Епідеміологічні дані, етіологія, патогенез, фактори ризику, клінічні прояви, сучасні методи діагностики і лікування, прогнозування перебігу хронічної лімфоцитарної лейкемії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Епідеміологічні дані, етіологія, патогенез, фактори ризику, клінічні прояви, сучасні методи діагностики і лікування, прогнозування перебігу хронічної лімфоцитарної лейкемії

Савуляк Галина Романівна аспірантка кафедри терапії № 1, медичної діагностики та гематології і трансфузіології ФПДО, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького,

м. Львів, молодший науковий співробітник відділення екстракорпоральної гематології та ТСГК ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України», м. Львів

Скляров Євген Якович доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри терапії № 1, медичної діагностики та гематології і трансфузіології ФПДО, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів

Анотація

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (лат. - lymphadenosis leucaemica chronica; англ. - Uranic lymphocytic leukemia; хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів/хронічна лімфоїдна лейкемія) (надалі - ХЛЛ) належить до лімфопроліферативних захворювань, котрі є найпоширенішими злоякісними хворобами крові серед дорослого населення, а ХЛЛ є найпоширенішою формою лейкозу в Європі та Північній Америці. ХЛЛ - це індолентна лімфоїдна пухлина В-клітинного походження, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих В-лімфоцитів із накопиченням у кістковому мозку, периферичній крові та лімфоїдних органах.

ХЛЛ, ймовірно, вперше описав у 1827 р. паризький лікар Арманд Вельпо (Armand Velpeau) та достовірно вперше описав у 1845 р. німецький науковець Рудольф Людвіг Карл Вірхов. Медіана віку захворювання на ХЛЛ становить 72 роки. Чоловіки хворіють вдвічі частіше, ніж жінки.

Етіологію ХЛЛ становлять: деякі мутагенні фактори (хімічні (пестициди і радон), опромінення, віруси); спадковий ґенез, хромосомні аномалії, етнічні чинники тощо. Патогенез ХЛЛ складний і не до кінця з'ясований. Внаслідок антигенної стимуляції, чинників навколишнього середовища і генетичних змін з'являється клон В-клітин (моноклональний В-клітинний лімфоцитоз), частота виникнення якого збільшується з віком. Також часто захворювання розпочинається внаслідок втрати або приєднання великої частини хромосоми. Лейкозні клітини ХЛЛ прогресуюче накопичуються у кістковому мозку і лімфатичній тканині внаслідок порушеного апоптозу.

Наказом МОЗ України «Про затвердження та впровадження медико- технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному лімфоїдному лейкозі» № 439 від 12.05.2016 р. описано симптоматику ХЛЛ, а також передбачено способи її діагностування та визначено алгоритм її лікування.

Типовий перебіг ХЛЛ дуже варіабельний. Здебільшого після фази легкого перебігу захворювання завершується періодом тяжких ускладнень і смертю. Прогноз виживаності при ХЛЛ залежить від стадії захворювання, притому групи ризику розмежовуються за стадіюванням за Binet та Rai.

Ключові слова: хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічний лімфоци- тарний лейкоз, лімфома з малих лімфоцитів, хронічна лімфоїдна лейкемія, лімфопроліферативні захворювання.

Savuliak Halyna Romanivna graduate student of the Department of Therapy No. 1, Medical Diagnostics and Hematology and Transfusion of the Faculty of postgraduate education, Lviv National Medical University by Danylo Halytskyi, Lviv city junior researcher of the Department of extracorporeal hematology and TSGK of the Government agency "Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Lviv

Sklyarov Yevgen Yakovych doctor of medical sciences, professor, head of the Department of Therapy No. 1, Medical Diagnostics and Hematology and Transfusion of the FРЕ, Lviv National Medical University by Danylo Halytskyi, Lviv

Novak Vasyl Leonidovych doctor of medical sciences, ^r^sponding member of the National Academy of Sciences of Ukraine, professor, director of the GA "Institute of Blood Pathology and Transfusion Medicine of the NAMSciences of Ukraine", Lviv,

EPIDEMIOLOGICAL DATA, ETIOLOGY, PATHOGENESIS, RISK

FACTORS, CLINICAL MANIFESTATIONS, MODERN METHODS OF DIAGNOSTIC AND TREATMENT, PROGNOSIS OF THE COURSE OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Abstract

Chronic lymphocytic leukemia (lat. - lymphadenosis leucaemica chronica; small lymphocyte lymphoma/chronic lymphoid leukemia) (hereinafter referred to as CLL) belongs to lymphoproliferative diseases, which are the most common malignant blood diseases among adults population, and CLL is the most common form of leukemia in Europe and North America. CLL is an indolent lymphoid tumor of B-cell origin, in which there is a malignant proliferation of small, morphologically mature B-lymphocytes with accumulation in the bone marrow, peripheral blood and lymphoid organs.

CLL was probably first described in 1827 by the Parisian physician Armand Velpeau and reliably first described in 1845 by the German scientist Rudolf Ludwig Karl Virchow. The median age of CLL disease is 72 years. Men get sick twice as often as women.

The etiology of CLL forms: some mutagenic factors (chemical (pesticides and radon), radiation, viruses); hereditary genesis, chromosomal abnormalities, ethnic factors, etc. The pathogenesis of CLL is complex and not fully understood. As a result of antigenic stimulation, environmental factors and genetic changes, a clone of B cells (monoclonal B-cell lymphocytosis) appears, the frequency of occurrence of which increases with age. Also, the disease often begins as a result of the loss or accession of a large part of the chromosome. CLL leukemic cells progressively accumulate in the bone marrow and lymphatic tissue as a result of impaired apoptosis.

The order of the Ministry of Health of Ukraine "On the approval and implementation of medical and technological documents on the standardization of medical care for chronic lymphoid leukemia" No. 439 dated 05.12.2016 describes the symptoms of CLL, and also provides methods for its diagnosis and defines an algorithm for its treatment.

The typical course of CLL is highly variable. In most cases, after a phase of a mild course, the disease ends with a period of severe complications and death. The prognosis of survival in CLL depends on the stage of the disease, at that risk groups are distinguished by staging according to Binet and Rai.

Keywords: chronic lymphocytic leukemia, lymphoma from small

lymphocytes, chronic lymphoid leukemia, lymphoproliferative diseases.

Постановка проблеми. Хронічна лімфоцитарна лейкемія (лат. - lymphadenosis leucaemica chronica; англ. - chronic lymphocytic leukemia; хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів/хронічна лімфоїдна лейкемія) (надалі - ХЛЛ) за загальноприйнятою на сьогодні класифікацією лімфоїдних новоутворень Всесвітньої організації охорони здоров'я (2008) належить до лімфопроліферативних захворювань. Оскільки лімфопроліферативні захворювання становлять найпоширеніші злоякісні хвороби крові серед дорослого населення (їхня частка в країнах Європи досягає близько 30%), то, очевидно, вони, зокрема ХЛЛ, потребують особливої уваги і глибшого наукового дослідження. ХЛЛ - це індолентна лімфоїдна пухлина В-клітинного походження, при якій відбувається злоякісна проліферація малих, морфологічно зрілих В-лімфоцитів із накопиченням у кістковому мозку, периферичній крові та лімфоїдних органах [1].

