Изучение биоматериалов, предназначенных для медицинских целей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсовая работа

«Биоматериалы»

Иваново, 2021



РЕФЕРАТ

Отчет 42 с., 10 рис., 2 табл., 46 источников

Ключевые слова: биоматериалы, биокерамика, гидроксиапатит, биосовместимость, нетоксичность, живая ткань, медицинские изделия, протезирование

В работе представлено обобщение разрозненной информации о биоматериалах, предназначенных для медицинских целей. Рассмотрены проблемы, возникающие в тех случаях, когда мы пытаемся рассматривать конкретный материал в качестве биоматериала. Представлены требованиях к материалам, используемым для протезирования, а также классификация биокерамики по отношению к живой ткани, взаимодействие биоматериалов с живой тканью. Традиционно основными требованиями, предъявляемыми к биоматериалам, являются нетоксичность и высокая механическая прочность. Показано, что внедрение некоторых биоматериалов в костную ткань стимулирует появление на их поверхности новой кости и заживление области хирургического вмешательства.



СОДЕРЖАНИЕ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ТЕХНОЛОГИИ БИОМАТЕРИАЛОВ

1.1 Первое поколение биоматериалов

1.2 Второе поколение биоматериалов

1.3 Биоматериалы третьего поколения

1.4 Биоматериалы четвертого поколения

ГЛАВА 2. ТРЕБОВАНИЯ К МАТЕРИАЛАМ, ИСПОЛЬЗУЕМЫМ ДЛЯ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОКЕРАМИКИ ПО ОТНОШЕНИЮ К ЖИВОЙ ТКАНИ (БИОИНЕРТНАЯ, ПОРИСТАЯ, БИОАКТИВНАЯ, РЕЗОРБИРУЕМАЯ)

ГЛАВА 4. КЕРАМИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ZRO2, ГИДРОКСИ- И ФТОРАППАТИТА

ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОКЕРАМИКИ С ЖИВОЙ ТКАНЬЮ

ГЛАВА 6. КЕРАМИКА ДЛЯ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ ЗУБОВ

6.1 Состав, характеристики и классификация

6.2 CL-I (порошок/жидкость)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ



ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ПММА-органическое стекло

ГАП-гидроксиапатит



ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Основная черта нового тысячелетия - гуманизация различных сфер нашего бытия. Гуманистическое мировоззрение диктует возрастающий интерес к увеличению качества и продолжительности человеческой жизни. Достижение подобной цели предполагает, в частности, создание материалов для искусственных органов и тканей. За последние 30 лет прошлого века использовано более 40 различных материалов (керамика, металлы, полимеры) для лечения, восстановления и замены более 40 различных частей человеческого тела, включая кожные покровы, мышечную ткань, кровеносные сосуды, нервные волокна, костную ткань. Разработка заменителей костной ткани знаменует, по словам одного из патриархов направления - профессора Лондонского университета Ларри Хенча, революционный этап в развитии человечества: «Тысячелетия тому назад открытие того, что огонь может превратить бесформенную глину в керамическую утварь, привело к возникновению земледельческой цивилизации и радикально улучшило качество и продолжительность жизни. Другая революция произошла уже в наши дни в области использования керамики в медицинских целях. Это инновационное применение специально спроектированных биоматериалов для замены и лечения больных или поврежденных частей тела».

Исследования, разработка и производство биоматериалов составляют существенный сегмент современного рынка наукоемких технологий. Можно дать следующую осторожную оценку параметров рынка биоматериалов: емкость ?2,3 млрд долл., прогнозируемый годовой прирост составляет 7-12%, объемы требуемых материалов оцениваются на уровне десятков тонн. Число больных, нуждающихся в операциях по восстановлению целостности кости, довольно велико: для США эта цифра составляет 1 млн человек и более ежегодно. биокерамика протезирование зуб ткань

В настоящее время одним из наиболее эффективных способов лечения заболеваний является пересадка органов. Однако, существует серьезная проблема -- нехватка трансплантируемых тканей и органов. Поэтому в последнее время активно разрабатываются новые материалы и медицинские устройства, которые могли бы заменить естественные трансплантаты.

Пожалуй, одной из самых важных проблем, встающих при применении новых медицинских материалов, является их безопасность. Введение биоматериала в организм иногда приводит к большим проблемам. Часто это обусловлено неправильным выбором материала. В настоящее время разработаны требования, предъявляемые к биоматериалу. Все материалы медицинского назначения должны проходить строгую проверку на безопасность, и только после этого их можно использовать. Тем не менее, несмотря на множество испытаний, никогда нельзя быть уверенным, что биоматериал абсолютно безопасен, и поэтому большое значение имеет послепродажное наблюдение за материалом. Это позволяет понять его недостатки, так и оценить достоинства.

Успешность применение нового материала определяется его свойствами и степенью биосовместимости. Поэтому разработка новых материалов должна быть основана на междисциплинарном взаимодействии материаловедов, инженеров, биологов и медиков.

Цели и задачи работы. Цель исследования - обобщение разрозненной информации о биоматериалах, предназначенных для медицинских целей, их свойствах, и характеристиках, требованиях к материалам, используемым для протезирования, а также взаимодействие биоматериалов с живой тканью.

Научная новизна. Теоретически обоснована возможность применения биоматериалов в медицине. В работе дан обзор некоторых биоматериалов, требования к материалам, используемых для протезирования и классификация биокерамики по отношению к живой ткани. Рассмотрены проблемы, возникающие в тех случаях, когда мы пытаемся рассматривать конкретный материал в качестве биоматериала. Показано, что внедрение некоторых биоматериалов в костную ткань стимулирует появление на их поверхности новой кости и заживление области хирургического вмешательства.

Практическая значимость. За последние 30 лет использовано более 100 различных материалов для лечения, восстановления и замены практически всех частей человеческого тела, включая кожные покровы, мышечную ткань, кровеносные сосуды, нервные волокна, костную ткань. Современные материалы применяются для эндопротезов в травматологии и ортопедии, пломбировочных материалов в стоматологии, имплантатов в челюстно-лицевой хирургии, медико-косметических средств. Именно успех в создании биоматериалов открывает дорогу к увеличению продолжительности жизни человека, а нанотехнологии и активно развивающиеся в последнее время бионанотехнологии занимают здесь одно из первых мест.



