Дослідження питання інфантильних гемангіом у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Дослідження питання інфантильних гемангіом у дітей

Крицький Ігор Орестович кандидат медичний наук, доцент кафедри дитячих хвороб з дитячою хірургією, Тернопільський національний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України

Єднорович Анна Михайлівна студентка 5 курсу медичного факультету, Тернопільський національний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України,

Шозда Ліліана Андріївна студентка 5 курсу медичного факультету, Тернопільський національний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України,

Дживак Володимир Георгійович доктор філософії (медицина), асистент кафедри дитячих хвороб з дитячою хірургією, Тернопільський національний медичний університет ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України

Анотація

Інфантильні гемангіоми - це найпоширеніша вроджена судинна аномалія в дитячому віці, яка виникає внаслідок нешвидкого зростання ендотеліальних клітин. Ця аномалія має вигляд ендотеліальних клітинних скупчень, які зазвичай починають розвиватися протягом перших тижнів життя та досягають максимального розміру приблизно у віці 5-9 місяців, після чого починаються процеси інволюції. Незважаючи на те, що більшість гемангіом регресують протягом перших років життя дитини, деякі можуть призвести до серйозних ускладнень, особливо якщо вони розташовані в районі важливих органів. У статті розглядаються сучасні аспекти діагностики, лікування та прогнозування інфантильних гемангіом у дітей. На сьогоднішній день існують різні методи лікування, включаючи очікування та спостереження, системну фармакотерапію, лазерну терапію, хірургічне втручання та інтервенційну радіологію. Вибір методу лікування залежить від розміру, локалізації та потенційного ризику ускладнень. В деяких випадках може бути необхідне комбіноване лікування для досягнення оптимального результату.Також вказано обговорюються фактори, які впливають на прогнозування та клінічний перебіг ІГ, такі як розмір та локалізація ураження, вік початку розвитку гемангіому, асоційовані вади та співпродукція інших судинних аномалій. Більшість гемангіом мають сприятливий прогноз, але у деяких випадках може розвиватися серйозне забарвлення шкіри, порушення функції органів або інші ускладнення, що вимагають активного лікування та ретельного спостереження. До можливих причин виникнення включаючи гормональні, генетичні та імунологічні чинники, а також можливість асоціації з іншими станами або захворюваннями. Додаткові дослідження необхідні для розуміння молекулярних механізмів, що лежать в основі розвитку інфантильних гемангіом та розробки нових методів профілактики та лікування цієї патології.

Інфантильні гемангіоми є важливою медичною проблемою в дитячому віці, вимагаючи комплексного підходу до діагностики та лікування. Досягнення прогресу в цій області може покращити прогнози для дітей з цим захворюванням та зменшити ризик ускладнень.

Ключові слова: дитячі гемангіоми, діти, лікування, ускладнення, судинні аномалії, пропранолол.

Abstract

Krycky Ihor Orestovych PhD, MD. Associate Professor of department of Children's Diseases and Pediatric Surgery, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil

Yednorovych Anna Mykhailivna 5th year student of the Faculty of Medicine, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil

Shozda Liliana Andriivna 5th year student of the Faculty of Medicine, 5th year student of the Faculty of Medicine, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil

Dzhyvak Volodymyr Georgiyovych MD, PhD (Medicine) Assistant Professor of depertment of Children's Diseases and Pediatric Surgery, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil

INVESTIGATION OF INFANTILE HAEMANGIOMAS IN CHILDREN

Infantile haemangiomas are the most common congenital vascular anomaly in childhood, which occurs as a result of the slow growth of endothelial cells. This abnormality is represented by endothelial cell clusters that usually begin to develop during the first weeks of life and reach their maximum size at approximately 5-9 months of age, after which involution processes begin. Although most haemangiomas regress during the first years of a child's life, some can lead to serious complications, especially if they are located in the vicinity of important organs. The article discusses modern aspects of diagnosis, treatment and prognosis of infantile haemangiomas in children. There are various treatment options available today, including wait-and-see, systemic pharmacotherapy, laser therapy, surgery, and interventional radiology. The choice of treatment depends on the size, location and potential risk of complications. In some cases, a combination of treatments may be necessary to achieve an optimal outcome.Factors that influence the prognosis and clinical course of IG, such as the size and location of the lesion, age at onset of haemangioma, associated malformations, and coexistence of other vascular anomalies, are also discussed. The majority of haemangiomas have a favourable prognosis, but in some cases, serious skin discolouration, organ dysfunction or other complications may develop, requiring active treatment and close monitoring. Possible causes include hormonal, genetic and immunological factors, as well as the possibility of association with other conditions or diseases. Additional research is needed to understand the molecular mechanisms underlying the development of infantile haemangiomas and to develop new methods for the prevention and treatment of this pathology.

Infantile haemangiomas are an important medical problem in childhood, requiring a comprehensive approach to diagnosis and treatment. Progress in this area can improve the prognosis for children with this disease and reduce the risk of complications.

Keywords: infantile haemangiomas, children, treatment, complications, vascular anomalies, propranolol.

Постановка проблеми

інфантильна гемангіома дитина діагностика

Гемангіоми - це доброякісні пухлини, які розвиваються з кровоносних судин. Вони характеризуються швидким ростом, особливо в перші роки життя, а потім повільним зменшенням [1]. Ці новоутворення можуть розташовуватися як на зовнішній поверхні шкіри, так і всередині органів. Гемангіоми класифікуються як капілярні або кавернозні, залежно від типу кровоносних судин, з яких вони виникають [2]. Лікування гемангіом включає різноманітні підходи, від вичікування та спостереження до активного лікування. Рішення про застосування терапії може визначатися розміром, локалізацією та патогенезом гемангіоми. Медикаментозна терапія, лазерна терапія, хірургічне видалення або інтервенційна радіологія, кріомедицина - це лише деякі з можливих методів лікування [3,4,5].

Г емангіома - доброякісна пухлина м'яких тканин, яка походить із судин. Даний тип пухлин найчастіше зустрічається у дітей з переважною локалізацією на шкірі [6]. Характерною особливістю гемангіоми є те, що вона досить швидко росте (найбільше у перші місяці життя дитини). У більшості випадків гемангіоми спостерігаються з народження, рідше виникають протягом перших місяців життя. Звичайно пухлина уражає шкіру та м'які тканини, але можуть бути також уражені різні органи [7].