Аналіз останніх досліджень і публікацій. ХЛЛ, ймовірно, вперше описав у 1827 р. паризький лікар Armand Velpeau [2] та достовірно вперше описав у 1845 р. німецький науковець Рудольф Людвіг Карл Вірхов [3]. На сьогодні серед українських науковців проблему ХЛЛ актуалізують, зокрема, І. Крячок [4; 5; 6; 7; 8; 9], С. Клименко [10; 11; 6; 12], Л. Лукавецький [13; 6; 2], І. Титоренко [14; 15; 6; 16], У. Мельник [17], В. Конашенкова [18], Т. Каднікова [19], Т. Перехрестенко [20; 21], А. Хиць [22], С. Гусєва [23; 24; 25],Л. Михальська [26; 27], І. Дягіль [28; 27], Б. Самура [29], О. Карнабеда [27], З. Мартіна [30] та ін. З-поміж новітніх досліджень ХЛЛ іноземними вченими привертають увагу напрацювання M. Hallek [31; 32; 33], L. Mansouri,

Thorvaldsdottir, G. Karakatsoulis, M. Meggendorfer, H. Parker [34], M. J. Gordon і А. Ferrajoli [35], A. Agathangelidis [36; 37], A. Chatzidimitriou [36; 37], T. Chatzikonstantinou, C. Tresoldi, Z. Davis, V. Giudicelli [36], Y. Herishanu, I. Avivi, S. Levi, G. Shefer, Y. Bronstein, M. M. Moshiashvili [38], P. Baliakas, B. Espinet, C. Mellink, M. Jarosova, A. Athanasiadou, P. Ghia [39], P. J. Hampel [40], S. A. Parikh [40; 41], L.-A. Sutton [34; 42], V. Ljungstrom, A. Enjuanes, D. Cortese, A. Skaftason, E. Tausch [42], A. Chatzidimitriou, K. Gemenetzi,M. Karypidou, K. Plevova [37], B. Eichhorst, T. Robak і E. Montserrat [43], B. Cheson і D. Catovsky [33], L. Shvidel і А. Berrebi [44], P. Strati, K. G. Chaffee,

N. E. Kay, T. G. Call, S. J. Achenbach, J. R. Cerhan [41], М. Dokic, І. Urosevic і І. Savic [45], С. Nabhan і S. T. Rosen [46], D. Mertens і S. Stilgenbauer [47] тощо.

Разом з тим, вважаємо, що ХЛЛ потребує комплексного вивчення. А тому метою статті є дослідження епідеміології, етіології, патогенезу, факторів ризику, клінічних проявів, сучасних методів діагностики та лікування, а також прогнозування перебігу ХЛЛ.

Виклад основного матеріалу. Стосовно епідеміології ХЛЛ слід наголосити, що вона є найпоширенішою формою лейкозу в Європі та Північній Америці, що підтверджує останнє оновлення бази даних Програми спостереження, епідеміології та кінцевих результатів (Surveillance, Epidemiology and End Results Program) в США [40]. Річна захворюваність становить ~5/100 000 і збільшується з віком, а саме >60 р.ж. становить ~20/100 000. У Східній Азії зустрічається рідше в ~10 разів. Медіана віку захворювання становить 72 роки; захворювання виникає дуже рідко <30 р.ж., ~10 % випадків у віці <45 років.

Чоловіки хворіють вдвічі частіше, ніж жінки [3]; причому цей гендерний ефект стабільний для всіх етнічних груп [40].

Етіологія ХЛЛ не до кінця вивчена. Відома роль деяких мутагенних факторів у виникненні хронічних лейкозів (хімічні мутагенні фактори (особливо пестициди і радон), опромінення, віруси); щоправда, на сьогодні показано, що на відміну від інших лейкозів, ХЛЛ не індукується зовнішніми чинниками, такими як іонізуюча радіація. Широко обговорюється вірусна теорія. Описано спадковий ґенез деяких випадків ХЛЛ, притому відомі як домінантні, так і рецесивні успадковані випадки. Описано випадки ХЛЛ у кількох членів однієї родини [1]. Так, близько 10 % хворих з ХЛЛ мають у сім'ї хворого з ХЛЛ або іншим новоутворенням лімфатичної системи. Причому у 2-му поколінні захворювання зазвичай виникає на 10-20 років раніше [3]. Існують численні спадкові захворювання, пов'язані з дефектом імунітету (хвороба Луї-Барр, хвороба Братона), які призводять до виникнення ХЛЛ. При ХЛЛ часто виявляють хромосомні аномалії, частіше в 14, 11, 3, 18-й парах хромосом. Описано роль етнічних чинників у виникненні ХЛЛ: у США висока захворюваність відзначена серед осіб єврейської національності; казахи хворіють на ХЛЛ істотно менше, порівняно з населенням росії; в Японії захворюваність на ХЛЛ також низька [1]. Екологічні або професійні чинники не підвищують ризик виникнення захворювання [3]. Richard Houlston (Institute the Cancer Research, UK) наводить цілу низку факторів ризику ХЛЛ: вік старше 65 років; чоловіча стать; спадковість; спосіб життя та умови проживання [48].

Патогенез ХЛЛ складний і не до кінця з'ясований. У відповідь на антигенну стимуляцію, чинники навколишнього середовища і генетичні зміни з'являється клон В-клітин (моноклональний В-клітинний лімфоцитоз), частота виникнення якого збільшується з віком. Рідко водночас з ним розвивається ХЛЛ. Часто захворювання розпочинається внаслідок втрати або приєднання великої частини хромосоми (напр. делеції 13q або трисомії 12), а клональна еволюція відбувається внаслідок появи додаткових мутацій. У перебігу захворювання, після послідовних ліній лікування, відбувається селекція і еволюція більш агресивних клонів, що накопичують нові, прогностично несприятливі генетичні порушення і характеризуються резистентністю до лікування. Істотне значення для виживання і проліферації клону ХЛЛ має безперервна активація сигнального шляху рецептора В-клітини (BCR). Важливою особливістю лейкозних клітин ХЛЛ є їхнє прогресуюче накопичення у кістковому мозку і лімфатичній тканині внаслідок порушеного апоптозу. Інфільтрація кісткового мозку може призвести до цитопенії. Окрім того, клон ХЛЛ впливає на імунну систему і викликає підвищену захворюваність на інфекції, знижений контроль над розвитком інших новоутворень а також розвиток гематологічних аутоімунних ускладнень (наслідком порушеної функції Т-клітин є утворення В-клітинами не пухлинного походження поліклональних аутоантитіл проти клітин крові) [3].

