Клінічна апробація інтраочеревинної інстиляції рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактору для лікування гострого перитоніту

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Клінічна апробація інтраочеревинної інстиляції рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактору для лікування гострого перитоніту

А.І. Шурма, Ф.В. Гринчук

Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Ключові слова: гострий перитоніт, інтраабдомінальна інфекція, імунітет, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор.

Резюме. Мета роботи. - провести попереднє оцінювання клінічного використання рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактору (Г-КСФ) для лікування гострого перитоніту (ГП).

Матеріал і методи. 20 хворих. Причини ГП: перфораційні гастродуоденальні виразки - 7, перфорація ободової кишки - 7, гострий апендицит - 3, перфорація тонкої кишки - 2, по одному випадку мезентеріального тромбозу і перфорації матки. Дифузний ГП виявлений у 4 (20%) хворих, розлитий - у 16 (80%). До 1-ї, контрольної, групи і 2-ї, дослідної, групи увійшли по 10 хворих. В обох групах застосували аналогічне базове лікування. Хворим 2-ї групи наприкінці операції інтраочеревинно уводили розчин Г-КСФ на 0,9% NaCl (5 мкг/1 мл) у дозі 10 мкг на 1 кг маси тіла. Після операції оцінювали кількість глюкози (КГ), креатиніну (КК) у плазмі крови, протромбіновий індекс (ПІ), ядерний індекс (ЯІ), індекс стресу (ІС), лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), нейтрофільно-лімфоцитний індекс (НЛІ), нейтрофільно-мононуклеарний індекс (НМІ), лімфоцитно-моноцитний індекс (ЛМІ), індекс імунологічної реактивності (ІІР).

Результати. ЯІу 2-й групі через добу зріс (p<0,01), надалі майже весь час переважав. ІС через добу в обох групах майже не відрізнявся. На 3-тю добу в 1-й групі ІС істотно зріс, а у 2-й знизився. Надалі були протилежні зміни. ЛІІ через добу знизився в обох групах. Через 3 доби у 1-й групі ЛІІ знизився (p<0,05). У 2-й групі через 3 доби ЛІІ істотно (p<0,01) зріс і зменшився через 7 діб. Показники НЛІ змінювалися подібно. У 1-й групі НМІ істотно (p<0,05) зменшився через 3 доби і залишався низьким. НМІ значно переважав у 2-й групі, зріс (p<0,01) через 5 діб. У 1-й групі ЛМІ весь час знижувався. У 2-й групі ЛМІ збільшився (p<0,01) через добу, зменшився через 3, зріс (p<0,05) через 5 діб. ІІР у 1-й групі, після зріс на 3-5-ту добу, надалі знизився. У 2-й групі ІІР змінювався, як ЛМІ. КГу 1-й групі весь час переважала. У 1-й групі КК зростала 5 діб, у 2й групі - постійно зменшувалася. ПІ у 1-й групі зменшувався 5 діб, у 2-й - нормалізувався через 3 доби, відтак зростав.

Висновки. 1. За даними комплексу інтегральних оцінювальних критеріїв, у хворих на гострий перитоніт, яким виконували інтраочеревинну інстиляцію розчину Г-КСФ, після операції виявлені ознаки адекватного функціонування клітинних компонентів імунного захисту. 2. За даними комплексу біохімічних критеріїв, у таких хворих виявлені ознаки раннього зниження проявів інтоксикації і відновлення функції нирок і печінки. 3. Результати клінічної апробації свідчать про можливість і перспективність використання такого методу лікування хворих на гострий перитоніт.

CLINICAL APPROVAL OF INTRA-PERITONE AL INSTILATION OF RECOMBINANT HUMAN GRANULOCYTE COLONY-STIMULATING FACTOR FOR THE TREATMENT OF ACUTE PERITONITIS

A.I. Shurma, F.V. Grynchuk

Key words: асиїе peritonitis, intra-abdominal infection, immunity, granulocyte-colony stimulating factor.

Resume. To conduct a preliminary evaluation of the clinical use of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for the treatment of acute peritonitis (AP).