Інфантильні гемангіоми (ІГ) - це тип гемангіом, який виникає в перших місяцях життя дитини і зазвичай зростає протягом перших шести місяців, після чого може почати зменшуватися по розміру протягом декількох років [8]. Ці гемангіоми зазвичай мають яскраво червоний або фіолетовий колір та можуть бути випуклими або плоскими. Вони найчастіше розташовані на обличчі, голові, шиї або тулубі. Інфантильні гемангіоми вважаються доброякісними і часто не потребують активного лікування, оскільки вони часто зникають самі по собі протягом перших років життя дитини. Однак у деяких випадках, особливо при великих розмірах гемангіому або його розташуванні у критичних зонах, може бути необхідне медичне втручання [9].

Лікування розпочинають із тактики очікування та спостереженням, оскільки вони часто зникають самі по собі. Однак у деяких випадках, особливо якщо вони великі або небезпечно розташовані, може знадобитися активне лікування. Великі або внутрішні гемангіоми можуть становити ризик для здоров'я, особливо якщо вони тиснуть на навколишні органи чи структури. Діагноз гемангіоми зазвичай базується на клінічних ознаках та результатах обстеження, таких як ультразвукове дослідження, комп'ютерна томографія (КТ) або магнітно-резонансна томографія (МРТ). Точна оцінка розміру та характеристик гемангіоми допомагає визначити найкраще лікування [10,11,12].

У випадках, коли гемангіома викликає серйозні симптоми або ускладнення, рекомендується консультація лікаря-спеціаліста, наприклад, дерматолога, хірурга або онколога. Підвищена увага до змін розміру, форми або симптомів гемангіоми важлива для своєчасного виявлення можливих ускладнень і вибору найкращого лікування.

Аналіз останніх досліджень і публікацій

Останні дослідження та публікації в галузі гемангіом проводяться з метою вдосконалення стратегій діагностики, управління та лікування цього захворювання. Нові відкриття спрямовані на розуміння молекулярних механізмів розвитку гемангіом та розробку цільованих терапевтичних підходів. Деякі останні дослідження розглядають роль гормональних факторів у розвитку гемангіом та ефективність медикаментозної терапії, такої як бета-блокатори, у контролі росту гемангіом. Інші дослідження зосереджуються на розробці нових методів лазерної терапії, яка може бути менш інвазивною та ефективною для лікування гемангіом, особливо на обличчі та інших чутливих ділянках тіла. Додаткові дослідження фокусуються на вивченні генетичних мутацій, що лежать в основі розвитку гемангіом та можливих молекулярних мішеней для нових лікарських препаратів. Також проводяться дослідження, спрямовані на оцінку впливу гемангіом на якість життя пацієнтів та розробку оптимальних стратегій управління пацієнтами з цим захворюванням. Ці нові відкриття дозволяють покращувати підходи до діагностики та лікування гемангіом, зменшуючи ризик ускладнень та покращуючи прогноз для пацієнтів. Однак для впровадження отриманих результатів у клінічну практику необхідно додаткове дослідження та випробування [13,14,15].

Метою статті є систематичний огляд та аналіз літератури у наукових базах PubMed, Scopus, Google Scholar з питання інфантильної гемангіоми у дітей для висвітлення результатів у науковій статті.

Виклад основного матеріалу

Серед доброякісних новоутворень шкіри та м'яких тканин гемангіома трапляється з частотою 57 %. У 30 % випадків гемангіоми виявляються при народженні, у 70 % випадків - виникають у перші тижні життя дитини [16]. Приблизно 60 % гемангіом виникають на голові та шиї, можуть траплятися на тулубі, кінцівках, геніталіях, у внутрішніх органах (печінці, кишечнику) [17].

Судинні аномалії розділяють на 2 категорії: судинні пухлини та судинні мальформації [18]. Міжнародне товариство з вивчення судинних аномалій (ISSVA) у 2018 році переглянула систему класифікації, зробивши її найновішою. За класифікацією ISSVA доброякісні судинні пухлини поділяються на інфантильні та вроджені гемангіоми, китицеві, веретено- клітинні, епітеліоїдні гемангіоми, піогенні гранульоми (дольчасті капілярні гемангіоми) [19].

Відповідно до глибини ураження їх класифікують на поверхневі, глибокі, змішані, ретикулярні, абортивні з мінімальним ростом та інші.

На основі анатомічного розташування гемангіоми можна поділити на фокальні, мультифокальні, сегментарні та недетерміновані. Фокальні ІГ - солітарна, ізольована ІГ, мають чітко локалізоване ураження, яке, ймовірно, походить з одного центру. Найчастіше виявляється у вигляді папули, бляшки або вузлика. Мультифокальні ІГ мають множинні та розсіяні ураження, які не займають певної ділянки тіла, походять з декількох центрів ураження. Сегментарні ІГ часто мають вигляд бляшки або плями і розміщуються лінійно або у вигляді карти (з чіткими межами) на певних ділянках шкіри (верхня чи нижня кінцівка, половина обличчя тощо), зазвичай діаметром >5 см. Невизначені ІГ - не належать до жодної з перерахованих категорій, не мають чіткої локалізації, частково або повністю проліферують.

Інфантильна гемангіома (гемангіома немовлят) - найчастіша (4-10% немовлят) судинна пухлина періоду раннього дитинства. Ця пухлина характеризується аномальною проліферацією ендотеліальних клітин та ангіогенезом і вона не виявляється відразу після народження [20], а її розвиток починається протягом перших тижнів життя. У деяких пацієнтів при народженні є передвісники гемангіоми: невелика червона папула, телеангіоектазії, гіпохромна макула (що відповідає анемічному невусу) або псевдоекхімози. Ця пухлина уражає частіше дівчаток, ніж хлопчиків (приблизно 3:1) [21], особливо європейської раси, і більш поширена у недоношених дітей, дітей з малою масою при народженні (менше 1000 г) та дітей, народжених від багатоплідних вагітностей. Зазначають, що клініка та перебіг ІГ не відрізняється в немовлят, які народилися вчасно, і тих, що народилися недоношеними. Найчастіше інфантильна гемангіома локалізується на голові і шиї (70%), грудній клітці і тулубі (25%), верхніх або нижніх кінцівках (5%). Клінічно ІГ проявляються на другому тижні після народження, проте глибокі гемангіоми можуть залишатися невидимими до 2-4 місяців після народження [22]. Зворотний розвиток ІГ починається після шести місяців, у 90 % дітей регресія ІГ закінчується у віці до 4 років, проте при глибокій ІГ регресія повільніша і може відбуватися до 7-8 років. Однак близько 5-10 % ІГ є деструктивними, можуть призвести до телеангіоектазій, виразок, рубців, гіперпігментації [23].

