Реакція цитокінового профілю у пацієнтів з переломами довгих кісток на тлі COVID-19

Як вказав аналіз даних таблиці 1 розподіл рівня цитокінів у дослідній групі продемонстрував різнопланові показники. Так, у першу добу найбільший рівень підвищення серед пацієнтів основного масиву продемонстрував IL-6. Медіана його рівня становила 184,6±38,8 пг/мл, що у 4,4 рази вище референтного значення. Трохи менше ніж утричі виріс показник IL-1 в, медіана якого становила 76,1 ±11,4 пг/мл у пацієнтів дослідної групи. Більш ніж удвічі серед пацієнтів основної групи виявлялось підвищення IL-4, пг/мл. Подібне збільшення рівня було виявлено і у показника IFN-y,

Серед пацієнтів основного масиву у першу добу не було виявлено підвищення TNF-a. Рівень його майже відповідав референтному значенню. Подібна картина спостерігалась і у показника IFN-a, так його рівень також майже відповідав референтному рівню. Діаметрально інші показники були виявлені у відношенні IL-10. Серед пацієнтів основного масиву медіана IL-10 становила 14,6±3,3 пг/мл, що 4,6 рази менше референтного рівня.

На третю добу, як і у першу, у пацієнтів основного масиву найбільший ріст продемонстрував рівень IL-6. Медіана рівня IL-6 становила 305,5±97,3 пг/мл, що у більш ніж 7 разів більше референтного рівня. Більш ніж у четверо збільшився рівень IL-1p, що відповідало тенденції першого дня була у чотири рази вище референтного значення лікування. Також на третій день лікування у пацієнтів основної групи різке збільшення продемонстрував рівень IL-4. На третю добу рівень IL-4 становив 120,4±31,5 пг/мл, що у четверо вище референтного рівня. Рівні інтерферонів обох досліджуємих видів також продемонстрували різке збільшення, медіана їх рівня. Дещо меншим було підвищення рівня TNF-a. На третій день медіана рівня цього цитокіну становила 58,4±4,7, що більш ніж вдвічі більше нормального рівня. Протилежні значення фіксувались у відношенні IL-10, коли на третю добу лікування його рівень був у п'ять разів менший за референтне значення.

На десяту добу лікування серед пацієнтів основної групи відмічались зміни у розподілі цитокінів. Так, у цей період найвищий рівень продемонстрував цитокін TNF-a. Медіана його рівня становила 177,0±27,1 пг/мл, що у більш ніж 7 разів вище ніж у референтного значення. Підвищення у майже чотири рази характеризувало рівень IL-6 та IL-4. Варто зауважити, що у цей період значно зменшився рівень IL-1 в, що відповідало субнормальним показникам. Подібну тенденцію у основному масиві демонстрували рівні обох інтерферонів, коли їх рівень також зупинився на субнормальних показниках. Також на субнормальних показниках, але нижче за норму, відмічався рівень IL-10.

Серед пацієнтів контрольної групи рівень цитокінів дещо відрізнявся. Так, у першу добу лікування серед пацієнтів контрольного масиву найбільшій рівень зростання показав IL-1 в. Медіана його рівня становила 41,9±8,8 пг/мл, що у 1,6 рази більше за референтне значення. Також підвищення у 1,4 рази спостерігалось у рівня прозапального інтерлейкіну IL-6. Рівень IL-4 як і рівень TNF-a майже відповідав референтним значенням цих цитокінів. Показники інтерферонів серед пацієнтів контрольної групи також демонстрували нормальні рівні. Це ж саме можна сказати і за рівень протизапального цитокіну IL- 10. Медіана його рівня знаходилась у майже нормальному рівні.

На третю добу лікування серед пацієнтів контрольної групи ріст відмічався лише у показника IL-1 в. Субнормальний рівень продемонстрував IL-6, інші ж прозапальні цитокіни знаходились у межах референтного значення.

Обговорення результатів дослідження

Згідно патофізіологічної конценції R. Вопе у постраждалих з травматичними ушкодженнями скелету дисбаланс імунітету і депресія ендогенних механізмів протиінфекційного захисту є факторами, що визначають тяжкість процесу, при чому на різних етапах процесу одна й та ж ланка імунної відповіді може відповідати як за проза- пальну так і протизапальну відповідь [2]. Імунні дисфункції при травмі є однією з складових частин синдрому загальної запальної відповіді і формується на фоні масивної антигенемії та виснаження адаптаційних реакцій на стрес. При чому, транзиторна кліткова і гуморальна супре- сія, нейрогенна імунодисфукція, що розвиваються при травмі є передумовами для розвитку інфекційних ускладнень [8]. Гострофазова реакція, що розвивається при травмі контролюється прозапальними медіаторами та їх ендогенними антагоністами. Тільки за рахунок балансу між цитокіновими системами виникають передумови для заживлення та реабілітації травматичних пошкоджень. Однак, у тому випадку, коли регулюючі системи не можуть підтримувати гомеостаз, у організмі постраждалого починають домінувати деструктивні ефекти цитокінів, що призводить до порушення проникливості ендотелія капілярів, формування віддалених вогнищ запалення та розвитку поліорганної недостатності [10].