ГЛАВА 1. ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ТЕХНОЛОГИИ БИОМАТЕРИАЛОВ

1.1 Первое поколение биоматериалов

Идея использования искусственных материалов с целью замены органов и тканей человека известна давно. Однако реальное развитие биоматериалов стало возможным лишь в конце XIX столетия после появления анестезии, понятий асептики и антисептики и открытия рентгена. До тех пор попытки использовать биоматериалы не были успешными. Нерешенными проблемами оставались также растворение инородной костной ткани и отторжение имплантатов. Проблема инфицирования остро стоит и в наше время, так как переносимые кровью бактерии могут внедриться в имплантат и сформировать биологическую пленку, защищающую их, например, от антибиотиков.

Костные пластины для фиксации переломов конечностей используют более ста лет. Давно известно, что инородные тела типа пуль могут существовать в организме человека многие годы. Это навело на мысль о возможности использовать внутренние протезы. Однако, первые попытки были неудачными, главным образом, из-за неправильного выбора материала имплантата. В организме человека ванадиевая сталь корродируют. После появления нержавеющих сталей и хромокобальтовых сплавов позволило достичь хороших результатов при фиксации переломов.

Первая попытка замены головки бедра была предпринята еще в 1938 году, положительных результатов удалось достичь только после 1958 года, когда Чарнли разработал клеющий материал для фиксации протеза. Этим материалом был синтетический ПММА, называемый также оргстеклом. Ранее ПММА применяли в стоматологии с целью протезирования, а использовать его для фиксации протеза головки бедра предложил Д. Смит, дантист из Манчестерского университета.

Со времен Второй мировой войны было известно, что летчики, получившие проникающие ранения осколками стекол из ПММА, после заживления ран не страдали от отравления этим материалом. На основе этого наблюдения в 1940-х годах ПММА начали применять для замены роговицы глаза.

ПММА оказался очень эффективным материалом для фиксации имплантатов из нержавеющей стали, и с этой целью его используют до сих пор.

Несколькими годами позже хирург-ортопед Брэйнмарк случайно открыл необычную реакцию организма на титан. Он исследовал на кролике течение крови через периферийные кровеносные сосуды при помощи стеклянного окошка, помещенного в титановое кольцо. Когда исследователь попытался удалить это окошко, то оказалось, что сплав прирос к хрящу. Дальнейшие эксперименты показали, что реакция организма на титан отличается от реакции на нержавеющую сталь или хром-кобальтовые сплавы. В случае нержавеющей стали вокруг имплантата образуется герметизирующий волокнистый материал. Такая защитная реакция организма на внедрение инородного тела характерна и для многих синтетических полимерных материалов, в том числе и ПММА. Вокруг титана волокнистая ткань не образуется, и металл контактирует непосредственно с костью, в результате роста которой, он оказывается как бы вросшим в нее. Брэйнмарк назвал такую реакцию организма оссеинтеграцией, характеризуемой связью кости непосредственно с имплантатом, без образования защитной волокнистой капсулы. Это открытие привело к созданию бесклеевой фиксации искусственных суставов из сплава Ti6Al4V и зубных протезов из чистого титана.

В сердечно-сосудистой хирургии было замечено, что некоторые материалы работают в контакте с кровью лучше, чем другие. При порезе защитное поведение организма состоит в местном сворачивании крови и формировании уплотнения, останавливающего кровотечение. Так как вставка имплантата без местного повреждения ткани пока невозможна, то, когда кровь входит в контакт с инородным телом, происходит ее частичное сворачивание. Это осложняет разработку устройств, непосредственно контактирующих с кровью, например искусственных кровеносных сосудов, искусственного сердца, оксигенаторов и аппаратов диализа почки.

Постепенно стало понятно, что разные материалы вызывают принципиально различную реакцию живого организма. Для преодоления проблем, связанных с использованием синтетических материалов, необходимо было разработать интеллектуальные биоматериалы -- «материалы, активно взаимодействующие с биологическим окружением для достижения желаемого результата».

1.2 Второе поколение биоматериалов

В процессе разработки биоматериалов первого поколения стало очевидно, что они имеют множество недостатков, особенно при длительных сроках использования. Если имплантат несет значительную механическую нагрузку, важно, чтобы механические напряжения передавались от него к кости. Кость является исключительно интеллектуальным материалом. Если она не испытывает нагрузки, то уменьшает свою прочность. От этой проблемы страдают космонавты, проводящие долгое время в невесомости. Напротив, в местах, где кость испытывает высокие нагрузки, она пытается их компенсировать, образуя дополнительные костные слои. Примером является костная мозоль, появляющаяся при заживлении перелома. Если нагрузка слишком высока, кость нарастает, чтобы снизить уровень напряжения и избежать разрушения. При лечении зубов интеллектуальное поведение кости используют, чтобы сдвинуть их положение по эстетическим или функциональным причинам. Такое поведение зубной ткани является основанием ортодонтии.

Форма и жесткость протеза тазобедренного сустава сильно отличаются от характеристик натуральной кости. Успех использования первых протезов был частично обусловлен возрастом пациентов, которые в большинстве своем были старше 65 лет. Такие люди не слишком активны, и напряжения, которые испытывают имплантат и окружающая кость, не так высоки, как у молодых и активных пациентов. Однако существует спрос и на замену сустава физически активным людям. Это накладывает серьезные требования к имплантату.

Большая нагрузка может привести к разрушению имплантата или окружающего его волокнистого материала. Кроме того, микросдвиги в области контакта кости с ПММА-цементом могут привести к разрушению соединения или потере герметичности волокнистого материала вокруг имплантата.

Работа с титаном показала, что некоторые материалы могут стимулировать чрезвычайно интересную реакцию кости. Возможность бесклеевой фиксации сплавов титана инициировала разработки имплантатов, испытывающих в процессе эксплуатации более низкие нагрузки, что увеличивает их долговечность. Титан и его сплавы являются оссеинтегрируемыми, и после заживления возможен их прямой контакт с костью без образования мягкой волокнистой оболочки.