Було встановлено, що ІГ має 3 стадії розвитку. Перша стадія (проліферативна) характеризується розмноженням недиференційованих стовбурових/клітин-попередників. Ці клітини диференціюються в атипові судинні ендотеліальні клітини, характерні для ГГ. У більшості випадків ця стадія проліфрації завершується до 5-місячного віку. При глибоких ІГ ця стадія триває 9-12 місяців і, зрідка, до 2 років. У наступній стадії (стабільній стадії) відбувється поступове зниження проліферації ендотеліальних клітин, після чого наступає стадія інволюції, під час якої пухлина регресує і судинна тканина заміщується фіброзно-жировою тканиною [24].

Більшість ІГ є неускладненими і не потребують лікування, проте, приблизно 10% ІГ можуть викликати серйозні ускладнення та потребують втручання. До чинників, які сприяють розвитку ускладнень, належать сегментарні, невизначені, великі та ІГ на обличчі. Тип ускладнення залежить від локалізації та розміру ІГ. Це зокрема стосується ІГ, які розташовані в небезпечних для життя локалізаціях, призводять до функціональних порушень, мають вісцеральне ураження, призводять до виразки. Загрозливі для життя ускладнення викликають ІГ, які розташовані у дихальних шляхах та печінкові ІГ. Функціональні ускладнення виникають внаслідок перешкоджання життєво важливим структурам або внаслідок погіршення функції. До таких ускладнень можуть призвести періокулярні, носові, ІГ губ, привушні, ІГ вушних раковин та молочної залози. Місцеві ускладнення виникають внаслідок виразки (найчастіше в косметично чутливих зонах). Виразка є найбільш поширеним ускладненням ІГ, частота якого складає від 10 до 30 % [25]. Найчастіше виразкування ІГ спостерігається у віці 4-8 місяців, коли відбувається активна фаза проліферації ІГ. Виразки частіше виникають коли є великі розміри гемангіоми та при розташуванні їх на нижній губі, шиї, в зоні підгузника (ділянка промежини). Раннім симптомом виразкування є зміна кольору по краях утворення. ІГ, які вражають дихальні шляхи, можуть призвести до небезпечних для життя ускладнень. Симптоматика обструкції дихальних шляхів може виникати при наявності шкірних ІГ або без них. Ураження шкіри, розташовані в межах нижньої щелепи, особливо якщо вони двосторонні, є маркером для пацієнтів з високим ризиком ураження дихальних шляхів. Запропоновано 5 ділянок як зон підвищеного ризику: ліва преаурикулярна ділянка, права преаурикулярна ділянка, підборіддя, нижня губа та передня частина шиї. Пацієнти із залученням >4 цих зон у 63 % випадків мали симптоматичні ІГ дихальних шляхів.

Ураження інших органів. Множинні шкірні ІГ у дітей були визначені як потенційний маркером печінкових ІГ, а останні дані свідчать про те, що >5 шкірних уражень є підставою для проведення скринінгу на наявність печінкового ураження [26].

Функціональні ускладнення. ІГ, які спричиняють функціональні порушення, здебільшого розташовані в періорбітальних ділянках (у 12-24 % випадків). Періокулярні ІГ (особливо ІГ більші 1 см) можуть постійно впливати на зір, викликаючи амбліопію, астигматизм або косоокість. Змішані та глибокі ІГ може призводити до птозу, проптозу, поганого закривання повіки та ураження зорового нерва. ІГ губи залежно від свого розміру може призводити до порушення функції або спричинити значний косметичний дефект. Розташування ІГ на нижній губі може перешкоджати харчуванню дитини та нормальному розвитку зубів. ІГ, які вражають вухо можуть спричинити руйнування хряща, косметичну деформацію, зменшення слухового проходу, погіршення або втрату слуху [27,28].

Косметичні дефекти. ІГ кінчика носа може спричинити розшарування нижнього латерального хряща носа, що призводить до деформації носа у вигляді цибулини. ІГ молочної залози, особливо ті, що уражають сосок та ареолу, можуть спричини порушення функції молочної залози та косметичні дефекти. Косметичні дефекти зумовлені формуванням рубців на шкірі та деформацією певних ділянок тіла. Ризик виникнення ефекту спотворення значно вищий, ніж ризик виникнення різних функціональних або життєво- небезпечних наслідків [29]. Деформації, які спричиняють косметичні дефекти, можуть мати негативний вплив на якість життя, соціальну активність, емоційне та психічне здоров'я дитини. Тому лікарі первинної ланки (дільничні педіатри, сімейні лікарі) повинні бути обізнані в питанні діагностики ІГ, визначати, яких дітей необхідно скеровувати до вузьких спеціалістів щоб уникнути розвитку ускладнень даного захворювання, оскільки рання діагностика та визначення тяжкості ІГ має важливе значення для своєчасного початку лікування, а отже і зменшення ризику виникнення ускладнень.

При наявності поверхнево розміщених утворень діагноз ІГ зазвичай ставиться на основі анамнезу та клінічних проявів. Проте, глибоко розташовані ІГ важче піддаються діагностиці. Збираючи анамнез необхідно дізнатись час виникнення утворення, динаміку його росту та наявність ускладнень. У більшості пацієнтів немає потреби проводити додаткові методи обстеження, проте є випадки, коли вони необхідні. З інструментальних методів діагностики найбільш ефективним, неінвазивними та придатним для диференційної діагностики гемангіом та інших судинних аномалій вважають ультразвукову діагностику (УЗД) та магнітно-резонансну томографію (МРТ) [30].

Ультразвукове дослідження (УЗД) показане при глибоких, комбінованих та мультифокальних ІГ (дозволяє виявити ураження печінки). ІГ на УЗД має вигляд чіткого утворення з високою щільністю судин з швидким кровотоком, під час інволюції в ураженнях можна побачити ділянки підвищеної ехогенності (заміщення жиром). УЗД дозволяє оцінити розміри пухлини (об'єм, діаметр) та її глибину, що є необхідним для визначення динаміки процесу. Тип ураження зазвичай можна визначити на основі фізичного огляду та доплерографії. Найточнішим інструментом в діагностиці ІГ є магнітно-резонансна томографія (МРТ) із контрастуванням, яка демонструє ступінь ураження та може допомогти відрізнити гемангіому від іншої пухлини. МРТ здебільшого використовується для підтвердження клінічного діагнозу, оцінки ступеня ураження та визначення доцільності хірургічної резекції [31].