Клінічному перебігу ХЛЛ притаманні значні відмінності: від відсутності значимих клінічних проявів і життя пацієнтів впродовж десятиліть практично без лікування до швидкого та агресивного прогресування хвороби, що потребує ранньої та інтенсивної терапії [2, с. 16].

На момент постановки діагнозу на ранніх стадіях ХЛЛ у більш, ніж половини хворих клінічна симптоматика відсутня і виявляється лише лімфоцитоз при рутинному дослідженні загального аналізу крові чи системна лімфаденопатія під час медичного огляду. Пізніше з'являються такі суб'єктивні симптоми ХЛЛ (загальні, неспецифічні, у 5-10 % хворих, перші 3 належать до т. зв. симптомів інтоксикації (В-симптомів), які виникають частіше при прогресуванні чи трансформації захворювання): 1) втрата маси тіла на >10 % упродовж останніх 6 місяців; 2) лихоманка (>38° C), особливо у вечірній час, що зберігається >2 тижнів без супутньої інфекції; 3) підвищена пітливість у нічний час, що зберігається >1 місяця без супутньої інфекції;

значна загальна слабкість (>2 за функціональною шкалою ECOG), надмірна втома, що унеможливлює виконання роботи чи щоденного функціонування;

симптоми, що пов'язані зі спленомегалією - відчуття важкості у черевній порожнині, біль живота [3]; 6) анемічні симптоми (серцебиття, задишка, запаморочення, шум у вухах тощо) [1]. Об'єктивними симптомами ХЛЛ виступають: 1) збільшення лімфатичних вузлів (лімфаденопатія) (у 50-90 %), притому вони не болючі, часто симетричні, в шийній ділянці; часом у вигляді конгломератів тістуватої консистенції; збільшені вузли можуть періодично спонтанно збільшуватися і зменшуватися; 2) спленомегалія (збільшення селезінки) (у 25-55 %); 3) збільшення печінки (гепатомегалія) (у 15-25 %);

збільшення інших лімфатичних (лімфоїдних) органів - гіпертрофія мигдаликів кільця Вальдеєра; іноді збільшення інтраабдомінальних лімфовузлів;

залучення позалімфатичних органів, найчастіше шкіри (у <5 %) [3];

з прогресуванням захворювання у разі розвитку анемії відзначається блідість чи субіктеричність (при гемолізі) шкіри та слизової оболонки, іноді геморагічні прояви як наслідок тромбоцитопенії (петехії, екхімози, кровоточивість слизової оболонки) [1; 49]. Крім того, можуть спостерігатися симптоми ускладнень, а саме: інфекції та аутоімунні ускладнення, особливо цитопенії - аутоімунна гемолітична анемія (АІГА; у 5-10 % хворих, найчастіше перебігає з антитілами теплого типу, рідше з іншими аглютинінами), імунна тромбоцитопенія (ІТП; у 2-5 %) і парціальна червоноклітинна аплазія (ПЧКА; у 0,5-6 %), а також набутий ангіоневро- тичний набряк [3].

Наголосимо, що Наказом МОЗ України «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при хронічному лімфоїдному лейкозі» № 439 від 12.05.2016 р. описано симптоматику ХЛЛ, а також передбачено способи її діагностування та визначено алгоритм її лікування [50].

Розглянемо детальніше сучасні методи діагностики і лікування ХЛЛ.

Діагноз ХЛЛ встановлюється на підставі клініко-гематологічного обстеження, котре включає передусім таке обов'язкове обстеження: 1. загальний аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, еритроцитів, ретикулоцитів, кількості лейкоцитів, тромбоцитів, формула крові, тіні Гумпрехта, ШОЕ); 2. стернальна пункція; 3. біохімічний аналіз крові з визначенням рівня загального, прямого та непрямого білірубіну; 4. визначення антиеритроцитарних та антитромбоцитарних антитіл; 5. УЗД черевної порожнини з визначенням розмірів печінки та селезінки; 6. рентгенографія органів грудної порожнини; 7. імунофенотипування патологічних лімфоцитів периферичної крові та/або кісткового мозку [1]. Допоміжне обстеження передбачає наступне: 1. морфологічне дослідження кісткового мозку (аспіраційна біопсія і трепанобіопсія); 2. гістологічне дослідження матеріалу морфологічного дослідження біопсії збільшених лімфатичних вузлів або інших тканин; 3. цитогенетичні дослідження (дозволяють визначити каріотип лейкозних клітин [51]); 4. молекулярні дослідження [1; 3]; 5. імуногістохімічне дослідження на зрізах лімфатичних вузлів (визначається експресія специфічних антигенів В-лімфоцитів (CD5, CD23, CD19) [51]); 6. інші лабораторні дослідження, а саме: визначення білкових фракцій; визначення рівня С- реактивного білка, лактатдегідрогенази, ^2-мікроглобуліну [1].

Притому, насамперед діагноз ХЛЛ встановлюють на основі морфологічного дослідження лімфоцитів периферичної крові, наявності циркулюючих клональних В-клітин у кількості >5,0*109/л, що зберігається понад 2 місяці, та імунофенотипування лейкоцитарних антигенів мононуклеарних клітин периферичної крові [50, с. 8]. У мінімальній панелі моноклональних антитіл для проведення імунофенотипування використовуються такі маркери: CD5, CD10, CD19, CD20, CD23, CD79b, CD38 к (каппа), X (лямбда) [2, с. 16]. А уточнити діагноз ХЛЛ можна шляхом проведення цитологічного дослідження кісткового мозку, гістологічного дослідження лімфатичних вузлів та/або пухлинного утворення [50, с. 12]. Діагностичні критерії ХЛЛ визначаються відповідно до International Workshop on CLL (IWCLL) [3]. Притому алгоритми діагностики ХЛЛ встановлені у рекомендаціях міжнародних медичних протоколів (NCCN, АНА, ЕНА, ESMO та ін.).

Керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС д. мед. наук, проф. С. В. Клименко відзначає, що відповідно до сучасних рекомендацій алгоритм діагностики ХЛЛ включає такі етапи, які допомагають встановити правильний діагноз і вибрати оптимальну стратегію лікування: 1) наявність >5000 В-лімфоцитів у периферичній крові упродовж >3 місяців; 2) імунофенотипування, що дає змогу виявити специфічні білки на клітинній поверхні (наприклад, CD6, CD19, CD20 та CD23), щоб диференціювати ХЛЛ від інших лейкемій; 3) тестування на хромосомні аномалії та мутації генів, оскільки мутаційний статус та цитогенетичні аномалії є важливими прогностичними показниками, адже не лише допомагають визначити відповідь на лікування, а й впливають на вибір терапії, зокрема таких альтернативних терапевтичних стратегій, як використання таргетних препаратів [6].

