Хіміотерапевтичні препарати в лікуванні вірусних захворювань

Размещено на http://www.allbest.ru

Рівненський державний гуманітарний університет

Хіміотерапевтичні препарати в лікуванні вірусних захворювань

Кривошия П.Ю., Дослідна станція епізоотології НААН України,

Лисиця А.В.,

Рудь О.Г.,

Куцоконь Л.П.,

Вступ

Вірусні захворювання завдають значних економічних збитків тваринництву, через масову загибель, розвиток хронічних форм захворювання та втрату відтворювальної здатності, вибраковку цінних племінних тварин та суттєві витрати на діагностику, лікування і проведення ветеринарно-санітарних заходів [1-11].

Одним з результатів роботи Всесвітньої організації здоров'я тварин (ВОЗТ, раніше - Міжнародне епізоотичне бюро або МЕБ) є створення Міжнародної класифікації заразних хвороб тварин, що складається з трьох списків в бік зниження їх небезпечності. Так, до списку А віднесено особливо небезпечні хвороби, в тому числі й вірусні, які мають здатність до швидкого розповсюдження незалежно від державних кордонів, а їх поширення супроводжується серйозними наслідками для економіки та охорони здоров'я, і які суворо контролюються при міжнародній торгівлі тваринами та продуктами тваринництва [12].

Терапія захворювань, викликаних вірусами, має значні труднощі, хоча є досить ефективні антивірусні препарати. Це обумовлено генотиповими особливостями збудників, тривалою персистенцією вірусів в організмі, різною чутливістю до препаратів. Все це визначає безумовну актуальність науково обґрунтованого аналізу використання традиційних чи нових антивірусних препаратів, які можна застосовувати для лікування та профілактики хвороб вірусної етіології.

Не дивлячись на інтенсивний пошук нових антивірусних препаратів, сьогоднішній арсенал антивірусних засобів залишається недостатньо ефективним, а їх асортимент в Україні незначний [13]. Зазвичай противірусні препарати - це лікарські речовини, здатні гальмувати процеси адсорбції, проникнення і розмноження вірусів [14]. Метою нашої роботи було проаналізувати та узагальнити інформацію щодо сучасних противірусних препаратів в цілому та зокрема тих, що наразі присутні на фармацевтичному ринку України; навести їх класифікацію, склад, фармакодинаміку та особливості застосування при вірусних захворюваннях тварин та людей.

хіміотерапевтичний лікування вірусний

Виклад основного матеріалу

Хіміотерапія хвороб спричинених вірусами - актуальна проблема вірусології. Створення ефективних і безпечних противірусних засобів є одним з найскладніших завдань в сучасній медичній хімії та фармакології. Складність пошуку антивірусних препаратів полягає в тому, що необхідно ідентифікувати вірус на якому будуть проводиться випробування, препарат повинен бути безпечний для організму господаря та мати високу ефективність, що запобігало б появі резистентних штамів. Відсутність реплікації деяких вірусів в культурах клітин збільшує період їх тестування. При вірусному захворюванні необхідна швидка діагностика, тобто потрібні якісні експрес-тести. Після діагностування проводиться підбір оптимального медичного препарату для використання його в лікуванні [15, 16, 17].

Так, наприклад, в Інституті ветеринарної медицини НААН проводились дослідження з визначення в системі in vitro цитотоксичних та антивірусних властивостей похідних порфіринів та низки фармацевтичних препаратів (амізон, тилорон, ацикловір, індометацин), застосованих у різних комбінаціях на моделі герпесвірусу коней І типу. На основі цього уніфіковано схему первинного скринінгу хімічних сполук, що мають противірусну дію та запропоновано спосіб зниження інфекційних властивостей герпесвірусів. Виявлено протигерпетичну активність щодо герпесвірусів коней препаратів амізон (до 2,85±0,12 lg ТЦД50/см3), індометацин (до 2,93±0,01 lg ТЦД50/см3) та їх композицій, дія яких посилювалась додаванням препарату ацикловір з 1,92±0,03 lg ТЦД50/см3 (для ацикловіру) до 5,54±0,04 lg ТЦД50/см3 (для композиції індометацин + ацикловір) [18, 19].