Material and methods. 20 patients. The causes of AP were perforated gastroduodenal ulcers - 7, colon perforation - 7, acute appendicitis - 3, small bowel perforation - 2, one case each of mesenteric thrombosis and uterine perforation. Diffuse AP was detected in 4 (20%) patients, generalized - in 16 (80%). The 1^st, control, group and the 2^nd, experimental groupб included 10 patients each. Similar 92. basic treatment was used in both groups. Patients of the 2nd group at the end of the operation were injected intraperitoneally with a solution of G-CSF with 0.9% NaCl (5 pg/1 ml) at a dose of 10 pg per 1 kg of body weight. After the operation, the amount of glucose (AG), creatinine (AC) in blood plasma, prothrombin index (PI), nuclear index (NI), stress index (SI), leukocyte intoxication index (LII), neutrophillymphocyte index (NLI), neutrophil-mononuclear index (NMI), lymphocytemonocyte index (LMI), immunological reactivity index (IRI).

The results. NI in the 2nd group increased after a day (p<0.01), then prevailed almost all the time. SI after a day in both groups was almost not different. On the 3rd day, the SI in the 1st group significantly increased, and in the 2nd group, it decreased. Later there were opposite changes. After a day, LII decreased in both groups. After 3 days, LII decreased in the 1st group (p<0.05). In the 2nd group, after 3 days, LII increased significantly (p<0.01) and decreased after 7 days. NLI indicators changed similarly. In the 1st group, NMI significantly (p<0.05) decreased after 3 days and remained low. NMI significantly prevailed in the 2nd group, increased (p<0.01) after 5 days. In the 1st group, LMI decreased all the time. In the 2nd group, LMI increased (p<0.01) after 2 days, decreased after 3 days, and increased (p<0.05) after 5 days. IR! in the 1st group, after it increased for 3-5 days, then decreased. In the 2nd group, IRI changed like LMI. AG in the 1st group prevailed all the time. In the 1st group, AC increased for 5 days, in the 2nd group - it constantly decreased. PI in the 1st group decreased for 5 days, in the 2nd group it normalized after 3 days, then increased.

Conclusions. 1. According to the complex of integral evaluation criteria, in patients with AP who underwent intraperitoneal instillation of G-CSF solution, signs of adequate functioning of cellular components of immune protection were found after the operation. 2. According to the complex of biochemical criteria, signs of an early reduction in the manifestations of intoxication and recovery of kidney and liver function were found in such patients. 3. The results of clinical approbation indicate the possibility and perspective of using this method of treatment for patients with AP.

Вступ

гострий перитоніт гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор

Санація очеревинної порожнини є одним із визначальних складників хірургічного лікування гострого перитоніту (ГП) [1,2]. Погляди на засоби санації є досить розмаїтими. У настановах з лікування інтраабдомінальних інфекцій пропонують застосовувати сольові розчини [2,3]. У численних роботах доводять необхідність використання антибактеріальних засобів [1,4-6]. Деякі автори рекомендують тільки механічне очищення [7].

Водночас, окремі дослідники в експериментах виявили позитивний ефект місцевої стимуляції властивих очеревині локальних механізмів захисту, оскільки після санації запальний процес підтримують мікроорганізми, що вже інвазували в очеревину, і які не елімінуються очищенням очеревинної порожнини [8,9]. Для вивчення цього питання нами проведені експериментальні дослідження наслідків інтраочеревинної інстиляції рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактору (Г-КСФ), які підтвердили доцільність таких заходів [10]. Отож логічною є клінічна апробація методу для оцінювання їхньої дієвості.

Мета роботи - провести попереднє оцінювання клінічного використання рекомбінантного людського Г- КСФ для лікування ГП.

Матеріал і методи

Матеріал дослідження утворили 20 хворих на ГП віком від 23 до 93 років. Жінок було 8 (40%), чоловіків - 12 (60%). Причинами перитоніту були перфораційні гастродуоденальні виразки - 7, перфорація ободової кишки - 7, гострий апендицит - 3, перфорація тонкої кишки - 2, по одному випадку мезентеріального тромбозу і перфорації матки. Дифузний перитоніт виявлений у 4 (20%) хворих, розлитий - у 16 (80%).