Критеріями встановлення діагнозу В-ХЛЛ є: 1) постійний абсолютний лімфоцитоз периферичної крові, кількість лімфоцитів становить >5 Г/л, не пов'язане з іншими причинами; 2) мазок периферичної крові: переважають малі, морфологічно зрілі лімфоцити, визначаються тіні Гумпрехта; 3) імунофе- нотип патологічних лімфоцитів: CD5+CD23+CD20+dim sIg dim+ [1].

Діагностичний алгоритм ХЛЛ за останні кілька років істотно ускладнився і на сьогодні включає не тільки традиційні клініко-лабораторні й інструментальні методи обстеження для верифікації діагнозу та початку лікування, а також додаткові діагностичні опції [2, с. 16]. Так, після встановлення діагнозу ХЛЛ обов'язковим є визначення поширення пухлинного процесу, а також встановлення стадії захворювання за K. R. Rai (1975), J. L. Binet (1981) або згідно з рекомендаціями Міжнародної робочої наради з ХЛЛ (1989) [1]. До традиційного визначення стадії хвороби, індексу коморбідності (Cumulative Illness Rating Scale - CIRS), імуноцитофлуомет- ричного/імуногістохімічного дослідження пухлини додаються дослідження сироваткових маркерів, молекулярно-генетичних/FISH (fluorescence in situ hybridization) особливостей лейкозу (для виявлення хромосомних аберацій t(11;14); t(11q; v); +12; del(11q); del(13q); del(17p), TP53), а також встановлення мутаційного статусу генів варіабельних ділянок важких ланцюгів імуноглобулінів (immunoglobulin heavy chain variable region - IGHV), що дає змогу розрахувати для пацієнта міжнародний прогностичний індекс CLL-IPI. Загалом ці складні дослідження сприяють ретельному обґрунтуванню діагнозу, визначенню у пацієнта групи ризику та плануванню оптимальної лікувальної стратегії [2, с. 16].

Зупинимось детальніше на новітніх методах лікування ХЛЛ.

Оцінюючи результати проведеного клініко-гематологічного обстеження при ХЛЛ, лікуючий лікар визначає, до якої групи ризику належить пацієнт, відповідно до чого, буде обраний режим спостереження та лікування. Існує кілька режимів ведення хворих з ХЛЛ: спостереження, ХТ, імунотерапія, алоТГСК, ПТ [49]. Притому деякі хворі (менше 20 %) із встановленим діагнозом ХЛЛ взагалі ніколи не потребують лікування. Більше того, як вважає американська гематолог-онколог Danielle M. Brander, передчасно проведена активна терапія при початкових стадіях хвороби може вибірково знищити менш агресивні лейкозні клітини, а клітини пухлини, які проліферують на їхні місці після лікування, стають більш агресивними, тобто відбувається клональна еволюція [2, с. 16].

З 1960-х рр. лікування ХЛЛ подолало шлях від використання простих лікарських засобів (хлорамбуцил, циклофосфамід) до складних інноваційних препаратів та методів лікування, включно з АТГСК та лікуванням Т-клітинами, т. зв. CART--терапією (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) [2, с. 17]. На сьогодні лікування ХЛЛ включає протипухлинну терапію та підтримуючу терапію. Рішення про вибір методу лікування залежить від віку та загального функціонального стану хворого, супутніх захворювань, наявності del(17p) або мутації гена TP53, проведеного лікування та якості відповіді на нього, доступності лікарських препаратів і їхнього профілю токсичності, а також побажань пацієнта (пероральне лікування щодня до настання прогресування хвороби чи окреслена кількість циклів імунохіміотерапії з шансом на період ремісії без лікування [3]) [2, с. 17].

Протипухлинна терапія передбачає наступні методи лікування: 1. імуно- хіміотерапія - комбінація 1 або 2 цитостатиків (аналоги пуринів, алкілуючі лікарські засоби) з антитілом анти-CD20: 1) аналоги пуринів - передусім флударабін або кладрибін чи пентостатин; схема FCR (флударабін, циклофосфамід, ритуксимаб) [3]; щоправда, повна молекулярна відповідь на фоні застосування FCR відзначалася лише у невеликої частини пацієнтів - 27-52 % (M. Hallek, 2010) [6]; 2) бендамустин у комбінації з ритуксимабом (схема BR) [3]; ця схема може бути менш ефективною за попередню, але вона менш токсична (B. Eichhorst, 2016) [6]; 3) хлорамбуцил у комбінації з

антитілом анти-CD20 (обінутузумаб або офатумумаб чи ритуксимаб) [3]; така комбінація часто використовується для пацієнтів похилого віку з коморбідною патологією, оскільки має меншу токсичність (V. Goede, 2018) [6]; 2. нові молекулярно спрямовані препарати (інгібітори сигнальних шляхів (pathway inhibitors - PI)): 1) ібрутиніб (інгібітор кінази Брутона); 2) іделалізиб (інгібітор фосфатидилоінозитол-3-кінази); в США зареєстрований новий препарат з цієї групи - дувелізиб; 3) венетоклакс п.о. (інгібітор Bcl-2) - як монотерапія або у комбінації з ритуксимабом або з обінутузумабом (зокрема, професор Арнон Катер (Нідерланди) на підставі дослідження MURANO відзначає переваги схеми застосування венетоклаксу з ритуксимабом, порівняно з класичною схемою бентамустин+ритуксимаб [52]); 3. інші схеми, які рідше використовуються: 1) алемтузумаб - у монотерапії або у комбінації з аналогом пуринів або ритуксимабом; 2) високі дози метилпреднізолону - у монотерапії або у поєднанні з ритуксимабом; 3) паліативне лікування - монотерапія антитілом анти-CD20, хлорамбуцилом або ГКС, спленектомія, ПТ; 4. алоТГСК - за таких чинників: наявність складних змін каріотипу, проведення кількох ліній лікування, доступний оптимальний донор гемопоетичних клітин, вік хворого <65 років та відсутність значущих супутніх захворювань; 5. лікарські препарати у фазі клінічного випробування (дослідження): леналідомід, нові моноклональні антитіла (анти-CD19, отлертузумаб (фрагмент антитіла анти-CD37)), нові інгібітори кінази Брутона

(акалабрутиніб, занубрутиніб, векабрутиніб та тірабрутиніб) та нові інгібітори фосфатидилінозитол-кінази) [3].

Підтримуюча терапія полягає у наступних методах лікування: 1. профілактика та лікування інфекцій; 2. лікування аутоімунної цитопенії; 3. профілактика синдрому лізису пухлин; 4. переливання збіднених на лейкоцити (малолейкоцитарних) та опромінених компонентів крові; 5. онкологічні скринінги [3].