Проблема розробки та застосування якісних експрес- тестів для швидкої діагностики вірусних захворювань, тісно пов'язана як з дослідженнями в області молекулярної мікробіології, так з епізоотологією та клінікою вірусних інфекцій. Таким чином, хіміотерапія вірусних інфекцій є тією частиною вірусології, яка ґрунтуючись на новітніх досягненнях повинна ефективно їх використати в лікуванні інфекційної патології.

Біологічними мішенями при відборі речовин з противірусною активністю зазвичай є [13]:

вірусний геном;

вірус-специфічні ферменти (зворотні транскриптази, протеази, глюкозидази);

речовини, що гальмують процес дезінтеграції оболонки вірусу і перенесення його генетичного матеріалу в клітину господаря, ефективні тільки на початкових етапах розвитку інфекційного процесу.

Є три основні шляхи, які забезпечують можливість розвитку даного напрямку вірусології: вивчення біології вірусів та дослідження специфіки їх розвитку на молекулярному рівні; успіхи органічної та неорганічної хімії; розробка та удосконалення методів експериментальної хіміотерапії вірусних інфекцій.

Проблеми в створені ефективних хіміотерапевтичних препаратів для лікування та профілактики інфекційних захворювань, викликаних вірусами, визначаються специфікою вірусів як класу внутрішньоклітинних, а також генетичних паразитів [16]. Тому основним напрямом в хіміотерапії вірусних інфекцій є пошук хімічних сполук, які специфічно пригнічують біологічну активність вірусів та не впливають на процеси життєдіяльності клітини-господаря і в цілому організму, що неможливе без знань молекулярних механізмів пошкодження та/або модифікації генетичного апарата клітин під впливом вірусної інфекції.

Направлена дія на окремі етапи вірусного відтворення дає можливість для створення цілого ряду інгібіторів. Це стосується ферментів, які синтезують нуклеїнові кислоти вірусів - РНК- та ДНК-полімерази, ферменти, синтезуючі тимідинові нуклеотиди, нейрамінідазу. Особливо, необхідно вказати, що саме можливість втручання на ранніх стадіях біосинтезу нуклеїнових кислот вірусів попереджає розвиток інфекційного процесу. Тому значну цікавість мають інгібітори, які пригнічують активність РНК-залежних РНК- полімераз, як віріонних, так і тих, що синтезуються в початковий період вірусного циклу.

Велике значення мають препарати антиметаболічної природи - аналоги природних нуклеозидів. Хімічна природа антиметаболітів обумовила їх двобічне використання у вірусології: вивчення молекулярних механізмів розвитку вірусів та пошук противірусних сполук. За допомого антиметаболітів були розкриті фундаментальні особливості репродукції ДНК-вірусів та РНК-вмісних онкорнавірусів.

Одне із центральних місць займають дослідження, направлені на підсилення антивірусної дії препаратів, які б не супроводжувались зменшенням їх вибірковості.

Використання одночасно двох або більше антивірусних препаратів, діючих незалежно одне від одного на різних етапах взаємодії вірусу з клітиною, приводить до синергічного ефекту. Зокрема, ферменти (протеази, полімерази, нуклеази, кінази), активатори транскрипції,

рецептори на клітинній поверхні та білки іонних каналів є популярними мішенями для механізм-опосередкованого скринінгу активірусних сполук, оскільки зникнення субстрату чи поява продукту може бути вивчена безпосередньо чи опосередковано.

Шляхи профілактики та лікування інфекційних хвороб умовно можна поділити на три групи:

організаційні заходи, спрямовані на попередження розповсюдження вірусних хвороб та недопущення інфікування;

імунопрофілактика;

хіміопрофілактика та хіміотерапія.