Некоторые исследователи объясняли оссеинтеграцию титана появлением поверхностной окисной пленки ТiO2, однако это, видимо, только одна из причин наблюдаемого явления. Сейчас признано, что второй причиной является осторожное хирургическое вмешательство, позволяющее избежать омертвения костной ткани.

Внедрение некоторых биоматериалов в костную ткань стимулирует появление на их поверхности новой кости и заживление области хирургического вмешательства. Примером таких материалов являются синтетический гидроксиапатит, биоактивные стекла (например, так называемое биостекло) и некоторые стеклокерамики. Хотя механизм их действия достоверно не известен, существуют две теории, подтверждаемые экспериментальными данными. Согласно первой, на поверхность такого материала из биологического окружения адсорбируются определенные белки, которые стимулируют рост костных клеток и процесс заживления. В некоторых биоматериалах типа биостекла этому предшествуют ионообменные реакции на поверхности внедрения и появление слоя фосфата кальция. Считается, что эта реакция способствует формированию прямых химических связей между биостеклом и минеральной фазой новообразованной костной ткани.

1.3 Биоматериалы третьего поколения

После внедрения биоматериала в тело вокруг него собираются макрофаги. Если внедрение мелкое и фаги способны его охватить, они пытаются разрушить внедрение. Это явление было названо фагоцитозом. Если же инородный объект слишком велик, макрофаги прикрепляются к его поверхности, в результате чего образуется коллагеновая защитная ткань. Образование соединительной ткани является макропроцессом, но регулируется оно процессами наномасштаба, и реакция организма на биоматериал определяется свойствами поверхности.

Атаки макрофагов и последующего образования соединительной ткани можно избежать выбором биоматериала (например, Ti) или нанесением покрытия на его поверхность. Применимость первого способа ограничена малым количеством материалов, вызывающих желательную биореакцию организма. Создание покрытия является способом «перехитрить» механизм естественной защиты организма. Внедрение герметизируется тонким слоем материала, вызывающего положительную реакцию организма.

Поведение клеток зависит от их взаимодействия с поверхностью внедрения, другими клетками, субстратом и межклеточной матрицей. Следовательно, успех использования устройства зависит от сложного взаимодействия клеток и материала. Реакция клеток на синтетический материал имеет большое значение при заживлении раны. Взаимодействие клетки с поверхностью внедрения определяет характер ее поведения, например силу взаимодействия с соседями, рост, скорость перемещения и размножения. После внедрения биоматериала в ткань из межклеточной матрицы на поверхность высаживаются белки типа фибронектина, проламина, витронектина и молекулы, способствующие фиксации клеток. Микробиологи установили, что поверхность клеток покрыта множеством рецепторов, которые обеспечивают их взаимную фиксацию. Эти рецепторы включают иммуноглобулины, селектины и интегрины. Протеины взаимодействуют с рецепторами и связывают клетку с межклеточной матрицей, которая аналогична супу с разнообразными питательными компонентами типа цитокинов и компонентов роста.

Важно, чтобы на поверхность внедрения адсорбировались нужные белки, обеспечивающие положительную биореакцию организма и в конечном счете успешное использование внедрения. Если при контакте материала с кровью происходит ее сворачивание, из него нельзя делать устройства гемодиализа, искусственные кровеносные сосуды или сердечные клапаны. Контактная линза должна легко смачиваться слезой, поскольку в противном случае она повредит оболочку роговицы глаза. Аналогично, недостаточная связь протеза зуба со слизистой оболочкой приводит к инфицированию из-за проникновения бактерий в промежуток между протезом и живой тканью

Маловероятно, что существующие сейчас материалы смогут удовлетворить многочисленным требованиям к взаимодействию различных клеток с поверхностью имплантата. Следовательно, для принятия организмом биоматериала его поверхность нужно обработать для получения желательного взаимодействия с биосредой. Характер этого взаимодействия определяется особенностью применения биоматериала. Если материал имеет высокую прочность, но не вызывает требуемой биореакции организма, на него можно нанести покрытие, стимулирующее эту реакцию.

Установив факторы, определяющие взаимодействие поверхности внедрения и клетки, можно осознанно модифицировать поверхность биоматериала для изменения биореакции организма. Один из таких методов состоит в химической модификации поверхности биоматериала для адсорбции определенных белков, а другой -- в прививке биоактивных молекул на его поверхность. Особенности поверхностной модификации определяются характером требуемой реакции организма. Если имплантат подвергается воздействию бактерий, как, например, искусственные голосовые связки, адгезия клеток нежелательна. Напротив, для ортопедических имплантатов адгезия необходима.

1.4 Биоматериалы четвертого поколения

Травмы и болезни могут привести к потере живой ткани или утрате организмом способности исполнять некоторую функцию. Клиническое лечение в подобных случаях состоит в замене потерянной ткани или восстановлении утраченной функции с помощью синтетических биоматериалов и медицинских устройств. Для улучшения характеристик биоматериалов значительные усилия были направлены на выяснение взаимодействия биоматериала с живой тканью. В результате появились материалы второго поколения, часто называемые биоактивными. Однако лучшим «материалом» для любого человеческого органа остается здоровая живая ткань. Новой философией разработки биоматериалов стала инженерия живых тканей. Она состоит в биологических и технических методах создания функциональных тканей, заменяющих или улучшающих работу больных и патологических частей организма. Практически эту идею реализуют путем выращивания живых клеток на биоматериале в присутствии биоактивных молекул. После этого живые клетки и производимую ими внеклеточную матрицу вместе с подложкой вводят в организм как единую клеточно-биоматериальную структуру. Из-за применения искусственных подложек инженерия живых тканей тесно связана с материаловедением. Термин «заменяющая медицина» был введен Клеменсом ван Блиттерсвийком (Нидерланды) для определения методов лечения, основанных на совместном использовании биоматериалов и выращенных живых тканей.