Біопсію застосовують у випадку, коли діагноз залишається не встановленим після проведеного обстеження. При гістологічному обстеженні можна визначити стадію розвитку гемангіоми за допомогою тесту на тканинно-специфічні імуногістохімічні маркери (GLUT-1, мерозин, Lewis Y антиген тощо), які можуть допомогти у диференціюванні ІГ від інших судинних новоутворень та мальформацій, таких як вроджена гемангіома, китицева ангіома або піогенна гранульома. Останні не будуть позитивні до цих антигенів [32].

Клінічні практичні рекомендації Американської академії педіатрії 2019 року щодо лікування ІГ рекомендують лікарям первинної ланки медичної допомоги часто спостерігати за немовлятами з ІГ, інформувати батьків про клінічний перебіг та направляти немовлят з ІГ високого ризику до спеціалістів в ідеалі у віці 1 місяця. Підхід «активного невтручання» достатній у більшості випадків неускладнених гемангіом. Пацієнт з моменту підтвердження/ постановки діагнозу судинних аномалій перебуває на обліку у лікаря-хірурга дитячого та лікаря загальної практики-сімейного лікаря/лікаря-педіатра, який веде необхідну медичну документацію та сприяє виконанню пацієнтом призначень лікарів спеціалістів. Тривалість диспансерного спостереження визначається характером захворювання. Для ІГ він складає 1-3 роки, оскільки інфальтильній гемангіомі властивий унікальний життєвий цикл. У перший рік життя відбувається швидкий ріст пухлини (фаза проліферації), за якою іде фаза стабілізації та повільної регресії від 1 до 7 років. Після інволюції гемангіома ніколи не рицидивує [33]. Проте дослідження показують, що майже 40% дітей потребують подальшого втручання через кровотечу, виразку, обструкцію зорової осі, обструкцію дихальних шляхів, серцеву недостатність з високим викидом або ризик постійного спотворення. Захворюваність і смертність, спричинені ІГ, варіюються від ускладнень, що загрожують життю, таких як кровотеча, обструкція дихальних шляхів, що виникають переважно під час проліферативної фази, до рубців і спотворення, які спостерігаються переважно у фазі інволюції. Особливістю сучасного лікування судинних аномалій є мультидисциплінарний підхід, тому специфічна висококваліфікована допомога може бути надана лише на базі багатопрофільного стаціонару. В даний час терапевтичні варіанти !Г охоплюють хірургічну резекцію, лазерну терапію, медикаментозну терапію (наприклад, пероральні бета-блокатори або стероїди), ін'єкції всередину ураження та різні комбінації

Лікування У "Керівництві з лікування гемангіом немовлят", опублікованому в Журналі Американської академії дерматології, визначено основні цілі лікування ІГ:

1. Попередження або усунення ускладнень, що загрожують життю або функціонуванню

2. Запобігання незворотному каліцтву, зменшення психосоціального стресу для пацієнта та його сім'ї

3. Уникнення агресивних або шкідливих втручань при ураженнях, які можуть мати відмінний прогноз без лікування

4. Профілактика або лікування виразки для зменшення рубцювання, інфекції та болю.

У разі виникнення ознак ускладнень захворювання (за клінічними чи лабораторними показниками) або появи побічних ефектів терапії негайно скеровувати пацієнта до лікаря-хірурга дитячого.

Лікування інфантильних гемангіом:

- Місцеве лікування ІГ: місцеві антибактеріальні і антисептичні препарати - у випадку інфікування, виразкування поверхневих ІГ, тимолол, ін'єкційне введення в тканину гемангіоми кортикостероїдів показане у випадку невеликих гемангіом у фазу проліферації.

- Системна терапія ІГ проводиться з використанням антиангіопроліфе- ративних середників, серед яких найбільш ефективним і безпечним на сьогоднішній день є неселективний бета-блокатор пропранолол.

- Хірургічне лікування ІГ - видалення фіброзно зміненої шкіри, анетодерми, рубців - проводиться у фазу інфолюції.

Показання до негайного початку лікування ІГ: небезпечна локалізація (близьке розташування вітальних структур таких як дихальні шляхи, повіки, слуховий прохід), ІГ внутрішніх органів (печінки, гортані, трахеї), ІГ великих розмірів, швидкий ріст, локальні ускладнення, зокрема, виразкування, кровотеча, а також психологічний дискомфорт як результат косметичного дефекту. Наразі доступні препарати для терапевтичних схем включають пероральні препарати, місцеві препарати та ін'єкційні препарати для місцевого та системного застосування. Серед них найчастіше досліджувалися пероральні та місцеві в-блокатори.

Пероральні і в-блокатори.

У 2008 році було випадково виявлено, що пропранолол, неселективний антагоніст в -адренорецепторів, викликає регресію проліферуючих гемангіом у новонароджених, які отримують лікування серцево-судинних захворювань [34]. Механізм лікування гемангіом пропранололом залишається неясним, але він може включати індукці. вазоконстрикції, інгібування ангіогенезу, індукція апоптозу ендотеліальних клітин, інгібування продукції оксиду азоту та пригнічення ренін-ангіотензинової системи [35]. Пероральна терапія пропранололом зараз є золотим стандартом терапії та лікуванням першої лінії для проліферації високого ризику ІГ.

Рекомендоване терапевтичне вікно становить від 5 тижнів до 5 місяців. Рекомендована доза для дітей у західних країнах становить 2,0-3,0 мг/кг/добу. Дітям віком до 1 місяця або з масою тіла менше 5 кг рекомендовано починати з початкової дози 1,0 мг/кг/добу, розділеної на два прийоми перорально і поступово збільшувати дозу на 0,5 мг до 2,0 мг/кг/добу, розділених на два прийоми перорально. Ці дози значно нижчі від концентрації, яка використовується для лікування серцево-судинних захворювань у дітей. Таким чином, зареєстровані побічні ефекти пропранололу при гемангіомах були мінімальними. Тим не менш, не слід відкидати серйозні побоювання щодо гіпоглікемії та млявості, які можуть виникнути при застосуванні цього препарату. Пропранолол протипоказаний при таких станах: кардіогенний шок, синусова брадикардія, артеріальна гіпотензія, атріовентрикулярна блокада другого-третього ступеня, серцева недостатність, бронхіальна астма, аортальний стеноз та алергічна реакція на препарат [36].