До першої, контрольної, групи і другої, дослідної, групи увійшли по 10 хворих. У 1-й групі було 3 (35%) жінки і 7 (65%) чоловіків і у 2-й групі - по 5 (50%) чоловіків і жінок (р=0,24). Середній вік хворих 1-ї групи становив (51,1±4,88) років, 2-ї - (57,7±6,42), (р>0,05). У кожній з груп було по 2 (20%) випадки дифузного перитоніту і по 8 (80%) - розлитого, по 7 (70%) випадків гнійного і по 3 (30%) - серозно-фібринозного ГП.

Середній показник Мангаймського перитонітного індексу (МПІ) у 1-й групі становив 19,1±1,05, у 2-й - 23,7±2,36 (р<0,05).

Усім пацієнтам проведено обстеження й базове лікування згідно з рекомендаціями [11]. Хворим 2-ї групи після інтраопераційної санації очеревинної порожнини інтраочеревинно уводили розчин Г-КСФ на 0,9% NaCl (5 мкг/1 мл) у дозі 10 мкг на 1 кг маси тіла.

Оцінювали показники загального і біохімічного аналізу крови, коагулограму. Розраховували ядерний індекс (ЯІ) - відношення сумарної кількості мієлоцитів, метамієлоцитів, паличкоядерних лейкоцитів до кількості сегментоядерних лейкоцитів (СЯЛ), індекс стресу (ІС) - відношення кількості лімфоцитів до кількості СЯЛ, лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ) Кальф-Каліфа, нейтрофільно-лімфоцитний індекс (НЛІ) - відношення сумарної кількості нейтрофільних лейкоцитів до кількості лімфоцитів, нейтрофільно-мононуклеарний індекс (НМІ) - відношення сумарної кількості нейтрофільних лейкоцитів до сумарної кількості лімфоцитів і моноцитів, лімфоцитно-моноцитний індекс (ЛМІ) - відношення кількості лімфоцитів до кількості моноцитів, індекс імунологічної реактивності (ІІР) - відношення загальної кількості лімфоцитів до добутку показників віку та ЛІІ.

Дослідження проведені з дотриманням положень Конвенцій Ради Європи про права людини та біомедицину (від 04.04.1997р.), Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації про етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини (1964-2013 рр.), Директиви ЄЕС № 609 (від 24.11.1986 р.), наказів МОЗ України № 690 від

23.09.2009р., № 944 від 14.12.2009 р.

Статистичне обчислення результатів досліджень проводили з використанням електронних таблиць Microsoft® Office Excel (build 11.5612.5703). Перевірку закону розподілу вибірок на нормальність проводили за допомогою критерію Шапіро-Уілка. Для перевірки гіпотези про рівність середніх використали критерії Вілкоксона та Вілкоксона-Манна-Уітні. Для порівняння якісних параметрів використали точний критерій Фішера.

Результати досліджень та їх обговорення

За більшістю порівняльних критеріїв групи хворих були зіставні, а параметри МПІ у 2-й групі навіть переважали. Втім, це не впливало негативно на результат дослідження, оскільки тяжкість ГП у цих хворих, загалом, була більшою.

Встановлено (табл. 1), що в обох групах загальна кількість лейкоцитів протягом післяопераційного періоду поступово знижувалася. Заразом у хворих 1-ї групи параметри показників, здебільше, переважали.

Попри це показники ЯІ у 2-й групі через добу після операції статистично істотно (p<0,01) зростали і надалі майже весь час переважали. Це вказує на більшу активність проліферації лейкоцитів. Отож перевага показників їх загальної кількості в периферичній крові хворих 1-ї групи, напевно, зумовлена не стільки реакцією клітинних чинників, скільки іншими причинами.

Показники ІС через добу після операції в обох групах майже не відрізнялися. На 3-тю добу в 1-й групі параметри ІС істотно зросли, а у 2-й - навпаки, знизилися, що вказує на деяке поглиблення стресової реакції лейкопоезу в останній групі. Надалі спостерігали протилежні зміни - у 1-й групі показники знижувалися, а у 2-й - через 7 діб істотно (p<0,01) зросли, що свідчить про регрес запалення і відповідну редукцію стресової реакції лейкопоезу.