Маючи різну хімічну будову та механізм дії, противірусні хіміотерапевтичні препарати об'єднує ряд спільних властивостей:

існуючі мішені для антивірусних препаратів знаходяться в еукаріотичній клітині - це вірусоспецифічні процеси, що відбуваються на всіх стадіях репродукції вірусів в інфікованій клітині-господарі;

при тривалому використанні антивірусних препаратів їх специфічна активність може змінюватись, що пов'язано з формуванням резистентних штамів вірусів;

віруси-збудники інфекційних захворювань тварин та людини, що резистентні до дії антивірусних препаратів, є небезпечними не лише для хворого організму, а й інших організмів, навіть розділених часом і простором; тому запобігання формуванню резистентності вірусів є одним з найактуальніших питань.

Оцінка ефективності антивірусного препарату проводиться відповідно певних критеріїв, а саме:

інгібування унікальної для кожного вірусу стадії репродукції та біосинтезу вірусних макромолекул (забезпечення вибірковості дії препарату);

перетворення антивірусного препарату в активну форму має відбуватися безпосередньо в інфікованій клітині для забезпечення низької токсичності;

неможливість включення антивірусного препарату до складу ДНК нормальних клітин організму;

нетоксичність антивірусного препарату для нормальних клітин організму;

швидкий прихід антивірусного препарату до інфікованих клітин;

проникнення антивірусного препарату крізь гематоенцефалічний бар'єр;

виділення антивірусного препарату з організму у незміненому стані або у вигляді нетоксичних метаболітів;

можливість перорального використання;

зручна схема застосування (наприклад 1-2 рази на день);

безпечність антивірусного препарату у разі короткої або тривалої терапевтичної схеми лікування.

Щодо класифікації противірусних препаратів - єдиної і загальновизнаної системи на сьогодні не існує, тому користуються різними принципами. Відповідно до класифікації антивірусних препаратів за мішенями їх дії виділяють шість груп [13]:

віруліцидні препарати або препарати з віруліцидним механізмом дії, які здатні інактивувати вірус, що знаходиться за межами клітини, тобто віріон;

препарати, що блокують етап адсорбції, проникнення і роздягання вірусів;

препарати-інгібітори реплікації нуклеїнових кислот;

препарати, що інгібують етап біосинтезу вірусних білків;

препарати-інгібітори складання вірусу.

препарати-інгібітори виходу вірусу з клітини.

В залежності від походження противірусні препарати зазвичай поділяються на [13]:

синтетичні сполуки;

інтерферони та індуктори інтерферону;

препарати рослинного походження.

Проведений нами моніторинг противірусних препаратів в аптечній мережі Рівненської та Волинської областей показав, що вони усі, згідно настанов виробника, належать до трьох фармакотерапевтичних груп, а саме: препарати, що стимулюють роботу імунної системи (імуностимулятори), противірусні препарати прямої дії та комплексні гомеопатичні препарати.

Зокрема, механізм противірусної прямої дії такого препарату як амізон (енісаміум йодид) пов'язаний з пригніченням РНК-полімерази вірусу; ремантадин (римантадин гідрохлорид, похідне амантадину) діє шляхом інгібування вірусної реплікації, порушує формування оболонки вірусу. Протефлазід, erebra та альтабор, до складу яких входять флавоноїди, також гальмують реплікацію нуклеїнових кислот, інгібують вірусоспецифічні ферменти ДНК- та РНК-полімерази, тимідинкінази, зворотню транскриптазу, 3CL протеазиту нейрамінідазу. Встановлено, що ці препарати є індукторами синтезу альфа- та гама- інтерферонів, що підвищує загальну неспецифічну резистентність організму. Імустат (уміфеновір) перешкоджає проникненню вірусу в клітину, він інгібує злиття ліпідних оболонок вірусів і цитоплазматичної мембрани клітини. Альтабор (сухий екстракт суплідь вільхи сірої і вільхи клейкої) містить поліфенольні сполуки які мають противірусні властивості, сприяє синтезу інтерферону, пригнічує роботу нейрамінідази вірусу і вірус-специфічної тимідинкінази, гальмує синтез вірусної ДНК. Новірін (інозин пранобекс) впливає на роботу рибосом клітини ураженої вірусом, гальмує синтез вірусної інформаційної РНК, пригнічує реплікацію РНК- і ДНК-вірусів, також сприяє синтезу інтерферону в організмі. Сельтавір (озельтамівір фосфат) вибірково інгібує нейрамінідазу вірусів - фермент, що каталізує процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення у неінфіковані клітини та подальше поширення вірусу в організмі. Ацикловір перетворює тимідинкіназу на монофосфат ацикловіру - аналог нуклеозиду, який потім перетворюється послідовно на дифосфат і трифосфат за допомогою ферментів клітини. Слідом за вбудовуванням у вірусну ДНК ацикловіру трифосфат взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою, результатом чого є припинення синтезу ланцюга вірусної ДНК. Гіскан-5 (сировотка полівалентна) та глобфел-4 це гамма- і бета-глобулінові фракції сироватки крові тварин, гіперімунізованих антигенами вірусів. Сироватка полівалентна містить антитіла до вірусів, які при введені в організм хворих тварин нейтралізують та/або пригнічують їх реплікацію на клітини. Анфлурон (рекомбінантні а- та у- інтерферони) при контакті інтерферонів з клітинами організму, останні набувають несприйнятливості до усіх відомих вірусів та багатьох токсинів білкової або іншої природи.