На додаток до пропранололу, інші в-блокатори також використовувалися для лікування ІГ, такі як атенолол, надолол і ацебутолол. Атенолол і ацебутолол є селективними в-блокаторами, і належні концентрації цих препаратів можуть вибірково впливати на в1 -рецептори, посилюючи їх терапевтичні ефекти та запобігаючи побічних реакцій, спричиненим іншими в-рецепторами. Крім того, розчинність атенололу та ацебутололу в ліпідах нижча, ніж у пропранололу, і ці препарати не проникають через гематоенцефалічний бар'єр і легко потрапляють у мозок. Їх концентрація в спинномозковій рідині низька, що майже не впливає на центральну нервову систему хворих [37].

Місцеві в-блокатори

Із застосуванням в-блокаторів у лікуванні ІГ місцеві в-блокатори швидко привернули увагу. Теоретично місцеві в-блокатори діють лише місцево на ураження, але не потрапляють у системний кровотік і є більш ефективними та безпечними, особливо при поверхневій ІГ. Використовувані місцеві в-блокатори включають пропранолол гель (крем), тимолол очні краплі (гідрогель) і картеолол краплі. Систематичний огляд показав, що місцева терапія тимололом мала таку ж терапевтичну ефективність, як і пероральне лікування пропранололом з невеликою кількістю побічних дій [38].

В іншому дослідженні провели аналіз застосування місцевого картеололу для лікування поверхневої ІХ. Загалом у дослідження було включено 349 немовлят. Протягом періоду лікування не спостерігалося побічних ефектів, а більше половини дітей мали позитивний ефект від лікування , що свідчить про те, що 2% краплі картеололу гідрохлориду є ефективним і безпечним місцевим лікуванням ІГ [39].

Глюкокортикоїди

До застосування пропранололу для лікування ІГ глюкокортикоїди були як препарати першої лінії терапії ІГ і зараз мають певне значення для лікування рефрактерних та ускладнених ІГ. Глюкокортикоїди застосовуються при протипоказаннях до в-блокаторів і у випадках відсутності терапевтичної відповіді на в-блокатори. Загальна доза преднізону становить 2-3 мг/кг/добу протягом 4-12 тижнів лікування з подальшим поступовим зниженням дози, курс лікування триває до віку пацієнтів 9-12 місяців. Тривалий прийом глюкокортикоїдів може спричинити деякі побічні дії, включаючи синдром Іценко- Кушинга, вторинні інфекції, вплив на ріст і розвиток, порушення роботи ШКТ (наприклад, нудоту, блювання, виразки та діарею), порушення з боку психіки (збудження, безсоння та відчуття пригніченості) та пригнічення роботи надниркових залоз [40].

Препарати, що діють наренін-ангіотензинову систему (РАС).

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту використовуються для лікування ІГ. Роль РАС у проліферації ендотеліальних клітин у гемангіомі була підтверджена в останні роки. Але дослідження показали що порівняно з пропанололом інгібітори АПФ мають меншу терапевтичну активністьБуло проведено рандомізоване контрольоване дослідження для порівняння терапевтичної ефективності пропранололу та каптоприлу при ІГ. Загалом 15 дітей з ІГ отримували 2,0 мг/кг/добу пропранололу перорально (розділені на два прийоми) протягом 6-12 місяців, а інші 15 дітей з ІГ отримували 0,5--1,0 мг/кг/добу каптоприлу перорально протягом 8--13 місяців. Результати показали, що група лікування каптоприлом мала певний терапевтичний ефект, але ефекти були менш вираженими, ніж ефекти пропранололу, і у чотирьох пацієнтів у групі лікування каптоприлом спостерігалися ПР, такі як гіпотензія або запаморочення [41].

Ін'єкційні препарати місцевого застосування

Місцеве введення препарату для лікування ІГ має точний діапазон дії, з створенням високої концентрації препарату в місці введення та меншою системною дією на організм. Препарати для місцевого введення придатні для лікування ранньої стадії, локалізованої, глибокої або потовщеної гемангіоми і включають блеоміцин, глюкокортикоїди, лауромакрогол і сечовину. Однак деякі препарати місцевого застосування для ін'єкцій також можуть викликати сильне подразнення, а деякі протипухлинні препарати (наприклад, блеоміцин і піньянгміцин) є цитотоксичними. Передозування або введення цих ліків у нормальні тканини може призвести до пошкодження клітин.

Ін'єкційні препарати, що застосовуються системно

Ін'єкційні препарати, що застосовуються системно для лікування ІГ, включають вінкристин та інтерферон. Вінкристин рідко використовується для лікування ІГ, враховуючи деякі серйозні побічні ефекти системних протипухлинних препаратів, включаючи нейротоксичність, мієлосупресію, лейкопенію та анемію. В даний час вінкристин використовується для прикордонних або злоякісних гемангіом, таких як гемангіоендотеліома. Терапія інтерфероном не рекомендована через серйозні побічні ефекти, такі як спастична диплегія (25%). Лазерне лікування, включаючи PDL або хірургічну резекцію , не рекомендується як лікування першої лінії для проліферуючих гемангіом. Для лікування залишкових змін шкіри після інволюції рекомендовано терапію PDL або відстрочену операцію. Біль, виразка, атрофічні рубці та пігментація можуть розвинутися як побічні ефекти після лазерної терапії ІГ. Висічення є доцільним при локальних ураженнях фіброзно-жирових залишків (залишків) інволюційних гемангіом. Елективне субтотальне висічення масивних проліферуючих гемангіом, що проростають, може бути застосоване для збереження естетичних меж обличчя. Невеликі залишки захворювання залишають для інволюції. Залишкова еритема і телеангіоектазії часто залишаються в інволюційних гемангіомах і найкраще піддаються лікуванню селективним фототермолізом за допомогою імпульсного лазера на барвниках (FPDL). Аналогічно, виразкові ураження під час проліферації можна лікувати за допомогою FPDL, щоб викликати загоєння і новий ріст епідермісу.

Для дітей з ускладненими гемангіомами із судинними вадами розвитку та рубцями на шкірі та навіть з неефективними результатами та рецидивом після медикаментозного лікування хірургічна резекція може бути альтернативним методом лікування через короткий період лікування, швидке видалення уражень та значне покращення зовнішнього вигляду ділянки ураження. Було проведено кількісний аналіз частоти ускладнень і побічних ефектів у 1180 дітей з ІГ (середній вік 3,2 року) з хірургічною резекцією гемангіом. Результати показали, що хірургічна резекція може бути безпечним підходом до лікування пацієнтів з неефективними результатами та неповним лікуванням. Діти віком старше 3 років з ІГ мали менше хірургічних побічних ефектів, ніж діти віком до 3 років [42].