Показники ЛІІ через добу після операції знижувалися в обох групах, що вказує на зменшення активності неспецифічного компонента клітинного захисту, як наслідку редукції ГП після проведеного хірургічного втручання. Через 3 доби у 1-й групі показники ЛІІ істотно (p<0,05) знижувалися і надалі майже не змінювалися. Натомість у 2-й групі через 3 доби показники істотно (p<0,01) зросли, що вказує на активування неспецифічного компонента, й істотно (p<0,01) зменшилися тільки через 7 діб. Підтверджувала описані зміни активності неспецифічного компонента захисту динаміка показників НЛІ, яка, загалом, була подібною до такої ЛІІ.

Зазначимо, що мікрофлора, котра підтримує запалення в очеревині, зазнає періодичних видових змін [1]. Тому високу активність неспецифічних клітин, котрі першими на це реагують, у хворих 2-ї групи можна розцінити як адекватну відповідь захисних механізмів на такі зміни, на противагу 1-й групі, де ознаки відповідної реакції не зауважені.

Підтверджували відмінності реакції клітинних чинників захисту показники НМІ, параметри яких значно переважали у хворих 2-ї групи. Попри це, у хворих 2-ї групи показники НМІ істотно (p<0,01) зростали через 5 діб, що свідчить про виразне активування специфічного компонента клітинного захисту і вказує розвиток адекватної відповіді імунної системи. Водночас у 1-й групі показники НМІ істотно (p<0,05) зменшувалися через 3 доби, відтак залишалися на низькому рівні.

Формування імунної відповіді у хворих 2-ї групи підтверджують також зміни показників ЛМІ, параметри яких істотно (p<0,01) збільшилися через добу після операції, а після зменшення на 3-тю добу істотно (p<0,05) зросли через 5 діб, що тривало і через 7 діб. Це засвідчує домінування афекторної ланки імунної відповіді над ефекторною. Натомість у хворих 1-ї групи параметри показників ЛМІ знижувалися протягом усього періоду спостереження, що можна розцінити як прояв активування імунних ефекторів, що спрямоване на руйнування антигенних субстанцій [12].

Відмінності перебігу імунних реакцій підтверджує динаміка показників ІІР, параметри яких у 1-й групі після суттєвого зростання протягом 3-ї і 5-ї діб знизилися на 7му добу. Натомість у 2-й групі динаміка показників ІІР, загалом, повторювала таку показників ЛМІ. На 7-му добу показники ІІР істотно (p<0,01) збільшилися.

З огляду на однорідність груп порівняння і застосоване аналогічне базове лікування, виявлені відмінності реакції клітинних чинників захисту можна пояснити впливом застосованої у 2-й групі інтраочеревинної інстиляції Г-КСФ, котрий прискорює відновлення кісткового мозку після різноманітних уражень, стимулює проліферацію гранулоцитів [13, 14]. Якщо взяти до уваги відомі взаємодії між імунокомпетентними клітинами, місцевими і системними імунними механізмами, можна думати, що локальна стимуляція активності гранулоцитів за допомогою Г-КСФ сприяє адекватному функціонуванню імунних механізмів і, зрештою, прискореному регресу запального процесу в очеревинній порожнині, що виявлено нами в експерименті [10, 12].

Це підтверджує динаміка біохімічних показників (табл. 2). Не вдаючись до детального аналізу, зупинимось на окремих, найбільш наочних. Зокрема, вміст глюкози у 1-й групі весь час переважав, здебільше, істотно, з максимальним зростанням на 1-шу і 3-тю доби після операції. У 2-й групі параметри показника з 3-ї доби істотно (p<0,01) знижувалися. З огляду на відсутність серед пацієнтів обох груп хворих на цукровий діабет, це вказує на тривалі стресові зміни вуглеводного обміну у хворих 1-ї групи і їх швидкий регрес у пацієнтів 2-ї групи.