Імуностимулятори розділені по складу: на тих в основу яких входить бактеріальний лізат (ісміжен), інтерферон (назоферон, лаферобіон), що ініціюють синтез специфічного ферменту протеїнкінази, яка перешкоджає трансляції завдяки фосфорилюванню одного з ініціюючих чинників цього процесу; активізує специфічну рибонуклеазу, яка пошкоджує матричну РНК вірусу. Аміксин стимулює утворення в організмі інтерферонів. Основними продуцентами інтерферону у відповідь на введення лікарського засобу є клітини епітелію кишечнику, гепатоцити, Т-лімфоцити та

гранулоцити. Після прийому внутрішньо максимум продукції інтерферону визначається у послідовності «кишечник- печінка-кров» через 4-24 години. До складу препарату ронколейкіну входить інтерлейкін-2 (ІЛ-2), який є важливим елементом імунного захисту. ІЛ-2 направлено впливає на утворення Т- і В-лімфоцитів, активує пухлино-інфільтруючі клітини, направлений проти росту пухлинних клітин, вірусних, бактеріальних та грибкових інфекцій. До складу ергоферону входять антитіла до інтерферону гамма, які підвищують експресію ІФН-у, ІФН-а/р, а також інтерлейкінів ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 та інших, що покращують ліганд-рецепторну взаємодію ІФН, відновлюють цитокіновий статус; нормалізують концентрацію та функціональну активність нормальних антитіл до ІФН-у, які є важливим чинником природної противірусної толерантності організму.

Комплексні гомеопатичні препарати, підрозділяються на ті, що стимулюють синтез ІФН і клітинну ланку імунітету (афлубін, анаферон), а також ті, які містять активні компоненти, що регулюють захисні механізми організму (інфлюцид, оцилококцінум).

Основна дія наведених антивірусних препаратів полягає в ефективному, пригніченні інфекційного титру in vitro. Випробування in vitro закінчуються встановленням терапевтичного індексу, який повинен бути не менше двох. Лише при таких значеннях можливий перехід до випробувань in vivo. Вважається, що цього достатньо для того, щоб виявити хіміотерапевтичну перспективність хімічної сполуки. Остання визначається суттєвим (не менше 50%) захисним ефектом in vivo, який не повинен супроводжуватися токсичною дією на органи та системи організму, а також не мав би канцерогенних, мутагенних і тератогенних властивостей.

Висновки

Проаналізовано та узагальнено інформацію щодо противірусних препаратів, що використовуються в України. Наведено їх класифікацію, склад, фармакодинаміку та застосування при вірусних захворюваннях тварин та людей. Розглянуто три основні фармакологічні групи: противірусні засоби прямої дії (амізон, ремантадин, протефлазід, еребра, імустат, альтабор, новирин, сельтавір, гіскан-5, глобфел-4, анфлурон), імуностимулятори (ісміжен, назоферон, аміксин, лаферобіон, ронколейкин, ергоферон) та комплексні гомеопатичні препарати (інфлюцид, оцилокококцінум, анаферон, афлубін). Лікування захворювань, викликаних вірусами, має проводитись з урахуванням генотипових особливостей збудника, тривалістю персистенції вірусу в організмі, різною чутливістю до препаратів, недостатністю адекватних тест-систем. Подальші наші дослідження будуть спрямовані на удосконалення експериментальних досліджень з визначення ефективності противірусної дії препаратів, що є в аптечній мережі України до найбільш поширених вірусних захворювань тварин.