Проф. Т. Перехрестенко підкреслює важливість визначення прогностичних та предиктивних маркерів, TP53, del(17p), мутований статус за IGHV, не тільки перед початком кожної лінії терапії ХЛЛ, а й для вибору максимально ефективного курсу. У рекомендаціях NCCN та ESMO містяться розбіжності залежно від виявлених молекулярно-генетичних аномалій. Лікування малими молекулами має особливий вплив на результат терапії. Притому залежно від виявлених молекулярно-генетичних особливостей ефективність мають такі препарати, як ібрутиніб, венетоксакс, обінутузумаб та ін. Притому при використанні ібрутинібу можливий розвитку клональної еволюції, а тому важлива швидка зміна терапії у певної категорії хворих [21].

Проф. І. Крячок відзначає, що існують дві різні концепції лікування ХЛЛ: з фіксованою тривалістю та безперервної терапії. Вона наголошує на важливості молекулярно-генетичних тестувань та проблем в клінічній практиці, які пов'язані з невідповідністю призначеного лікування та мутаційного статусу хворого на ХЛЛ, за результатами даних реєстру inform CLL (Американська асоціація раку (American Cancer Society), США). Необхідно досягнути молекулярної ремісії (негативного результату МЗХ), що забезпечує довший період безрецидивної виживаності [8]. Важливість МЗХ-негативного статусу та тривалості МЗХ залежно від молекулярно-генетичних маркерів підкреслює і проф. Арнон Катер (Нідерланди) [52].

Слід констатувати, що, незважаючи на досягнення в лікуванні ХЛЛ, наразі зберігаються певні проблеми у веденні таких пацієнтів, зокрема неефективність стандартних схем хіміоімунотерапії у пацієнтів з несприятливим прогнозом, нетривалою відповіддю на застосування традиційних препаратів та швидким прогресуванням хвороби. Відтак, у рамках проведеного у 2023 р. сателітного симпозіуму «Сучасні перспективи в лікуванні пацієнтів з В-клітинною хронічною лейкоцитарною лейкемією» провідні експерти І. А. Крячок, С. В. Клименко, І. Б. Титоренко, Л. М. Лукавецький наголосили на необхідності стратифікації пацієнтів на групи ризику та обґрунтували ефективність застосування таргетних препаратів на різних етапах захворювання. Так, І. А. Крячок відзначає, що в останні роки підходи до терапії ХЛЛ зазнали значних змін, що пов'язано з появою нових класів препаратів, які представлені інгібіторами тирозинкінази Брутона (Bruton tyrosine kinase - BTK), фосфоінозитид-3-кінази (phosphoinositide 3'- kinase - PI3K) та антиапоптотичного білка В-клітинної лімфоми (anti-apoptotic B-cell lymphoma 2 protein - BCL-2). Важливо зазначити, що за рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (2022) ХІТ призначають лише пацієнтам за відсутності немутованого статусу IGHV, мутації TP53 та Del (17p), тоді як пацієнтам групи високого ризику із вказаними аномаліями рекомендована терапія таргетними препаратами [6].

Зауважимо, що на роль таргетних препаратів вказував ще раніше Michael Hallek. Так, ще у 2013 р. він запропонував стратегію боротьби з ХЛЛ та досягнення тривалого контролю над хворобою. Ця стратегія послідовного потрійного Т (sequential triple-T: tailored, targeted, total eradication of MRD) передбачає лікувальний процес, спрямований практично на цілковитий контроль над хворобою, а саме на повну ерадикацію мінімальної залишкової хвороби (МЗХ). Автор вважав, що у майбутньому лікарі після першого етапу (зменшення пухлинної маси) повинні переходити до другого етапу - використання цільових (таргетних) агентів, тобто нових нехіміотерапевтичних засобів з механізмом дії, спрямованим на патогенні сигнальні шляхи клітин ХЛЛ та їхнє мікрооточення. Результатом такого лікування стане повне знищення лейкозного клону, що можна буде оцінити за негативною МЗХ, визначеною майбутнім надчутливим методом. Третій етап стратегії потрійного Т має забезпечити збереження та підтримання дуже хорошої ремісії. Цього можна досягти, призначаючи пацієнтові монотерапію пероральним препаратом (типу інгібіторів кінази, Bcl-2 або імуномодулятор) чи будь-яким іншим нехіміотерапевтичним засобом на тривалий період. Цей терапевтичний підхід контролюватиметься за допомогою оцінювання МЗХ, а лікування може бути припинено через кілька місяців (3-6-9-12) після досягнення МЗХ-негативної ремісії чи «перезапущене» у разі виявлення позитивної МЗХ. Цей етап може тривати довгий час для забезпечення максимального лікувального ефекту у найкоротші терміни [32].

І. Б. Титоренко стверджує, що використання нових таргетних препаратів та їхніх комбінацій значно покращило віддалені результати лікування ХЛЛ порівняно зі схемами ХІТ, особливо у підгрупах пацієнтів високого ризику. Результати численних досліджень демонструють перевагу таргетних препаратів над стандартними схемами щодо виживаності без прогресування (ВБП), ЗВ, частоти повної відповіді і MRD (K. Fischer, 2019; C. Moreno, 2019; J.P. Sharman, 2020; J.A. Burger, 2015). З урахуванням доведеної ефективності та безпеки таргетних препаратів сьогодні схеми без застосування ХТ ^hemo- free) включені до міжнародних протоколів лікування ХЛЛ. Вони стали альтернативою традиційним схемам із ХТ і рекомендуються для пацієнтів, які є придатними до такого лікування. Однією з найпоширеніших chemo-free схем є таргетні препарати, зокрема інгібітори BTK (наприклад, ібрутиніб, венетоклакс, акалабрутиніб) чи інші таргетні засоби, спрямовані на конкретні молекулярні мішені в клітинах ХЛЛ. Препаратом нового покоління інгібіторів BTK є акалабрутиніб (Калквенс, AstraZeneca Pharmaceuticals LP), який відрізняється від інгібіторів BTK першого покоління, таких як ібрутиніб, тим, що спрямовано пригнічує лише кінази сімейства ТЕС, чим значно зменшує частоту побічних ефектів (J. Wu, 2016; T. Barf, 2017; K. Isaac, 2020).Результати сучасних досліджень свідчать, що застосування акалабрутинібу як у першій лінії терапії (дослідження ELEVATE-TN, у яке включали пацієнтів з раніше не лікованою ХЛЛ (n=535)), так і при її рецидивних та рефрактерних формах (дослідження ELEVATE-R/R, на результати якого, а також на дослідження, проведене W. Jurczak (2022) і P. Ghia ( 2020), посилається фахівець ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів) к. мед. наук Л. М. Лукавецький) у монорежимі у пацієнтів з ХЛЛ групи високого ризику забезпечує високу ВБП незалежно від мутаційного статусу та наявності цитогенетичних аномалій [6]. А крім того, як відзначає Л. М. Лукавецький, препарат характеризується прийнятним профілем безпеки, у т.ч. низькою частотою таких ПЯ, як нейтропенія, тромбоцитопенія та серцево-судинні події, що забезпечує кращу переносимість лікування та низьку частоту відміни [6]. Загалом Л. М. Лукавецький переконаний, що лікування ХЛЛ поступово буде зміщуватися в бік нехіміотерапевтичних засобів і методів [2, с. 17]. маркер лімфоцитарна лейкемія