В останній групі після операції зазначено стійке зменшення показників вмісту креатиніну в плазмі крови, котрі нормалізувалися вже через 3 доби, що свідчить про зниження інтоксикації, відновлення функції нирок. Натомість у 1-й групі параметри показника зростали протягом 5 діб, а зменшення, і то несуттєве, зазначено лише через 7 діб.

У 2-й групі через 3 доби нормалізувалися також показники протромбінового індексу (ПІ). Натомість у 1-й групі спостерігали зменшення параметрів ПІ протягом 5 діб з наступним незначним зростанням. Така динаміка свідчить про виразне тривале порушення функційної здатності печінки - єдиного джерела протромбіну - у пацієнтів 1-ї групи і швидке відновлення функції у пацієнтів 2-ї групи.

Отже, результати клінічної апробації засвідчили, що інтраочеревинна інстиляція Г-КСФ після санації очеревинної порожнини у хворих на ГП асоціюється з відмінностями динаміки лабораторних показників та інтегральних оцінювальних індексів. Такі відмінності вказують на активування і адекватне функціонування клітинних компонентів імунного захисту, зниження проявів інтоксикації, раннє відновлення функції нирок і печінки. З огляду на результати попереднього експериментального дослідження інтраочеревинної інстиляції Г-КСФ можна думати, що це зумовлено прискоренням регресу запального процесу в очеревинній порожнині і процесів регенерації [10].

Висновки

1. За даними комплексу інтегральних оцінювальних критеріїв, у хворих на гострий перитоніт, яким виконували інтраочеревинну інстиляцію розчину гранулоцитарного колонієстимулювального фактору, після операції виявлені ознаки адекватного функціонування клітинних компонентів імунного захисту.

2. За даними комплексу біохімічних критеріїв, у таких хворих виявлені ознаки раннього зниження проявів інтоксикації і відновлення функції нирок і печінки.

3. Результати клінічної апробації свідчать про можливість і перспективність використання такого методу лікування хворих на гострий перитоніт.

Перспективи подальших досліджень. Наступне ширше використання запропонованого методу лікування для остаточного оцінювання його ефективності.

Таблиця 1Динаміка показників загальної кількості лейкоцитів й індексів у досліджуваних хворих

Примітка. *- коефіцієнт вірогідності р між прилеглими групами <0,05 (наведені тільки статистично істотні відмінності).

Таблиця 2Динаміка біохімічних показників у досліджуваних хворих

Примітка. *- коефіцієнт вірогідності р між прилеглими групами < 0,05, **- < 0,01 (наведені тільки статистично істотні відмінності).

Список літератури на сучасному етапі - проблеми, здобутки і перспективи

1. Полянський ІЮ, Гринчук ФВ, Білоокий ВВ, Андрієць Клінічна анатомія та оперативна хірургія. 2014;13(1):83-7.

2ВВ, Максим'юк ВВ, Гресько ММ, та ін. Гострий перитоніт DOI: https://doi.org/10.24061/1727-0847.13.1.2014.21.

3Mazuski JE, Tessier JM, May AK, Sawyer RG, Nadler EP,

4Rosengart MR, et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1-76. DOI:10.1089/sur.2016.261.

5Sartelli M, Coccolini F, Kluger Y, Agastra E, Abu-Zidan FM, Abbas AES, et al. WSES/GAIS/SIS-E/WSIS/AAST global clinical pathways for patients with intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2021;16(1):49. DOI: 10.1186/s13017-021- 00387-8.

6Бойко ВВ, Логачов ВК, Тимченко МЄ. Застосування розчину декаметоксину в лікуванні розповсюджених форм перитоніту. Харківська хірургічна школа. 2013;3:88-92. https://surgical-school.com.ua/index.php/journal/issue/view/3/3- 2013-pdf.

7Hesami MA, Alipour H, Nikoupour Daylami H, Alipour B, Bazargan-Hejazi S, Ahmadi A. Irrigation of Abdomen With Imipenem Solution Decreases Surgical Site Infections in Patients With Perforated Appendicitis: A Randomized Clinical Trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(4):12732. DOI: 10.5812/ircmj.12732.