Инженерия живых тканей является одной из наиболее быстро развивающихся областей науки. Журнал «Тайм» поместил специалистов по инженерии живых тканей в самом верху таблицы «лучших рабочих мест будущего». Особенность инженерии живых тканей состоит в совместной работе биологов, химиков и материаловедов. Интерес к ней подпитывается политикой заботы о здоровье пожилого населения, а также ожиданием огромного воздействия на методику клинического лечения различных болезней.

До сих пор в качестве подложки биоматериалов часто использовали биодеградирующие материалы типа полилактида. Их считали идеальными, поскольку желательно, чтобы после имплантации материал постепенно исчезал. До настоящего времени попытки усовершенствовать такие подложки практически не предпринимались, хотя некоторые продукты их распада могут подавлять рост и дифференцирование клеток. Одним из перспективных направлений исследований является разработка биологически модифицированных биоматериалов, поверхность которых несет некую информацию для живых клеток, взаимодействующих с этой поверхностью. Информация может состоять в определении того, где клетки должны и где не должны высаживаться, в определении их ориентации или дифференциации. Ожидается, что подобные разработки обеспечат биоинженерам широкий выбор подложек. Вероятно, что появятся биоматериалы, поверхность которых будет содержать интеллектуальные биодеградирующие слои и биологически активные пептиды или лекарства. Такие работы ведутся, и уже есть примеры модификации поверхности для управления высаживанием определенных клеток. Используя поли(п-изопропилакриламид), Окано с соавторами разработал биоматериал с термически активной поверхностью, которая при температуре выше 32°С гидрофобна, а ниже 32°С -- гидрофильна. Таким образом, после роста клеток при температуре 37°С их можно удалить с поверхности, понизив температуру до 32°С. Это свойство, вероятно, будут использовать для снятия выращенной кожи с подложки перед перенесением на рану.

Несмотря на прогресс в описанной области, создание истинно интеллектуальных подложек -- это задача будущего. В настоящее время для выращивания определенных тканей не часто удается создать правильную морфологическую и биохимическую окружающую среду для высаживания клеток, их роста и дифференцирования. Для того, чтобы использование биоинженерных тканей стало рутиной, необходимо дальнейшее развитие биоматериаловедения, биологии и медицины. В частности, необходим прогресс в технологии выращивания клеток (включая стволовые) и биокультур.



ГЛАВА 2. ТРЕБОВАНИЯ К МАТЕРИАЛАМ, ИСПОЛЬЗУЕМЫМ ДЛЯ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ

Сокращение возраста социальной и трудовой активности населения - актуальная проблема всего мирового сообщества. Одной из причин потери трудоспособности являются заболевания и посттравматические состояния, сопряженные с необходимостью реконструкции и замещения участков костной ткани, протезирования фрагментов опорно-двигательного аппарата. С точки зрения биохимической совместимости с организмом, при протезировании наиболее предпочтительны материалы, относящиеся к классу керамик [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12].

Керамические материалы предпочтительны при протезировании, так как обладают высокой жаропрочностью, коррозионной и эрозионной стойкостью, износостойкостью, высокой вязкостью разрушения [1, 13, 14, 15, 16, 17, 10, 11]. Керамика - это изделия и материалы, полученные спеканием глин и их смесей с минеральными добавками, оксидами металлов и других неорганических соединений (карбидами, боридами, нитридами, силицидами) [18, 19]. Биокерамика - большой класс неорганических неметаллических материалов [10]. Биокерамика может иметь кристаллическую или аморфную форму. По химическому составу делится на две группы: фосфаты кальция и другие материалы, включающие в том числе циркониевую керамику, стабилизированную иттирием, и алюминиевую керамику, силикаты и фосфаты, относящиеся к стеклам и кристаллическим стеклам (стеклокерамике) [12].



Рисунок 1- Эндопротезирование тазобедренного сустава

Биоматериалы, используемые в качестве имплантатов, должны удовлетворять следующим требованиям:

1)По химическим свойствам: отсутствие нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями, отсутствие коррозии.

2)По механическим характеристикам: прочность, трещиностойкость, сопротивление замедленному разрушению (усталостному), износостойкость.

3)По биологическим свойствам: отсутствие иммунологической реакции отторжения, нетоксичность, неонкогенность.

Материал, который используется в медицине для имплантатов, должен обладать поистине уникальным набором свойств, к которым относится следующее:

Биологическая инертность (отсутствие токсичности, аллергенности, травмирующего и раздражающего действия на окружающие ткани).

Механическая прочность, рассчитанная на длительный срок работы в организме, устойчивость к износу.

Гемосовместимость (материал не должен вызывать повреждения элементов крови и образования тромбов).

Устойчивость к агентам внутренней среды организма, к воздействию биологических жидкостей.

Устойчивость к высокотемпературной стерилизации.

Под биоматериалами подразумевают нежизнеспособный материал, предназначенный для контакта с живой тканью для выполнения функций медицинского назначения. Также требования, предъявляемые к биоматериалам, различаются, в зависимости от области их применения. Однако общие 14 требования включают в себя биологическую совместимость, стабильность функциональных свойств и возможность стерилизационной обработки.

Основные свойства биосовместимых материалов:

а) Биоматериалы не должны вызывать местной воспалительной реакции.

б) Биоматериалы не должны оказывать токсического и аллергического действия на организм.

в) Биоматериалы не должны обладать канцерогенным действием.

г) Биоматериалы не должны провоцировать развитие инфекции.

д) Биоматериалы должны сохранять функциональные свойства в течение предусмотренного срока эксплуатации.

е) Биосовместимые материалы и устройства действуют или функционируют гармонично и согласованно при нахождении в организме или контакте с биологическими жидкостями, не вызывая заболевания или болезненных реакций.



ГЛАВА 3. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОКЕРАМИКИ ПО ОТНОШЕНИЮ К ЖИВОЙ ТКАНИ (БИОИНЕРТНАЯ, ПОРИСТАЯ, БИОАКТИВНАЯ, РЕЗОРБИРУЕМАЯ)

По характеру отклика организма на имплантат биоматериалы классифицируют на:

токсичные (если окружающие ткани отмирают при контакте).