Лазерна терапія вибірково впливає на хромофор в ІГ з переважанням кисневмісного гемоглобіну. Хромофор поглинає світло, щоб нагріти вогнище ураження та спричинити коагуляцію, таким чином надаючи терапевтичний ефект. Терапія PDL націлена на гемоглобін всередині ураження та дозволяє уникнути термічного пошкодження навколишніх нормальних тканин. PDL проникає лише в поверхневу дерму і може бути ефективним для зменшення почервоніння, але не впливає на глибші елементи ІГ. Він підходить для поверхневих, природних регресів і залишкових ІГ після медикаментозного лікування . Однак різні лазери мають різну сферу застосування, і для лікування ІГ використовують імпульсний лазер на барвнику (PDL), Nd:YAG лазер і фракційний лазер на діоксиді вуглецю.

PDL у поєднанні з пропранололом або іншими в-блокаторами може мати кращі терапевтичні результати; однак побічні явища, спричинені цими методами лікування, слід враховувати такі як місцевий набряк і біль, і надзвичайно рідкісні побічні явища - сильний біль, постійні рубці та виразки з кровотечею. Для пацієнтів з СМ важливими є соціальна, фізична, медична реабілітація. Метою реабілітації є відновлення фізичної активності пацієнта та його соціальної активності, можливості відвідувати дитячі дошкільні та навчальні заклади. А також зменшення больових відчуттів, можливість повноцінної рухової активності (хоббі, участь в спортивних секціях, самодіяльності), збереження нормальної денної активності (відвідування дитячих дошкільних і навчальних закладів), забезпечення повноцінної участі у житті колективу, відсутність фрустрації особистості за наявності косметичних дефектів, особливо в ділянці обличчя. (протокол МОЗ України).

Висновки

Пероральний пропранолол в даний час є препаратом першої лінії для ІГ. З накопиченням клінічних досліджень місцеве лікування пропранололом або інші в-блокатори мають хороші перспективи застосування для лікування цього захворювання. Існує багато варіантів лікування ІГ. Коли лікування першої лінії стає неефективним або протипоказаним, можна розглянути терапію глюкокортикоїдами, місцеву ін'єкцію препарату та хірургічну резекцію. Для залишкових уражень у фазі регресії ІГ лазерна терапія допомагає дітям з ІГ швидко одужати та покращити свій зовнішній вигляд. Відкриття потенційних терапевтичних цілей і розробка нових ліків забезпечать більше можливостей для лікування ІГ.

Перспективи подальших досліджень. Подальші дослідження інфан-тильних гемангіом можуть вивчити молекулярні механізми, що лежать в основі їх розвитку та регресії, проклавши шлях до цілеспрямованої терапії та прогностичних біомаркерів. Оптимізація протоколів лікування, включаючи режими дозування та комбіновану терапію, може підвищити ефективність та мінімізувати побічні ефекти. Міждисциплінарна співпраця між клініцистами та дослідниками може сприяти комплексним дослідженням і призвести до значного прогресу в цій галузі.

Література:

1. Marchuk D. A. (2001). Pathogenesis of hemangioma. The Journal of clinical investigation, 107(6), 665-666. https://doi.org/10.1172/JCI12470

2. Putta Nagarajan, H. D., Selvanathan, K., Gopalakrishnan, V., Ramamoorthy, R. V., & Gopalakrishnan, J. (2023). Scar Endometriosis vs Hemangioma: A Diagnostic Conundrum. Cureus, 15(10), e47674. https://doi.org/10.7759/cureus.47674

3. Sarna, K., Kamau, M., & Guthua, S. (2021). Surgical management of a massive congenital hemangioma of the tongue in an infant: A rare case report. Clinical case reports, 9(10), e04909. https://doi.org/10.1002/ccr3.4909

4. Dzhyvak, V. G., Protsailo M. D., Horishniy I. M., Voroncova T. O., Kucher S. V., Yarema N. Z., & Mudryk U. M. (2023). Cryotherapy: one of the possibilities of muscle recovery after traumatic injuries. Prospects and innovations in science. 16(34), 698-713. https://doi.org/ 10.52058/2786-4952-2023-16(34)-698-713

5. Dzhyvak, V. H., & Klishch, I. M. (2020). Efficacy of platelet-rich blood plasma in induction of muscle tissue healing in An experimental study. Hospital Surgery. Journal Named by L.Ya. Kovalchuk, (3), 36-43. https://doi.org/10.11603/2414-4533.2020.3.11461

6. Ranjan, R., Kumar, R., Jeyaraman, M., Biswas, S., Kumar, A., & Agarwal, G. (2021). Hemangioma of First Extensor Compartment of the Wrist- A Rare Case Report. Journal of orthopaedic case reports, 11(6), 14-18. https://doi.org/10.13107/jocr.2021.v11.i06.2238

7. Tiemann, L., & Hein, S. (2020). Infantile Hemangioma: A Review of Current Pharmacotherapy Treatment and Practice Pearls. The journal of pediatric pharmacology and therapeutics : JPPT : the official journal of PPAG, 25(7), 586-599. https://doi.org/10.5863/1551- 6776-25.7.586

8. Sethuraman, G., Yenamandra, V. K., & Gupta, V. (2014). Management of infantile hemangiomas: current trends. Journal of cutaneous and aesthetic surgery, 7(2), 75-85. https://doi.org/ 10.4103/0974-2077.138324

9. Xu, W., & Zhao, H. (2022). Management of infantile hemangiomas: Recent advances. Frontiers in oncology, 12, 1064048. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1064048

10. Zheng, J. W., Wang, Y. A., Zhou, G. Y., Zhu, H. G., Ye, W. M., & Zhang, Z. Y. (2007). Shanghai kou qiang yi xue = Shanghai journal of stomatology, 16(4), 337-342.