8Фелештинський ЯП, Демкович ОП, Дядик ОО, Сміщук ВВ. Експериментально-морфологічне обгрунтування використання антисептичного гелевого розчину при загальному перитоніті. Хірургія України. 2019;3:19-25. DOI: https://doi.org/10.30978/SU2019-3-19.

9Burini G, Cianci MC, Coccetta M, Spizzirri A, Di Saverio S, Coletta R, et al. Aspiration versus peritoneal lavage in appendicitis: a meta-analysis. World J Emerg Surg.2021;16(1):44. DOI: 10.1186/s13017-021-00391-y.

10Granslo HN, Aarag Fredheim EG, Esaiassen E, Christophersen L, Jensen P0, Mollnes TE, et al. The synthetic antimicrobial peptide LTX21 induces inflammatory responses in a human whole blood model and a murine peritoneum model. APMIS. 2019;127(6):475-83. DOI: 10.1111/apm.12946.

11Гринчук АФ, Давиденко ІС, Гринчук ФВ, Полянський ІЮ. Експериментальне обґрунтування інтраочеревинного застосування інтерферону a2b для лікування гострого перитоніту. Шпитальна хірургія. 2020;89(1):46-50. DOI: https://doi.org/10.11603/2414-4533.2020.E10736.

12Шурма АІ, Гринчук ФВ. Експериментальне дослідження інтраочеревинної інстиляції рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулювального фактору для лікування гострого перитоніту. Буковинський медичний вісник. 2022;4(26):49-54. DOI: https://doi.org/10.24061/2413-0737.XXVI.4.104.2022.8.

13Фомін ПД, Усенко ОЮ, Березницький ЯС, редактори. Невідкладна хірургія органів черевної порожнини (стандарти організації та професійно орієнтовані алгоритми надання хірургічної допомоги). Київ: Бібліотека «Здоров'я України»; 2018. 354 с.

14Serhan CN, Ward PA, Gilroy DW. Fundamentals of Inflammation. Cambridge University Press; 2010. 473 р.

15Gale RP, Armitage JO. Use of molecularly-cloned haematopoietic growth factors in persons exposed to acute high- dose, high-dose rate whole-body ionizing radiations. Blood Rev. 2021;45:100690. DOI: 10.1016/j.blre.2020.100690.

16Phelip JM, Souquet PJ, Hacini M, Chehimi M, Bourgeois V, Bennoune R, et al. G-CSF filgrastim biosimilar-Sandoz reduces the incidence of febrile neutropenia in patients receiving chemotherapy regimens with rest periods not exceeding 14 days: A French, multicenter, prospective, non-interventional study. Cancer Treat Res Commun. 2023;35:100690. DOI: 10.1016/j.ctarc.2023.100690.

1. Polians'kyi IIu, Hrynchuk FV, Bilookyi VV, Andriiets' VV, Maksym'iuk VV, Hres'ko MM, et al. Hostryi perytonit na suchasnomu etapi - problemy, zdobutky i perspektyvy [Acute peritonitis at the current stage - problems, achievements and prospects]. Klinichna anatomiia ta operatyvna khirurhiia. 2014;13(1):83-7. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-0847.13.1.2014.21. (in Ukrainian).

2. Mazuski JE, Tessier JM, May AK, Sawyer RG, Nadler EP,Rosengart MR, et al. The Surgical Infection Society Revised Guidelines on the Management of Intra-Abdominal Infection. Surg Infect (Larchmt). 2017;18(1):1-76. DOI:10.1089/sur.2016.261.

3. Sartelli M, Coccolini F, Kluger Y, Agastra E, Abu-Zidan FM, Abbas AES, et al. WSES/GAIS/SIS-E/WSIS/AAST global clinical pathways for patients with intra-abdominal infections. World J Emerg Surg. 2021;16(1):49. DOI: 10.1186/s13017-021- 00387-8.

4. Boiko VV, Lohachov VK, Tymchenko MIe. Zastosuvannia rozchynu dekametoksynu v likuvanni rozpovsiudzhenykh form perytonitu [Use of decamethoxine solution in the treatment of widespread forms of peritonitis]. Kharkivs'ka khirurhichna shkola. 2013;3:88-92. https://surgical- school.com.ua/index.php/journal/issue/view/3/3-2013-pdf. (in Ukrainian).