Биоинертные (нетоксичные, но биологически неактивные).

Биоактивные (нетоксичные, биологически активные, срастающиеся с костной тканью) [20].

Биоинертность - способность материала в течение длительного времени сохранять постоянство своего состава и структуры благодаря отсутствию локального и системного взаимодействия с организмом либо его минимально выраженному химическому, электрохимическому и поверхностно-каталитическому проявлению. Биоинертные керамики практически не претерпевают химических изменений в физиологических условиях живого организма, они сохраняют свои физические и механические свойства. Вокруг биоинертных материалов, особенно с гладкой поверхностью, образуется фиброзная капсула, посредством которой организм защищается от инородного тела (биологический отклик). Толщина и клеточный состав капсулы являются мерой биосовместимости материала [6, 21]. В этом случае закрепление имплантата в организме осуществляется за счет механической фиксации и остеоинтеграции [6]. Когда требуется высокая прочность, используются монолитные имплантаты или цементы. Когда высокая прочность не требуется, может быть использован пористый инертный материал с размерами пор от 100 и 150 мкм, которые гарантируют рост ткани по направлению к центру имплантата и обеспечивают его закрепление [22, 23].

К биоинертным материалам относятся металлы, их сплавы, полимеры, корундовая керамика, углерод, керамики на основе диоксида циркония (ZrO2) или оксида алюминия (Al2O3).

Биоактивность характеризует способность материала к биодеградации, так как именно в результате этого процесса освобождаются ионы, которые образуют химическую связь между имплантатом и минеральным компонентом кости [6]. Таким образом, биоактивность костно-пластического материала свидетельствует о его потенциальной способности к остеоинтеграции. Тип и интенсивность костеобразования играют важную роль в обеспечении прочности, образующейся между костью и биоматериалом связи, в значительной степени зависят от присущих материалу свойств.

Наиболее яркие представители биоактивных материалов - биостекла (часто используется состав «45S5»: 24,5 % Na2O, 24,5 % CaO, 45,0 % SiO2, 6 % P2O5. Варьируя состав, можно изменять биоактивность стекол и их резорбируемость. К биоактивным материалам относятся также материалы на основе фосфатов кальция - Ca10(PO4)6(OH)2 (плотная и пористая ГАП-керамика или ГАП-покрытия на металлических и керамических имплантатах), композиционные материалы типа биополимер/фосфат кальция (ГАП-коллаген), моделирующие состав и структуру кости. К сожалению, невысокие механические характеристики подобных материалов не позволяют создавать крупные нагружаемые имплантаты.

Однако существует и другая классификация биоматериалов [3]:

1) Биоинертная керамика (ZrO2, Al2O3, углерод).

2) Биокерамика с малой реакционной способностью (стекло на основе Na2O-CaF2-P2O5-SiO2).

3) Биокерамика со средней реакционной способностью (стекло на основе Na2O-CaО-P2O5-SiO2).

4) Биокерамика, полностью усваиваемая живым организмом (ГАП Ca10(PO4)6(OH)2) и ортофосфат кальция (Ca3(PO4)2).

Основной недостаток биоинертной керамики - низкая долговечность вследствие экранирования механических нагрузок, приводящих к резорбции костной ткани, прилегающей к имплантату, и утрате последнего. Тем не менее подобные материалы, по-видимому, не имеют пока альтернативы в качестве заменителей тазобедренного сустава и имплантатов для хирургии позвоночника.

По типу тканевого ответа на имплантат тканей реципиента различают четыре типа межфазного ответа (таблица 1).

Таблица 1 - Классификация керамических имплантатов в зависимости от типа межфазного ответа

Характеристика межфазного ответа	Характеристика керамики	Пример керамики
Имплантат прикрепляется при помощи костной ткани, формирующейся на его шероховатой поверхности	Плотная, непористая, почти биоинертная керамика	AlO (моно- и поликристаллическая)
Биологическая фиксация за счет врастания кости в поры имплантата	Пористая биоинертная керамика	Al2O3 (пористая поликристаллическая), биопокрытия из ГАГ-пористых металлов
Биологически активная фиксация за счет химической связи с костью	Плотная, непористая, поверхностнореактивная керамика	Биоактивные стекла, биологически активные стеклокерамики, гидроксиапатит
Резорбция имплантата с постепенным замещением костной тканью	Плотная, непористая или пористая, рассасывающаяся керамика	Сульфат кальция (гипс), трикальцийфосфат, кальцийфосфатные соли

По структуре различают следующие виды керамик [18]: тонкая (менее 5 % пор), грубая (от 5 до 30 % пор), высокопористая (более 30 % пор).

Необходимые характеристики пористости - количество пор и их морфология достигаются специальными технологическими приемами, в том числе введением специальных порообразующих добавок. При этом геометрия пор в керамике зависит от конфигурации частиц порообразователя [1, 3, 24, 25, 26, 27, 28].

С точки зрения влияния на процесс репаративной регенерации кости, с учетом состава материала и механизмов регенерации, имплантаты оценивают по следующим параметрам [21]:

Остеогенность - способность материалов к формированию кости за счет остеогенных клеток (остеобластов или предшественников остеобластов) при имплантации в костное ложе (аутологичная губчатая или кортикальная кость, аутологичный костный мозг).

Остеокондуктивность - способность служить каркасом, решеткой или матрицей, поддерживая врастание новой кости со стороны костного ложа (аутологичные, аллогенные и ксеногенные имплантаты, керамика, полимеры и др.).

Остеоиндуктивность - способность за счет остеоиндуктивных протеинов, входящих в состав, стимулировать и поддерживать деление (митогенез) недифференцированных периваскулярных клеток в остеопрогенираторные клетки (аутологичная губчатая или кортикальная кость, деминерализованный костный трансплантат, тканеинженерные конструкции или тканевые эквиваленты).

При этом остеокондуктивностью обладают как биоинертные, так и биоактивные материалы, а остеоиндуктивность в большей степени свойственна биоактивным материалам [29].