Таргетні препарати можуть бути ефективними для контролю хвороби і мають меншу токсичність порівняно з ХТ. Однак вибір оптимального режиму лікування для кожного пацієнта залежить від багатьох факторів, включаючи стадію хвороби, генетичні характеристики, наявність специфічних мутацій та інші індивідуальні чинники. Тому рішення про використання chemo-free схеми слід приймати з урахуванням конкретної ситуації. Щоправда, як підкреслює І. Б. Титоренко, в Україні схеми ХІТ продовжують відігравати значну роль у лікуванні ХЛЛ через кращу доступність, але їх не слід застосовувати у пацієнтів з Del(17p), щоб не сприяти селекції резистентних клонів [6].

Проаналізуємо прогнозування перебігу ХЛЛ. Типовий перебіг ХЛЛ дуже варіабельний. Здебільшого після фази легкого перебігу захворювання завершується періодом тяжких ускладнень і смертю (після 5-10 років). У <30 % хворих спостерігається легкий перебіг з тривалістю виживання до 10-20 років, при якому летальність зазвичай пов'язана із прогресією ХЛЛ або інфекцією. У деяких хворих захворювання від початку перебігає агресивно і упродовж 2-3 років призводить до смерті. Спонтанна клінічна регресія ХЛЛ відбувається дуже рідко [3]. Притому прогноз виживаності при ХЛЛ залежить від стадії захворювання. А саме, середня тривалість життя становить: у групі низького ризику А (0), А (І) (групи ризику розмежовано за стадіюванням за Binet та Rai) - понад 10 років; середнього ризику А (ІІ), В (І), В (ІІ) - 5 років; високого ризику С (ІІІ), С (W) - 3-5 років [49]. Зауважимо, що обидві системи стадій ХЛЛ Binet та Rai є простими та ефективними методиками для полегшення діагностики та стратифікації прогнозу ХЛЛ (P. Cramer, 2011; NCCN, 2016; B. Eichhorst, 2011); а крім того, ще одним важливим інструментом прогнозування ХЛЛ є Міжнародний прогностичний індекс (CLL-IPI), який включає оцінку віку, клінічної стадії, мутаційного статусу та цитогенетичних аномалій, а також рівня бета-2-мікроглобуліну [6].

ХЛЛ є невиліковним захворюванням, тому після встановлення діагнозу необхідно періодично обстежувати хворих з метою виявлення прогресування хвороби та встановлення показань до лікування. У хворих, які не вимагають лікування, рекомендовано проводити контрольні огляди кожні 3-12 місяці (об'єктивне обстеження, загальний аналіз периферичної крові). Проведення цитологічної та/або гістологічної оцінки кісткового мозку є показаним лише у хворих з невідомою причиною цитопенії. Біопсію лімфатичного вузла слід виконати у хворих з підозрою на синдром Ріхтера. Натомість, візуалізаційні дослідження (КТ, ПЕТ) рекомендуються у хворих, які беруть участь у клінічних випробуваннях, та у хворих з підозрою на синдром Ріхтера або вторинні пухлини [3].

Медіана часу від постановки діагнозу до першого лікування становить 5-7 років, а медіана виживання від початку лікування - 3-8 років і залежить від багатьох факторів. Вибір схеми лікування в першу чергу впливає на відсоток повних відповідей та час до прогресування, і значно меншою мірою на загальну виживаність. До 50 % пацієнтів досягають 10-річну виживаність після лікування хлорамбуцилом з ритуксимабом. Комбінація аналогів пуринів з циклофосфамідом та ритуксимабом дає більшу кількість повних ремісій та більш тривале виживання без прогресування і лікування, ніж монотерапія хлорамбуцилом, аналогами пуринів або комбінацією аналогу пурину з циклофосфамідом. Однак таке лікування є занадто токсичним у людей похилого віку, особливо з іншими супутніми захворюваннями [3].

Найчастішою причиною смерті при ХЛЛ є інфекції (~ 50 % пацієнтів), як правило, пневмонія та сепсис; до інших причин належать крововиливи та кахексія. У хворих із ХЛЛ ризик виникнення іншого злоякісного новоутворення (особливо шкіри, солідних пухлин або проліферативних захворювань кровотворної системи) в 2-7 разів вищий, ніж у загальній популяції [3]. В 2-8 % випадків ХЛЛ відбувається трансформація в більш агресивну лімфому (синдром Ріхтера), у 80-95 % - у дифузну лімфому з великих В-клітин, у 5-15% - у ЛХ. Гістологічну трансформацію слід підозрювати у разі швидкого прогресування асиметричної лімфаденопатії, інфільтрації нетипових екстранодальних органів, появи загальних симптомів або раптового та високого підвищення активності ЛДГ у сироватці крові чи гіперкальціємії [3].

За результатами дослідження, проведеного у клініці Мейо (США) [41], найпоширенішими супутніми патологіями у хворих на ХЛЛ виявилися ревматологічні захворювання (42 %), дисліпідемія (41 %) та артеріальна гіпертензія (40 %). Однак важливе місце посідала і респіраторна патологія: серед усіх хворих на ХЛЛ 17 % мали захворювання дихальних шляхів, а серед хворих на ХЛЛ, які померли, 23 % мали респіраторну коморбідність.

Висновки

Можемо констатувати, що упродовж останніх років сучасної онкогематології ми бачимо наукові досягнення та відкриття у сфері застосування сучасної поліохіміотерапії, препаратів таргетної дії та моноклональних антитіл, які зумовили покращення перебігу та прогнозу ХЛЛ, що позначається на збільшенні загальної виживаності, а також на покращенні якості життя хворих, що є не менш важливим при даному захворюванні. Відтак, розуміння природи ХЛЛ, його етіології і патогенезу, факторів, що впливають на це захворювання, та його клінічної симптоматики дає змогу ефективно та швидко провести діагностику з визначенням прогнозу перебігу ХЛЛ та вибрати оптимальну стратегію і тактику лікування.

Література

Крячок І. А., Алексик О. М. Лімфопроліферативні захворювання. URL: https:// compendium.com.ua/uk/tutorials-uk/onkologiya/rozdil-18-limfoproliferativni-zahvoryuvannya/.

