroenterol. 2008. №14 (16). Р. 2617-2619.

References

1. Allen, K. D., Thoma, L. M., & Golightly, Y. M. (2022). Epidemiology of osteoarthritis. Osteoarthritis and cartilage, 30(2), 184-195.

2. van den Bosch, M. H. (2021). Osteoarthritis year in review 2020: biology. Osteoarthritis and Cartilage, 29(2), 143-150.

3. Hunter, D. J., March, L., & Chew, M. (2020). Osteoarthritis in 2020 and beyond: a Lancet Commission. The Lancet, 396(10264), 1711-1712.

4. Sharma, L. (2021). Osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine, 384(1), 51-59.

5. Quicke, J. G., Conaghan, P. G., Corp, N., & Peat, G. (2022). Osteoarthritis year in review 2021: epidemiology & therapy. Osteoarthritis and cartilage, 30(2), 196-206.

6. Aubourg, G., Rice, S. J., Bruce-Wootton, P., & Loughlin, J. (2021). Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. https://doi.org/10.1016/jjoca.2021.03.002

7. Hawker Gillian A. (2019). Osteoarthritis is a serious disease. Clin Exp Rheumatol., 37. Suppl 720, 3-6.

8. Gupta, P. K., Das, A. K., Chullikana, A., & Majumdar, A. S. (2012). Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis. Stem cell research & therapy, 3, 1-9.

9. Barry, F., & Murphy, M. (2013). Mesenchymal stem cells in joint disease and repair. Nature Reviews Rheumatology, 9(10), 584-594.

10. Brown, S., Kumar, S., & Sharma, B. (2019). Intra-articular targeting of nanomaterials for the treatment of osteoarthritis. Acta biomaterialia, 93, 239-257.

11. Goldring, M. B., & Otero, M. (2011). Inflammation in osteoarthritis. Current opinion in rheumatology, 23(5), 471.

12. Scanzello, C. R., & Goldring, S. R. (2012). The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone, 51(2), 249-257.

13. Desrochers, J., Amrein, M. W., & Matyas, J. R. (2013). Microscale surface friction of articular cartilage in early osteoarthritis. Journal of the mechanical behavior of biomedical materials, 25, 11-22.

14. Goldring, M. B., & Berenbaum, F. (2015). Emerging targets in osteoarthritis therapy. Current opinion in pharmacology, 22, 51-63.

15. Egloff, C., Hugle, T., & Valderrabano, V. (2012). Biomechanics and pathomechanisms of osteoarthritis. Swiss medical weekly, 142(2930), w13583-w13583.

16. Hayami, T., Pickarski, M., Wesolowski, G. A., Mclane, J., Bone, A., Destefano, J.,... & Duong, L. T. (2004). The role of subchondral bone remodeling in osteoarthritis: reduction of cartilage degeneration and prevention of osteophyte formation by alendronate in the rat anterior cruciate ligament transection model. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 50(4), 1193-1206.

17. Georgiev, T., & Angelov, A. K. (2019). Modifiable risk factors in knee osteoarthritis: treatment implications. Rheumatology international, 39(7), 1145-1157.

18. Guccione, A. A. (1994). Arthritis and the process of disablement. Physical Therapy, 74(5), 408-414.

19. Corti, M. C., & Rigon, C. (2003). Epidemiology of osteoarthritis: prevalence, risk factors and functional impact. Aging clinical and experimental research, 15, 359-363.

20. Altman, R. D. (2009). Glucosamine therapy for knee osteoarthritis: pharmacokinetic considerations. Expert review of clinical pharmacology, 2(4), 359-371.

21. Chan, P. S., Caron, J. P., Rosa, G. J. M., & Orth, M. W. (2005). Glucosamine and chondroitin sulfate regulate gene expression and synthesis of nitric oxide and prostaglandin E2 in articular cartilage explants. Osteoarthritis and cartilage, 13(5), 387-394.

22. Zeng, C., Wei, J., Li, H., Wang, Y. L., Xie, D. X., Yang, T.,... & Lei, G. H. (2015). Effectiveness and safety of Glucosamine, chondroitin, the two in combination, or celecoxib in the treatment of osteoarthritis of the knee. Scientific reports, 5(1), 16827.