Все эти материалы являются биосовместимыми и остеокондуктивными. Тем не менее они значительно отличаются скоростью резорбции. ГАП резорбируется очень медленно по сравнению с в-TКФ и биоактивными стеклами. Последние образцы ТКФ-керамики включают продукты высокой чистоты (более 99 %), с однородными характеристиками растворимости, что позволяет предотвратить преждевременное выделение микрочастиц из структурных соединений. Использование ТКФ-частиц с повышенной пористостью было предложено для увеличения способности к биодеградации. Эти частицы обладают структурой материала с микро-, мезо- и макропорами, что позволяет влиять на процесс биодеградации. Такая структура обеспечивает пониженную объемную плотность, микропористость позволяет увеличить циркуляцию биологических жидкостей, увеличивает площадь поверхности и ускоряет процесс деградации. Взаимосвязанные поры создают капиллярные сети, которые активно способствуют проникновению клеток и питательных веществ в центральную часть имплантата. Макропористость способствует проникновению клеток и сосудов и последующему врастанию кости [10].

Оксид алюминия высокой плотности и чистоты (99,5 % по весу О ± Al2O3), cо средним размером частиц менее 4 мкм, вероятно, наиболее известный биоинертный керамический материал. Материал был разработан как альтернатива металлическим сплавам для имплантатов позвоночника и несущих частей протезов суставов. Материал отличается отличной биосовместимостью, с образованием очень тонкой фиброзной капсулы, хорошим сопротивлением коррозии, низким коэффициентом трения и хорошими механическими свойствами, такими как высокая прочность и износостойкость [10, 11, 12]. По данным Международной организации по стандартизации (ИСО), чистота оксида алюминия, который используется в медицине, должна быть более 99,5 %. Присутствие примесей (SiO2, Na2O, K2O, CaO и т.д.) должно быть ниже 0,1 % по весу, во избежание значительного увеличения зерна при спекании. Увеличение среднего размера зерна до 7 1/4 мкм может привести к снижению механических свойств примерно на 20 % [12].

Циркониевая керамика стала популярной альтернативой алюминию в качестве структурного компонента биоинертной керамики, поскольку имеет большую устойчивость к разрушению (больше вязкость разрушения) в виде монолитной керамики. С другой стороны, оксид циркония исключительно инертен в физиологической среде и имеет очень хорошую статическую прочность.

Однако кристаллические биокерамические материалы циркония обладают радиоактивностью, и, хотя обнаруженная активность мала, необходима оценка долгосрочных последствий радиоактивности альфа [12].

В последнее время ортопедическое сообщество сообщает о неудачах при имплантации циркониевых протезов из-за быстрого роста трещин на имплантатах. Начались исследования имеющих высокую стойкость к распространению трещин, которые могут увеличить срок службы и надежность керамических имплантатов.

Начаты исследования [12] с новым поколением нанокомпозитов алюминия и циркония, имеющих высокую стойкость к распространению трещин, которые могут дать возможность увеличить срок службы и надежность керамических имплантатов.

По литературным данным [29, 31, 21, 6, 9, 35, 36, 23], современный имплантат должен быть пористым, достаточно прочным для скелетного использования, биосовместимым и способствовать остеокондукции. Идеальный имплантат должен быть композитным, дополненным каким-либо агентом (рекомбинантными костными морфогенетическими белками, факторами роста или стволовыми клетками), придающим материалу индуктивные свойства [38, 2, 21, 6].

Технологические способы получения материалов влияют на свойства имплантатов.

На свойства керамики влияют условия ее синтеза. Микроструктура биокерамики зависит от размера зерен (не более 1 нм).

Рассмотрим возможные способы получения керамических материалов:

1)Традиционный метод спекания.

2)Метод горячего прессования.

3)Плазмохимический метод.

Для понимания сходства и отличий данных способов приведем их краткую характеристику.

Полученная традиционными методами спекания керамика имеет крупнозернистую структуру (размер зерна может достигать сотен микрон) и крайне низкие прочностные характеристики, что ограничивает область ее применения. Между тем известно, что при уменьшении размера зерна до величин порядка 1-5 мкм происходит уменьшение пористости и увеличение предела прочности. Получение мелкозернистой керамики традиционными методами спекания имеет ряд сложностей. При высоких температурах спекания (до 2000 К) происходит значительное увеличение размера зерна, предотвратить которое возможно с помощью метода горячего прессования, в котором объединены операции прессования и спекания.

Метод горячего прессования позволяет изготовить высокопрочный материал при использовании высокодисперсных порошков в качестве исходного сырья. Так, для корундовых материалов, полученных методом горячего прессования из высокодисперсных порошков, значения предела прочности при трехточечном изгибе в два раза выше значений предела прочности этих же материалов, полученных обычным спеканием.

Предел прочности при изгибе для керамики из частично стабилизированного диоксида циркония находится в пределах от 500 до 2500 МПа и напрямую зависит от подготовки исходного порошка, метода и режима получения керамики. Высокие значения предела прочности при изгибе (2000-2500 МПа) и трещиностойкости (не менее 15 Мпа*м1/2) были получены для керамических материалов на основе керамики из частично стабилизированного диоксида циркония, изготовленной методом горячего прессования [28]. Метод спекания на воздухе позволяет получать материалы с гораздо более низкими значениями предела прочности при изгибе (800-1000 МПа) [15].

Плазмохимический метод выделяется тем, что позволяет за счет высокой скорости охлаждения продуктов реакции получать высокотемпературные фазы, в том числе в неравновесном состоянии, например твердые растворы с низкой растворимостью в равновесных условиях одного компонента в другом [5]. Керамика, изготовленная плазмохимическим методом, будет обладать новыми свойствами [3].



ГЛАВА 4. КЕРАМИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ НА ОСНОВЕ ZRO2, ГИДРОКСИ- И ФТОРАППАТИТА

Диоксид циркония - материал, обладающий уникальными свойствами, позволяющими получить материалы, обладающие высокой огнеупорностью, стойкие к коррозии, с высокой прочностью и вязкостью разрушения. Он нашел свое применение во многих, казалось бы, абсолютно разных, сферах науки и производства [39,40].