11. Kowalska, M., D^bek, W., & Matuszczak, E. (2021). Infantile Hemangiomas: An Update on Pathogenesis and Treatment. Journal of clinical medicine, 10(20), 4631. https://doi.org/ 10.3390/jcm10204631

12. Protsailo, M.D., Dzhyvak, V.G., Nychka, T.I., Krycky, I.O., & Halych, M.M. (2023). Peculiarities of psychological preparation before surgery in the practice of paediatric orthopaedic traumatologist and surgeon. Bukovinian Medical Herald, 4(108), 32-38. https://doi.org/10.24061/ 2413-0737.27.4.108.2023.7

13. Lin, Q., Cai, B., Shan, X., Ni, X., Chen, X., Ke, R., & Wang, B. (2023). Global research trends of infantile hemangioma: A bibliometric and visualization analysis from 2000 to 2022. Heliyon, 9(11), e21300. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e2130014. Kong, M., Li, Y., Wang, K., Zhang, S., & Ji, Y. (2023). Infantile hemangioma models: is the needle in a haystack?. Journal of translational medicine, 21(1), 308. https://doi.org/10.1186/ s12967-023-04144-0

15. Krytskyy, I. O., Hoshchynskyy, P. V., & Chepesyuk, V. O. (2014). Advantages of infrared coagulation using the apparatus CTL3808 (Poland) in the treatment of capillary hemangiomas in children. Actual Problems of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, (2). https://doi.org/10.11603/24116-4944.2014.2.4843

16. Ma, E. H., Robertson, S. J., Chow, C. W., & Bekhor, P. S. (2017). Infantile Hemangioma with Minimal or Arrested Growth: Further Observations on Clinical and Histopathologic Findings of this Unique but Underrecognized Entity. Pediatric dermatology, 34(1), 64-71. https://doi.org/ 10.1111/pde.13022

17. Lee, J. W., & Chung, H. Y. (2018). Vascular anomalies of the head and neck: current overview. Archives of craniofacial surgery, 19(4), 243-247. https://doi.org/10.7181/acfs.2018.02383

18. Darrow, D. H., Greene, A. K., Mancini, A. J., Nopper, A. J. (2015). Section on dermatology, section on otolaryngology-head & neck surgery, and section on plastic surgery Diagnosis and Management of Infantile Hemangioma: Executive Summary. Pediatrics, 136(4), 786-791. https://doi.org/10.1542/peds.2015-2482

19. Kunimoto, K., Yamamoto, Y., & Jinnin, M. (2022). ISSVA Classification of Vascular Anomalies and Molecular Biology. International journal of molecular sciences, 23(4), 2358. https://doi.org/10.3390/ijms23042358

20. Kanada, K. N., Merin, M. R., Munden, A., & Friedlander, S. F. (2012). A prospective study of cutaneous findings in newborns in the United States: correlation with race, ethnicity, and gestational status using updated classification and nomenclature. The Journal of pediatrics, 161(2), 240-245. https://doi.org/10.1016/jjpeds.2012.02.052

21. Rodriguez Bandera, A. I., Sebaratnam, D. F., Wargon, O., & Wong, L. F. (2021). Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. Journal of the American Academy of Dermatology, 85(6), 1379-1392. https://doi.org/10.1016/ j.jaad.2021.08.019

22. Soliman, Y. S., & Khachemoune, A. (2018). Infantile hemangiomas: our current understanding and treatment options. Dermatology online journal, 24(9), 13030/qt5jt8q9km.

23. Hoeger, P. H., Harper, J. I., Baselga, E., Bonnet, D., Boon, L. M., Ciofi Degli Atti, M., El Hachem, M., Oranje, A. P., Rubin, A. T., Weibel, L., & Leaute-Labreze, C. (2015). Treatment of infantile haemangiomas: recommendations of a European expert group. European journal of pediatrics, 174(7), 855-865. https://doi.org/10.1007/s00431-015-2570-0

24. Chiller, K. G., Passaro, D., & Frieden, I. J. (2002). Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Archives of dermatology, 138(12), 1567-1576. https://doi.org/10.1001/archderm.138.12.1567

25. Maguiness, S. M., & Frieden, I. J. (2012). Management of difficult infantile haemangiomas. Archives of disease in childhood, 97(3), 266-271. https://doi.org/10.1136/ archdischild-2011-300851

26. Horii, K. A., Drolet, B. A., Frieden, I. J., Baselga, E., Chamlin, S. L., Haggstrom, A. N., Holland, K. E., Mancini, A. J., McCuaig, C. C., Metry, D. W., Morel, K. D., Newell, B. D., Nopper, A. J., Powell, J., Garzon, M. C., & Hemangioma Investigator Group (2011). Prospective study of the frequency of hepatic hemangiomas in infants with multiple cutaneous infantile hemangiomas. Pediatric dermatology, 28(3), 245-253. https://doi.org/10.1111/j.1525-1470.2011.01420.x

27. Spence-Shishido, A. A., Good, W. V., Baselga, E., & Frieden, I. J. (2015). Hemangiomas and the eye. Clinics in dermatology, 33(2), 170-182. https://doi.org/10.1016/ j.clindermatol.2014.10.009

28. Leaute-Labreze, C., Prey, S., & Ezzedine, K. (2011). Infantile haemangioma: part II. Risks, complications and treatment. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV, 25(11), 1254-1260. https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2011.04105.x

29. Krowchuk, D. P., Frieden, I. J., Mancini, A. J., Darrow, D. H., Blei, F., Greene, A. K., Annam, A., Baker, C. N., Frommelt, P. C., Hodak, A., Pate, B. M., Pelletier, J. L., Sandrock, D., Weinberg, S. T., Whelan, M. A. (2019). Subcommittee on the management of infantile hemangiomas Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas. Pediatrics, 143(1), e20183475. https://doi.org/10.1542/peds.2018-3475

30. Benzar, I., Morkovkina, A., & Tammo, R. (2016). Radiological visualization of vascular anomalies in children. Neonatology, Surgery and Perinatal Medicine, 6(4(22), 28-33. https://doi.org/10.24061/2413-4260.VI.4.22.2016.3

31. Gorincour, G., Kokta, V., Rypens, F., Garel, L., Powell, J., & Dubois, J. (2005). Imaging characteristics of two subtypes of congenital hemangiomas: rapidly involuting congenital hemangiomas and non-involuting congenital hemangiomas. Pediatric radiology, 35(12), 11781185. https://doi.org/10.1007/s00247-005-1557-9

32. Garzon, M. C., Weitz, N., & Powell, J. (2016). Vascular anomalies: differential diagnosis and mimickers. Seminars in cutaneous medicine and surgery, 35(3), 170-176. https://doi.org/10.12788/_j.sder.2016.052

33. Wolraich, M. L., Hagan, J. F., Jr, Allan, C., Chan, E., Davison, D., Earls, M., Evans, S. W., Flinn, S. K., Froehlich, T., Frost, J., Holbrook, J. R., Lehmann, C. U., Lessin, H. R., Okechukwu, K., Pierce, K. L., Winner, J. D., Zurhellen, W. Subcommittee on children and adolescents with attention-deficit/hyperactive disorder (2019). Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents. Pediatrics, 144(4), e20192528. https://doi.org/10.1542/peds.2019-2528