23. Martel-Pelletier, J., Roubille, C., Abram, F., Hochberg, M. C., Dorais, M., Delorme, P.,... & Pelletier, J. P. (2015). First-line analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoarthritis over 24 months: data from the osteoarthritis initiative progression cohort. Annals of the rheumatic diseases, 74(3), 547-556.

24. Tant, L., Gillard, B., & Appelboom, T. (2005). Open-label, randomized, controlled pilot study of the effects of a glucosamine complex on low back pain. Current therapeutic research, 66(6), 511-521.

25. Sodha, R., Sivanadarajah, N., & Alam, M. (2013). The use of glucosamine for chronic low back pain: a systematic review of randomised control trials. BMJopen, 3(6), e001167.

26. Fries, J. F., Murtagh, K. N., Bennett, M., Zatarain, E., Lingala, B., & Bruce, B. (2004). The rise and decline of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 50(8), 2433-2440.

27. Pradelli, L., Sinigaglia, T., Migliore, A., Checchia, G. A., Franceschi, F., Frediani, B.,... & Romanini, E. (2021). Non-surgical treatment of knee osteoarthritis: Multidisciplinary Italian Consensus on Best Practice. Therapeutics and Clinical Risk Management, 507-530.

28. Bruyere, O., Honvo, G., Veronese, N., Arden, N. K., Branco, J., Curtis, E. M.,... & Reginster, J. Y. (2019, December). An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 49, No. 3, pp. 337-350). WB Saunders.

29. Kolasinski, S. L., Neogi, T., Hochberg, M. C., Oatis, C., Guyatt, G., Block, J.,... & Reston, J. (2020). 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis & rheumatology, 72(2), 220-233.

30. Kloppenburg, M., Kroon, F. P., Blanco, F. J., Doherty, M., Dziedzic, K. S., Greibrokk, E.,... & Carmona, L. (2019). 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Annals of the rheumatic diseases, 78(1), 16-24.

31. Rillo, O., Riera, H., Acosta, C., Liendo, V., Bolanos, J., Monterola, L.,... & Quintero, M. (2016). PANLAR consensus recommendations for the management in osteoarthritis of hand, hip, and knee. JCR: Journal of Clinical Rheumatology, 22(7), 345-354.

32. Hochberg, M. C., Martel-Pelletier, J., Monfort, J., Moller, I., Castillo, J. R., Arden, N.,... & Pelletier, J. P. (2016). Combined chondroitin sulfate and glucosamine for painful knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, non-inferiority trial versus celecoxib. Annals of the rheumatic diseases, 75(1), 37-44.

33. Singh, J. A., Saag, K. G., Bridges Jr, S. L., Akl, E. A., Bannuru, R. R., Sullivan, M. C.,... & McAlindon, T. (2016). 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis & rheumatology, 68(1), 1-26.

34. Honvo, G., Reginster, J. Y., Rabenda, V., Geerinck, A., Mkinsi, O., Charles, A.,... & Bruyere, O. (2019). Safety of symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis: outcomes of a systematic review and meta-analysis. Drugs & aging, 36, 65-99.

35. Philippi, A. F., Leffler, C. T., Leffler, S. G., Mosure, J. C., & Kim, P. D. (1999). Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study. Military medicine, 164(2), 85-91.

36. Rovati, L. C., Girolami, F., D'Amato, M., & Giacovelli, G. (2016, February). Effects of glucosamine sulfate on the use of rescue non-steroidal anti-inflammatory drugs in knee osteoarthritis: results from the Pharmaco-Epidemiology of GonArthroSis (PEGASus) study. In Seminars in arthritis and rheumatism (Vol. 45, No. 4, pp. S34-S41). WB Saunders.

37. Singh, G., Alekseeva, L., Alekseev, V., Barinov, A., Goriachev, D., & Nasonov, E. (2014). THU0341 Combination Treatment with Glucosamine-Chondroitin Sulfate Reduces Pain, Disability and NSAID Consumption in Patients with Chronic Low Back Pain: Final Results from A Large, Community-Based, Pilot, Open Prospective Interventional Study. Annals of the Rheumatic Diseases, 73(Suppl 2), 300-300.

38. Moore, N. (2007). Diclofenac potassium 12.5 mg tablets for mild to moderate pain and fever: a review of its pharmacology, clinical efficacy and safety. Clinical drug investigation, 27, 163-195.

...