Одна из активно развиваемых в последнее время областей применения керамических материалов - медицина. В настоящее время в остеоимплантологии используются высокоплотные керамики и металлы, отсутствие пористости в которых исключает возможность пролиферации костной ткани в эндопротез, а неблагоприятное влияние металла на организм вызывает острые ответные реакции. Реализуемое в таком случае только механическое закрепление эндопротеза в костной ткани не обеспечивает полной жёсткости границы имплантат - кость, что зачастую является причиной его смещения. Главным условием интеграции костной ткани с имплантатом является наличие в нём пористости. Наличие развитой пористости обеспечит надежную фиксацию в системе имплантат-кость за счет прорастания костной ткани в полости имплантата, тем самым позволит избежать резорбции кости в приконтактной области и ревизионных операций.

Отличительная особенность керамики на основе частично стабилизированного диоксида циркония - высокая трещиностойкость, обусловленная действием нескольких механизмов. Во-первых, мартенситным превращением тетрагональной модификации ZrO2 в моноклинную, происходящим с увеличением объёма, что снижает деформации растяжения у вершины трещины и повышает тем самым нагрузку, необходимую для распространения трещины. Во-вторых, взаимодействие между дисперсными частицами и полем напряжений у вершины трещины может приводить к микрорастрескиванию, ветвлению и изменению ориентации трещины. Относительные вклады этих процессов, по-видимому, зависят от структуры материала. Однако большинство исследователей полагают, что наибольшее влияние на трещиностойкость оказывает дилатометрический эффект превращения. При этом по данным в увеличении трещиностойкости участвуют частицы, находящиеся на расстоянии до 5W (W - ширина зоны превращения), а свыше 70% эффекта дают частицы, находящиеся в пределах 1W от вершины трещины. Момент начала разрушения совпадает с началом движения разрушающей трещины, формирующейся на базе имеющихся дефектов. Таким образом, для реализации концепции упрочнения необходимо, прежде всего, создать керамику с максимальным содержанием зёрен тетрагонального диоксида циркония.

С точки зрения биохимической совместимости с организмом, в качестве материалов для эндопротезирования костной ткани наиболее предпочтительны материалы, относящиеся к классу керамик. Керамики идентичны неорганическому костному матриксу по типу химической связи. Цирконий-оксидная (ZrO2) керамика входит в реестр ИСО в качестве материала для эндопротезирования костной ткани [41]. Способность керамики на основе ZrO2 не вступать в биохимическое взаимодействие с тканями организма благодаря скомпенсированности химических связей составляет преимущество в сравнении с другими остеозамещающими материалами. Керамика на основе диоксида циркония стабилизированного оксидом магния (MgO) наиболее устойчива к стерилизации г-облучением и обработке в паровом автоклаве. Не стоит упускать и то, что магний участвует в процессах синтеза протеинов и ДНК, стабилизации молекул ДНК, РНК и рибосом.

Гидроксиапатит является одним из наиболее приемлемых материалов для изготовления искусственных имплантатов в силу своей прекрасной биосовместимости. К сожалению, не удается получить керамику с необходимой прочностью на основе чистого ГАП, что существенно ограничивает область ее применения. Керамика на основе ГАП характеризуется довольно низкой стойкостью к распространению трещин и большим разбросом экспериментальных значений прочности от образца к образцу. Влажная среда, имитирующая среду организма, лишь усугубляет эти отрицательные свойства керамики. Из-за этих причин ведется интенсивный поиск новых композиционных материалов с улучшенными механическими характеристиками. Низкая растворимость синтетического оборачивается его невысокой биоактивностью: костные клетки медленно “переваривают” предложенный им источник кальция и фосфора; как следствие кость медленно врастает в керамический имплантат. Для повышения биоактивности ГАП разбавляют более растворимыми фосфатами кальция, например трехзамещенным ортофосфатом, или же изготавливают пористую ГАП-керамику.

Пористая керамика из гидроксиапатита широко применяется как костный заменитель в силу хорошего срастания с костной тканью. Костная ткань прорастает в поры имплантата, тем не менее наличие крупных пор заметно ухудшает его прочность [42].

Рисунок 2 - Сравнение механических свойств различных биоматериалов



Гидроксиапатит относится к структурному типу фторапатита Са10(РО4)6F2.

Предложены различные методы синтеза пористой ГАП-керамики. Наиболее оригинальный метод использует готовый остов из СаСО3, особенности структуры которого наследует получаемый гидроксиапатит. С этой целью применяют такой природный материал, как коралл (основное вещество скелета СаСО3), который при длительном нагревании в растворе гидрофосфата аммония в автоклаве переходит в ГАП по реакции, сохраняя исходную пористую структуру коралла [43].

Хирургическая операция эндопротезирования, при которой разрушенные болезнью части заменяются искусственными биосовместимыми аналогами, такими как, например, высокомолекулярный полиэтилен ((-CH2-CH2-)n), оксиды алюминия (Al2O3) и циркония (ZrO2), биосовместимые металлы (Ti и Ta), находит все большее применение в современной медицине. Для улучшения биологических свойств металлических имплантатов в настоящее время активно используются наноструктурированные апатитные покрытия, способствующие прямой остеоинтеграции с костью, повышению костной фиксации имплантата и ускорению роста кости. Необходимой задачей для развития данной области является разработка новых биоинертных и нетоксичных материалов, способных образовывать связи с костью напрямую. К таким материалам относится гидроксиапатит Ca10(PO4)6(OH)2, перспективы применения которого в восстановительной хирургии (лечение заболеваний и повреждений опорно-двигательного аппарата человека, челюстно-лицевая хирургия, заполнение поврежденных частей костей), стоматологии, а также в качестве компонентов зубных паст, косметических и гигиенических средств, биологически активных добавок, постоянно увеличиваются благодаря высокой биосовместимости, износостойкости, нетоксичности, простоте и доступности биоактивных покрытий на его основе. Гидроксиапатит является основной неорганической фазой костей и твердых тканей зубов, в связи с чем широко исследуется в качестве наполнителя и протезного покрытия.



ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОКЕРАМИКИ С ЖИВОЙ ТКАНЬЮ

Кость имеет довольно сложное строение и разнообразный тканевый состав. Выдающиеся механические характеристики компактного вещества обеспечиваются особым пространственным расположением образующих его структурных компонентов - костных пластинок толщиной 3-10 мкм [44, 45].

Три основные группы веществ составляют кость: коллаген (25 мас. % - органическая составляющая костной ткани, или костный матрикс), фосфаты кальция (65 мас. % - неорганическая составляющая) и вода (10 мас. %). Кроме указанных веществ в костной ткани присутствуют в малых количествах другие органические соединения (отличные от коллагена белки, полисахариды, липиды). Кроме Ca2+ и элементный состав костной ткани представлен также другими ионами (таблица 2).

Таблица 2 - Химический состав костной ткани и зубов (в мас. %)

Компонент	Костная ткань	Ткань зуба (дентин)
Ca	34,8	35,1
P в виде фосфатов	15,2	16,9
Na	0,9	0,6
Mg	0,72	1,23
K	0,03	0,05
C в виде карбонатов	7,4	5,6
F	0,03	0,06
Cl	0,13	0,01
Неорганическая составляющая	65	70
Органическая составляющая	25	20
Вода	10	10
Отношение Са/Р (мольное)	1,71	1,61

Коллаген придает тканям организма необходимую механическую прочность при деформациях типа растяжения и изгиба. Молекулы коллагена, состоящие из трех скрученных спирально полипептидных нитей, способны собираться в волокна диаметром 100-2000 нм. Прочность костной ткани на сжатие обусловлена минеральной составляющей - фосфатами кальция (преимущественно в форме гидроксиапатита Ca10(PO4)6(OH)2 (ГАП)). Кристаллы гидроксиапатита присутствуют в кости в форме пластин с размерами 50Ч20Ч5 нм, ориентированных определенным образом по отношению к оси коллагеновых волокон.

Выделяют до семи уровней организации (архитектуры) костной ткани (рисунок 3). Органический костный матрикс и неорганическая составляющая образуют своеобразный композиционный материал. Воспроизвести досконально морфологию костной ткани in vitro (и, следовательно, достичь такого же, как у кости, сочетания биологических и механических свойств) не представляется возможным в ближайшее время.

Рисунок 3 - Иерархические уровни организации костной ткани (VII уровень, не показанный на рисунке, связан с различным характером укладки коллагеновых молекул)

Биостекла и материалы на их основе не воспринимаются организмом как что-то чужое, напротив, серия биохимических реакций (рисунок 4) на границе биостекло-кость приводит к интенсивному образованию костной ткани в области контакта и в конечном счете к врастанию имплантата в костную ткань. Следует отметить, что переходный слой между биостеклом и костью может иметь толщину до 1 мм (ср. со слоем волокнистой соединительной ткани, имеющим толщину порядка 1 мкм, в случае имплантирования биоинертной керамики) и быть настолько прочным, что перелом произойдет в любом другом месте, но не в зоне срастания [42].

Рисунок 4 - «События» на границе биостекла и костной ткани: 1 - формирование Si-OH-групп на поверхности стекла в результате ионного обмена, 2 - образование аморфного фосфата кальция на поверхности гидратированного стекла и его кристаллизация в ГАП, 3 - адсорбция биологически активных веществ апатитовым слоем, 4 - “включение” иммунной системы; направленный выброс и адсорбция специфических костных белков, 5 - прикрепление недифференцированных клеток и их превращение в костные клетки, 6 - рост костного матрикса и его минерализация, 7 - перестройка костной ткани и “зарастание” промежутка между стеклом и костью. Условно говоря, граница между “неживым” и “живым” проходит по стадиям 4-5

Считается, что ключевым элементом, который обеспечивает высокую биоактивность указанных материалов, является кремний. Гидролиз биостекла в межтканевой жидкости приводит к образованию тонкого желеобразного слоя (геля) кремниевой кислоты - SiO2?xH2O на поверхности имплантата. Отрицательно заряженные гидроксильные группы поверхности слоя кремневой кислоты притягивают из окружающего раствора межтканевой жидкости ионы Ca2+, заряд поверхности становится положительным, затем на поверхность осаждаются фосфат-ионы - происходит рост слоя гидроксиапатита.

Механические характеристики биостекол не столь обнадеживающие, как их биосовместимость и активность. В силу этого биостекла находят применение в качестве малых или слабонагружаемых имплантатов в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии.



ГЛАВА 6. КЕРАМИКА ДЛЯ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ ЗУБОВ

Керамика в стоматологической отрасли начала набирать популярности в XVIII веке благодаря своим более высоким эстетическим характеристикам по сравнению с другими материалами. Парижский аптекарь Alexis Duchateau в буквальном смысле открыл перспективы керамики в стоматологии, изготовив из фарфоровых и керамических масс штучные зубы в составе протеза. Позже, в 1903 году, Charles Land поспособствовал дальнейшему внедрению керамики в стоматологическую отрасль, предложив изготавливать из нее вкладки типа onlay и inlay, а также штучные одиночные коронки. Все это привело к распространению нового вида реставраций - жакетных коронок, облицованных керамикой.

С тех пор керамика как стоматологический материал прошла через несколько этапов развития, изменяясь в плане химического состава и в плане улучшения эстетических свойств. Не обошлось и без модификаций в процессах ее изготовления и хранения. Вследствие продолжительного развития, показания к использованию керамических материалов также претерпели некоторые изменения и значительно расширились. Высокоэстетические свойства и биосовместимость керамики стали ее передовыми характеристиками еще у первых представителей данной группы материалов, но слабая их прочность на разрыв и на сдвиг диктовала необходимость разработки керамических материалов с большей износоустойчивостью и гарантией их долгосрочного функционирования, особенно в случаях изготовления реставраций с более толстым слоем облицовки или когда фиксация конструкции предусматривала, по большей мере, связь лишь с дентином при минимальном количестве резидуальной эмали.

...