34. Zhong, S. X., Tao, Y. C., Zhou, J. F., Liu, Y. Y., Yao, L., & Li, S. S. (2015). Infantile Hemangioma: Clinical Characteristics and Efficacy of Treatment with the Long-Pulsed 1,064-nm Neodymium-Doped Yttrium Aluminum Garnet Laser in 794 Chinese Patients. Pediatric dermatology, 32(4), 495-500. https://doi.org/10.1111/pde.12593

35. Chen, Z. Y., Wang, Q. N., Zhu, Y. H., Zhou, L. Y., Xu, T., He, Z. Y., & Yang, Y. (2019). Progress in the treatment of infantile hemangioma. Annals of translational medicine, 7(22), 692. https://doi.org/10.21037/atm.2019.10.47

36. Safi, S., Sethi, N. J., Nielsen, E. E., Feinberg, J., Jakobsen, J. C., & Gluud, C. (2019). Beta-blockers for suspected or diagnosed acute myocardial infarction. The Cochrane database of systematic reviews, 12(12), CD012484. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012484.pub2

37. Liu, Z., Wu, C., Song, D., Wang, L., Li, J., Wang, C., & Guo, L. (2020). Atenolol vs. propranolol for the treatment of infantile haemangiomas: A systematic review and meta-analysis. Experimental and therapeutic medicine, 20(2), 1644-1652. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8842

38. Novoa, M., Baselga, E., Beltran, S., Giraldo, L., Shahbaz, A., Pardo-Hernandez, H., & Arevalo-Rodriguez, I. (2018). Interventions for infantile haemangiomas of the skin. The Cochrane database of systematic reviews, 4(4), CD006545. https://doi.org/10.1002/14651858.CD006545.pub3

39. Gan, L. Q., Wang, H., Ni, S. L., & Tan, C. H. (2018). A prospective study of topical carteolol therapy in Chinese infants with superficial infantile hemangioma. Pediatric dermatology, 35(1), 121-125. https://doi.org/10.1111/pde.13361

40. Greene, A. K., & Couto, R. A. (2011). Oral prednisolone for infantile hemangioma: efficacy and safety using a standardized treatment protocol. Plastic and reconstructive surgery, 128(3), 743-752. https://doi.org/10.1097/PRS.0b013e3182221398

41. Sulzberger, L., Baillie, R., Itinteang, T., de Jong, S., Marsh, R., Leadbitter, P., & Tan, S. T. (2016). Serum levels of renin, angiotensin-converting enzyme and angiotensin II in patients treated by surgical excision, propranolol and captopril for problematic proliferating infantile haemangioma. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS, 69(3), 381-386. https://doi.org/10.1016/_j.bjps.2015.10.020

42. Khan, I. S., Kiehna, E. N., Satti, K. F., Ehtesham, M., Ghiassi, M., & Singer, R. J. (2014). Surgical management of large scalp infantile hemangiomas. Surgical neurology international, 5, 41. https://doi.org/10.4103/2152-7806.129560

References:

1. Marchuk D. A. (2001). Pathogenesis of hemangioma. The Journal of clinical investigation, 107(6), 665-666. https://doi.org/10.1172/JCI12470

2. Putta Nagarajan, H. D., Selvanathan, K., Gopalakrishnan, V., Ramamoorthy, R. V., & Gopalakrishnan, J. (2023). Scar Endometriosis vs Hemangioma: A Diagnostic Conundrum. Cureus, 15(10), e47674. https://doi.org/10.7759/cureus.47674

3. Sarna, K., Kamau, M., & Guthua, S. (2021). Surgical management of a massive congenital hemangioma of the tongue in an infant: A rare case report. Clinical case reports, 9(10), e04909. https://doi.org/10.1002/ccr3.4909

4. Dzhyvak, V. G., Protsailo M. D., Horishniy I. M., Voroncova T. O., Kucher S. V.,

Yarema N. Z., & Mudryk U. M. (2023). Cryotherapy: one of the possibilities of muscle recovery after traumatic injuries. Prospects and innovations in science. 16(34), 698-713.

https://doi.org/10.52058/2786-4952-2023-16(34)-698-713

5. Dzhyvak, V. H., & Klishch, I. M. (2020). Efficacy of platelet-rich blood plasma in induction of muscle tissue healing in An experimental study. Hospital Surgery. Journal Named by L.Ya. Kovalchuk, (3), 36-43. https://doi.org/10.11603/2414-4533.2020.3.11461

6. Ranjan, R., Kumar, R., Jeyaraman, M., Biswas, S., Kumar, A., & Agarwal, G. (2021). Hemangioma of First Extensor Compartment of the Wrist- A Rare Case Report. Journal of orthopaedic case reports, 11(6), 14-18. https://doi.org/10.13107/jocr.2021.v11.i06.2238

7. Tiemann, L., & Hein, S. (2020). Infantile Hemangioma: A Review of Current Pharmacotherapy Treatment and Practice Pearls. The journal of pediatric pharmacology and therapeutics : JPPT : the official journal of PPAG, 25(7), 586-599. https://doi.org/10.5863/1551- 6776-25.7.586

8. Sethuraman, G., Yenamandra, V. K., & Gupta, V. (2014). Management of infantile hemangiomas: current trends. Journal of cutaneous and aesthetic surgery, 7(2), 75-85. https://doi.org/10.4103/0974-2077.138324

9. Xu, W., & Zhao, H. (2022). Management of infantile hemangiomas: Recent advances. Frontiers in oncology, 12, 1064048. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1064048

10. Zheng, J. W., Wang, Y. A., Zhou, G. Y., Zhu, H. G., Ye, W. M., & Zhang, Z. Y. (2007). Shanghai kou qiang yi xue = Shanghai journal of stomatology, 16(4), 337-342.

11. Kowalska, M., D^bek, W., & Matuszczak, E. (2021). Infantile Hemangiomas: An Update on Pathogenesis and Treatment. Journal of clinical medicine, 10(20), 4631. https://doi.org/ 10.3390/jcm10204631

12. Protsailo, M.D., Dzhyvak, V.G., Nychka, T.I., Krycky, I.O., & Halych, M.M. (2023). Peculiarities of psychological preparation before surgery in the practice of paediatric orthopaedic traumatologist and surgeon. Bukovinian Medical Herald, 4(108), 32-38. https://doi.org/10.24061/ 2413-0737.27.4.108.2023.7

13. Lin, Q., Cai, B., Shan, X., Ni, X., Chen, X., Ke, R., & Wang, B. (2023). Global research trends of infantile hemangioma: A bibliometric and visualization analysis from 2000 to 2022. Heliyon, 9(11), e21300. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21300