Список використаних джерел

Кривошия П.Ю. Епізоотична ситуація щодо інфекційних та паразитарних хвороб коней, засоби їх діагностики та профілактики // Вісник аграрної науки. - 2013. - № 12. - C. 36-38.

Кривошия П.Ю., Муштук І.Ю., Рудь О.Г. Коронавіруси тварин та людини // Ветеринарна біотехнологія. - 2021. - Вип. 38. - С. 111-130.

Кривошия П.Ю., Кот Л.Б., Романко М.В. Аналіз нормативно - правової бази з ліквідації та профілактики інфекційної анемії коней у деяких розвинених країнах // Ветеринарна біотехнологія. - 2016. - Вип. 28. - С. 114-125.

Кривошия П.Ю., Рудь О.Г. Імунобіологічний стан коней та напруженість поствакцинального імунітету до вірусу грипу // Ветеринарна біотехнологія. - 2020. - Вип. 36. - С. 118-128.

Кривошея П.Ю., Кот Л.Б., Романко М.В. Выделение и идентификация изолята вируса ринопневмонии лошадей в Западном Полесье Украины // «Инновационные подходы и технологии для повышения эффективности производств в условиях глобальной конкуренции» межд. научно-практ. конф. (Республика Казахстан, 01 марта 2016 г.) - Семей: Гос. Ун-т им. Шакарима, 2016. - Т. II. - С. 460-462.

Кривошия П.Ю., Катюха С.Н., Кот Л.Б., Романко М.В. Біологічні властивості штамів вірусу ринопневмонії та діагностика захворювання в реакції нейтралізації // Сільський господар. - 2015. - № 4-6. - С.18-22.

Мороз Д.С. Африканская чума свиней: трансконтинентальное заболевание // Здоров'я тварин і ліки. - 2010. - № 2. - С. 24-25.

Попов В.И. Классическая чума свиней // Ветеринарная энциклопедия. - 1972. - № 3. - С. 409-416.

Шабанов А.Н. Довідник фельдшера. М.: Медицина, 1984. - 560 с.

Чіпко М.І. Боротися зі сказом за європейською методою // Ветеринарна медицина України. - 2010. - № 8. - С. 8-9.

Яткевич Г.І. Боротьба зі сказом - справа державної ваги // Ветеринарна медицина. - 2010. - № 7. - С. 38-39.

Макаров В.В. Международная классификация заразных болезней животных // Ветеринарный консультант. - 2009. - № 19. - С. 3-7.

Ершов Ф.И., Голубев С.Ю., Коваленко А.Л., Ариненко Р.Ю. Противовирусные средства. С.-Пб: Время, 1996. - 239 с.

Кайдишев І.П. Методи клінічних та експериментальніх досліджень у медицині. Полтава: Полимет, 2003. - 319 с.

Дзюблик І.В., Дяченко Н.С., Носач Н.Н., Рибалко С.Л., Щербинська А.Н. Посібник з хіміотерапії вірусних інфекцій: навчально-методичний посібник для лікарів. К., 2004. - 176 с.

Юлиш Е.И., Кривущев Б.И. Противовирусные средства в лечении и профилактике острых респираторных заболеваний у детей // Здоровье ребенка. - 2009. - № 5. - С. 90-94.

Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2002. - 192 с.

Зос О.С. Антивірусна дія хімічних сполук на моделі герпесу коней І типу. Автореф. канд. дис., Київ, 2011. - 20 с.

Бухтіарова Т.О., Даніленко В.П. та ін Сучасний нестероїдний протизапальний препарат та індуктор інтерферону Амізон: перспективи застосування // Укр. мед. часопис. - 2003. - № 1. - С. 72-74.

Размещено на Allbest.ru