Лукавецький Л. М. Хронічна лімфоцитарна лейкемія: від розпачу до надії. Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія. № 1 (62). 2020. С. 16-17. URL: https://health-ua.com/ article/50055-hronchna-lmfotcitarna-lejkemya-vdrozpachu-donad.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз/лімфома з малих лімфоцитів. Внутрішні хвороби. Підручник, заснований на принципах доказової медицини. 2018/19 / За ред. Анатолій Свінціцький, Пьотр Гаєвські. Краків: Практична медицина. 1632 с. URL: https:// empendium.com/ua/manual/chapter/B72.VI.H.1.1.

Крячок І. ХЛЛ: еволюція цілей для пацієнтів та підходів до лікування. Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-3 листопада 2023 р.). URL: https://www.aoncohem.online/_files/ugd/e1115a_a8870a0b81ba4c1c92caa67f964884bf. pdf

Крячок І. А. Які виклики сьогодні виникають на шляху пацієнта з ХЛЛ в Україні ще до початку лікування? Діагностика хронічної лімфоцитарної лейкемії: вебінар міжнародної школи онкогематології з професором Іриною Крячок (м. Київ, 01.06.2023 р.). URL: https://health-ua.com/article/74948-mzhnarodna-shkola-onkogematolog-zprofesorom-rinoyu- kryachok-dagnostika-hron.

Крячок І. А., Клименко С. В., Титоренко І. Б., Лукавецький Л. М. Інноваційні стратегії в лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії у пацієнтів групи високого ризику: роль таргетних препаратів. Сучасні перспективи в лікуванні пацієнтів з В-клітинною хронічною лейкоцитарною лейкемією: сателітний симпозіум (м. Київ, липень 2023 р.). URL: https://health-ua.com/article/73720-nnovatcjn-strateg-vlkuvann-hronchno-lmfotcitarno-lejkem- upatcntv-grupi-viso.

Крячок І. Сучасні підходи до лікування рецидивних та рефрактерних форм ХЛЛ. Сучасні підходи до діагност ики т а лікування лімфопроліферат ивних захворювань: мат еріали XIV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 17-18 листопада 2022 р.). URL: https://health-ua.com/article/72113-perehd-na-nov-standarti-dagnostiki-taproriv- ulkuvann-patcntv-zhronchnim-lmf.

Крячок І. Лікування пацієнтів з рецидивним/рефрактерним перебігом ХЛЛ згідно із сучасними національними стандартами - чи ми робимо все можливе? Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XII науково- практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-2 жовтня 2020 р.). URL: https://www.clinicaloncology.com.ua/article/28613/dajdzhest-xii-naukovo-praktichno%d1%97- konferenczi%d1%97-z-mizhnarodnoyu-uchastyu-suchasni-pidhodi-do-diagnostiki-ta-likuvannya- limfoproliferativnih-zahvoryuvan.

Крячок І. А. Хронічна лімфоцитарна лейкемія високого ризику-час для зміни парадигми лікування. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: матеріали IX науково-практичної конференції (м. Київ, 18-19 квітня 2019 р.). URL: https://health-ua.com/article/43379-mozhlivost-brutinbu-v-lkuvann-patcntv-z-hronchnim-lmfodnim- lej kozom-talmfom.

Клименко С. Молекулярні та клітинні механізми дії препаратів таргетної терапії. Як це працює? Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-3 листопада 2023 р.). URL: https://www.aoncohem.online/_files/ugd/e1115a_ a8870a0b81ba4c1c92caa67f964884bf.pdf.

Клименко С. В. Несприятливі фактори перебігу та алгоритми генетичної діагностики ХЛЛ. Діагностика хронічної лімфоцитарної лейкемії: вебінар міжнародної школи онкогематології з професором Іриною Крячок (м. Київ, 01.06.2023 р.). URL: https://health-ua.com/article/74948-mzhnarodna-shkola-onkogematolog-zprofesorom-rinoyu- kryachok-dagnostika-hron.

Клименко С. Підходи до лікування ХЛЛ з вперше встановленим діагнозом. Сучасні підходи до діагност ики т а лікування лімфопроліферат ивних захворювань: мат еріали XIV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 17-18 листопада 2022 р.). URL: https://health-ua.com/article/72113-perehd-na-nov-standarti-dagnostiki-taproriv- ulkuvann-patcntv-zhronchnim-lmf.

Лукавецький Л. Молекули нового покоління - крок до універсальності в терапії хронічної лімфоцитарної лейкемії. Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-3 листопада 2023 р.). URL: https://www.aoncohem.online/_ files/ugd/en15a_a8870a0b81ba4c1c92caa67f964884bf.pdf.

Титоренко І. Рефрактерні форми ХЛЛ - еволюція хвороби чи нераціональне використання препаратів хіміотерапії? Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-3 листопада 2023р.). URL: https://www.aoncohem.online/_ files/ugd/e1115a a8870a0b81ba4c1c92caa67f964884bf.pdf.

Титоренко І. Б. Unmet needs у веденні пацієнтів з цитогенетичними аномаліями. Чим лікувати? Діагностика хронічної лімфоцитарної лейкемії: вебінар міжнародної школи онкогематології з професором Іриною Крячок (м. Київ, 01.06.2023 р.). URL: https://health-ua.com/ article/74948-mzhnarodna-shkola-onkogematolog-zprofesorom-rinoyu-kryachok-dagnostika-hron.

Титоренко І. Б. Нові можливості терапії хронічного лімфолейкозу. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: програма VIII науково-практичної конференції (м. Київ, 27-28 квітня 2018 р.). URL: https://acclmu.org.ua/wp-content/uploads/ 2018/04/ProgramA4.jpg.

Мельник У. Ефект «повного виліковування» або безпечний контроль захворювання протягом всього періоду лікування ХЛЛ? Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-3 листопада 2023 р.). URL: https://www.aoncohem.online/_ files/ugd/e1115a_a8870a0b81ba4c1c92caa67f964884bf.pdf.

Конашенкова В. В. Особливості диференційної діагностики ХЛЛ: підводні камені імунофенотипування. Діагностика хронічної лімфоцитарної лейкемії: вебінар міжнародної школи онкогематології з професором Іриною Крячок (м. Київ, 01.06.2023 р.). URL: https://health-ua.com/article/74948-mzhnarodna-shkola-onkogematolog-zprofesorom-rinoyu- kryachok-dagnostika-hron.

Каднікова Т. Схеми лікування ХЛЛ з фіксованою тривалістю в оновленому Клінічному протоколі: комбінації на основі Венетоклаксу. Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: програма XIV науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 17-18 листопада 2022 р.).

Перехрестенко Т. П. Персоналізована терапія пацієнтів з хронічною лімфоцитарною лейкемією. Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали ХІІІ науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 19-20 вересня 2021 р.). URL: https://health-ua.com/article/68365-personalzovana- terapya-patcntv-zhronchnoyu-lmfotcitarnoyu-lejkemyu.