5. Hesami M, Alipour H, Nikoupour Daylami H, Alipour B, Bazargan-Hejazi S, Ahmadi A. Irrigation of Abdomen With Imipenem Solution Decreases Surgical Site Infections in Patients With Perforated Appendicitis: A Randomized Clinical Trial. Iran Red Crescent Med J. 2014;16(4):12732. DOI: 10.5812/ircmj.12732.

6. Feleshtyns'kyi YaP, Demkovych OP, Diadyk OO,Smischuk VV. Eksperymental'no-morfolohichne obhruntuvannia vykorystannia antyseptychnoho helevoho rozchynu pry zahal'nomu perytoniti [Experimental and morphological justification of the use of an antiseptic gel solution in general peritonitis]. Khirurhiia Ukrainy. 2019;3:19-25. DOI:https://doi.org/10.30978/SU2019-3-19. (in Ukrainian).

7. Burini G, Cianci MC, Coccetta M, Spizzirri A, Di SaverioS, Coletta R, et al. Aspiration versus peritoneal lavage in appendicitis: a meta-analysis. World J Emerg Surg.2021;16(1):44. DOI: 10.1186/s13017-021-00391-y.

8. Granslo HN, Aarag Fredheim EG, Esaiassen E, Christophersen L, Jensen P0, Mollnes TE, et al. The synthetic antimicrobial peptide LTX21 induces inflammatory responses in a human whole blood model and a murine peritoneum model. APMIS. 2019;127(6):475-83. DOI: 10.1111/apm.12946.

9. Hrynchuk AF, Davydenko IS, Hrynchuk FV, Polians'kyi IIu. Eksperymental'ne obgruntuvannia intraocherevynnoho zastosuvannia interferonu a2b dlia likuvannia hostroho perytonitu [Experimental justification of intraperitoneal use of interferon a2b for the treatment of acute peritonitis]. Shpytal'na khirurhiia. 2020;89(1):46-50. DOI: https://doi.org/10.11603/2414-4533.2020.E10736 (in Ukrainian).

10. Shurma AI, Hrynchuk FV. Eksperymental'ne doslidzhennia intraocherevynnoi instyliatsii rekombinantnoho liuds'koho hranulotsytarnoho koloniiestymuliuval'noho faktoru dlia likuvannia hostroho perytonitu [Experimental study of intraperitoneal instillation of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of acute peritonitis]. Bukovyns'kyi medychnyi visnyk. 2022;26(4):49-54. DOI: https://doi.org/10.24061/2413-0737.XXVI.4.104.2022.8. (in Ukrainian).

11. Fomin PD, Usenko OIu, Bereznyts'kyi YaS, editors. Nevidkladna khirurhiia orhaniv cherevnoi porozhnyny (standarty orhanizatsii ta profesiino oriientovani alhorytmy nadannia khirurhichnoi dopomohy) [Emergency surgery of abdominal organs (standards of the organization and professionally oriented algorithms for providing surgical care). Kyiv: Biblioteka «Zdorov'ia Ukrainy»; 2018. 354 p. (in Ukrainian).

12. Serhan CN, Ward PA, Gilroy DW. Fundamentals of Inflammation. Cambridge University Press; 2010. 473 р.

13. Gale RP, Armitage JO. Use of molecularly-cloned haematopoietic growth factors in persons exposed to acute high- dose, high-dose rate whole-body ionizing radiations. Blood Rev. 2021;45:100690. DOI: 10.1016/j.blre.2020.100690.

14. Phelip JM, Souquet PJ, Hacini M, Chehimi M, Bourgeois V, Bennoune R, et al. G-CSF filgrastim biosimilar-Sandoz reduces the incidence of febrile neutropenia in patients receiving chemotherapy regimens with rest periods not exceeding 14 days: A French, multicenter, prospective, non-interventional study. Cancer Treat Res Commun. 2023;35:100690. DOI: 10.1016/j.ctarc.2023.100690.

Размещено на Allbest.ru