Перехрестенко Т. Можливості і перспективи терапії пацієнтів з ХЛЛ. Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань: матеріали XII науково-практичної конференції з міжнародною участю (м. Київ, 1-2 жовтня 2020 р.). URL: https://www.clinicaloncology.com.ua/article/28613/dajdzhest-xii-naukovo-praktichno% d1% 97-konferenczi%d1%97-z-mizhnarodnoyu-uchastyu-suchasni-pidhodi-do-diagnostiki-ta- likuvannya-limfoproliferativnih-zahvoryuvan.

Хиць А. Р. Хронічний лімфолейкоз: клінічні рекомендації ESMO 2020 р. Український медичний часопис. 5 травня 2021 р. URL: www.umj.com.ua/uk/publikatsia-205685-hronichnij- limfolejkoz-klinichni-rekomendatsiyi-esmo-2020-r.

Гусєва С. А. Стратегія лікування пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом бендамустином: дані доказової медицини. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: матеріали IX науково-практичної конференції (м. Київ, 18-19 квітня 2019 р.). URL: https://health-ua.com/article/43382-strategya-lkuvannya-patcntv- zhronchnim-lmfotcitarnim-lejkozom-dan-dokazovo-.

Гусєва С. А. Вибір терапії пацієнтів з ХЛЛ. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: матеріали IX науково-практичної конференції (м. Київ, 18-19 квітня 2019 р.). URL: https://health-ua.com/article/43388-lkuvannya-hronchnogo- lmfotcitarnogo-lej kozu.

Гусєва С. А. Застосування підшкірної форми ритуксимабу при ХЛЛ. Перспективи діагност ики т а лікування гемат ологічних захворювань: мат еріали VIII науково-практ ичної конференції (м. Київ, 27-28 квітня 2018 р.). URL: https://health-ua.com/article/38888- hronchnij-lmfolejkoz-suchasn-mozhlivost-lkuvannya.

Михальська Л. В. Терапія пацієнтів з В-клітинним ХЛЛ. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: матеріали IX науково-практичної конференції (м. Київ, 18-19 квітня 2019 р.). URL: https://health-ua.com/article/43388-lkuvannya-hronchnogo- lmfotcitarnogo-lejkozu.

Дягіль І. С., Карнабеда О. А., Михальська Л. В. Панельна дискусія: Портрет пацієнта. Вибір тактики лікування при ХЛЛ. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: матеріали VIII науково-практичної конференції (м. Київ, 2728 квітня 2018 р.). URL: https://health-ua.com/article/38888-hronchnij-lmfolejkoz-suchasn- mozhlivost-lkuvannya.

Дягіль І. С. Практичні питання лікування пацієнтів із ХЛЛ. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: програма VIII науково-практичної конференції (м. Київ, 27-28 квітня 2018 р.). URL: https://health-ua.com/article/38888- hronchnij-lmfolejkoz-suchasn-mozhlivost-lkuvannya.

Самура Б. Б. Прогноз кардіоваскулярних подій у пацієнтів після лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: програма VIII науково-практичної конференції (м. Київ, 27-28 квітня 2018 р.). URL: https://acclmu.org.ua/wp-content/uploads/2018/04/ProgramA4.jpg.

Мартіна З. В. Просування парадигми від лікування до запобігання. Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань: програма VIII науково-практичної конференції (м. Київ, 27-28 квітня 2018 р.). URL: https://acclmu.org.ua/wp-content/uploads/ 2018/04/ProgramA4.jpg.

Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and treatment. Am JHematol. No. 90 (5). 2015. Р. 446-460.

Hallek M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline treatment strategies. Blood. No. 122 (23). 2013. Р. 3723-3734.

Hallek M., Cheson B. D., Catovsky D. et al. Guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. No. 131. 2018. Р. 2745-2760. URL: https://www.researchgate.net/publication/323761906_Guidelines_for_ diagnosis_ indications_for_treatment_response_assessment_and_supportive_management_of_chronic_ lymphocytic_leukemia.

Mansouri L., Thorvaldsdottir B., Sutton L.-A., Karakatsoulis G., Meggendorfer M., Parker H. et al. Different prognostic impact of recurrent gene mutations in chronic lymphocytic leukemia depending on ighv gene somatic hypermutation status: a study by ERIC in harmony. Leukemia. No. 37. 2023. Р. 339-347. URL: https://doi.org/10.1038/s41375-022-01802-y.

Gordon M. J., Ferrajoli A. Unusual complications in the management of chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol. No. 97. 2022. Р. 26-34. URL: https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/35491515/.

Agathangelidis A., Chatzidimitriou A., Chatzikonstantinou T., Tresoldi C., Davis Z., Giudicelli V. et al. Immunoglobulin gene sequence analysis in chronic lymphocytic leukemia: the 2022 update of the recommendations by ERIC. Leukemia. No. 36. 2022. Р. 1961-1968. URL: https://doi.org/10.1038/s41375-022-01604-2SIX-.

Agathangelidis A., Chatzidimitriou A., Gemenetzi K., Giudicelli V., Karypidou M., Plevova K. et al. Higher-order connections between stereotyped subsets: implications for improved patient classification in CLL. Blood. No. 137(10). 2021. Р. 1365-1376. URL: https://doi.org/ 10.1182/blood.2020007039.

Herishanu Y., Avivi I., Levi S., Shefer G., Bronstein Y., Moshiashvili M. M. et al. Six- month antibody persistence after bnt162b2 mrna COVID-19 vaccination in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv. No. 6(1). 2022. Р. 148-151. URL: https://doi.org/10.1182/ bloodadvances.2021005998.

Baliakas P., Espinet B., Mellink C., Jarosova M., Athanasiadou A., Ghia P. et al. Cytogenetics in chronic lymphocytic leukemia: ERIC perspectives and recommendations. Hemasphere. No. 6(4). 2022. Р. 707. URL: https://doi.org/10.1097/HS9.0000000000000707.

Hampel P. J., Parikh S. A. Chronic lymphocytic leukemia treatment algorithm 2022. Blood Cancer Journal. No. 12. 2022. Р. 161. URL: https://www.nature.com/articles/ s41408-022-00756-9.

Strati P., Parikh S. A., Chaffee K. G., Kay N. E., Call T. G., Achenbach S.J. et al. Relationship between co-morbidities at diagnosis, survival and ultimate cause of death in patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL): a prospective cohort study. Br J Haematol. No. 178(3). 2017. Р. 394-402. URL: https://doi.org/10.1111/bjh.14785.

Sutton L.-A., Ljungstrom V., Enjuanes A., Cortese D., Skaftason A., Tausch E. et al. Comparative analysis of targeted next-generation sequencing panels for the detection of gene mutations in chronic lymphocytic leukemia: an ERIC multi-center study. Haematologica. No. 106(3). 2021. Р. 682-691. URL: https://doi.org/10.3324/haematol.2019.234716.