Вважається, що у пацієнтів, які прогресують до важких форм COVID-19, спостерігається гі- перактивація імунної системи з неконтрольова- ним вивільненням прозапальних цитокінів. Ми встановили, що у першу добу лікування серед пацієнтів основної групи спостерігалось збільшення деяких прозапальних цитокінів (IL-6, IL-^ та IL-4) при нормальному рівні TNF-a, нормальні значення IFN-y, IFN-a та різке зниження протизапального цитокіну IL-10. На третю добу лікування спостерігалось значне підвищення всіх прозапальних цитокінів (IL-6, IL-^, IL-4 та TNF-

a) , обох видів інтерферонів та ще більш різке зниження протизапального цитокіну IL-10/ На десяту добу відмічалось підвищення рівня про- запальних цитокінів, серед яких лідирував рівень TNF-a, спостерігався субнормальний рівень інтерферонів і протизапального інтерлейкіну-10.

Gao Y, et al. (2020) у своєму дослідженні вказали, що вимірювання рівня IL-6 у пацієнтів із COVID-19 як біомаркера запалення та для допомоги в призначенні тоцилізумабу разом з іншими маркерами запалення, такими як рівень С- реактивного білка, кількість лімфоцитів і TNF-a є досить ефективним у ранні строки діагностики ускладнень [3]. У іншому дослідженні рівень IL-6 був підвищений у тих, хто не вижив. Це підтверджує докази того, що кількість циркулюючого IL- 6 тісно пов'язана з тяжкістю COVID-19, що було додатково підтверджено нещодавнім метааналі- зом [5]. Chen G., et al. (2020) оцінили рівень цитокінів у плазмі, щоб перевірити наявність цито- кінового шторму у цих пацієнтів. Оцінка сироваткових цитокінів під час госпіталізації показала, що рівні інтерлейкіну-2R (IL-2R), IL-6, IL-10 і фактора некрозу пухлини-a (TNF-a) були помітно вищими у важких випадках, ніж у помірних випадках. Концентрації IL-1p були невизначеними (<5 пг/мл) майже у всіх пацієнтів з важким або помірним COVID-19. Загалом автори виявили, що пов'язані з макрофагами прозапальні цитокіни, зокрема IL-6, IL-4 і TNF-a, були значно збільшені в більшості важких випадків [1]. Слід зазначити, що серед пацієнтів нашого дослідження рівні IL- 6 були підвищені як у помірних, так і в тяжких випадках. Рівень IL-6 та інших прозапальних цитокінів також пов'язаний із ризиком смертності у пацієнтів з гострим ремпіраторним дистрес- синдромом, які мають COVID-19. Вимірювання рівня IL-6 та інших цитокінів і включення його в прогностичну модель може мати значення не тільки для прогнозу, але й може покращити прийняття терапевтичних рішень.

Описану тут модель можна використовувати як інструмент для класифікації пацієнтів у більш біологічно та клінічно однорідні підгрупи перед включенням у терапевтичні групи для призначення тих чи інших препаратів. Поки результати клінічних випробувань не будуть доступні, поточна модель може бути корисною для визначення тих пацієнтів, які потенційно можуть отримати найбільшу користь від імуномодулюючого лікування. Окрім вимірювання рівня IL-6, вимірювання рівня інших цитокінів може запропонувати глибше розуміння патофізіології захворювання або прогностичну цінність, а також може бути спрямоване на терапевтичне втручання.

В сучасних дослідженнях по імунному статусу постраждалих з травмою виявлено наявність достовірної кореляції між рівнями деяких цитокі- нів та летальністю при COVID-19. Виявлення найбільш інформативних ранніх маркерів запалення для імунологічного моніторингу у постраждалих з переломами довгих кісток на тлі COVID-19 могло б сприяти своєчасним заходами по зупинці розвитку порушень імунологічного гомеостазу.

Висновки

1. Імунологічні реакції у пацієнтів з переломами довгих кісток на тлі COVID-19 є малови- вченою науковою проблемою, що пов'язано з недавньою появою даного інфекційного захворювання у світі;

2. Динаміка прозапальних цитокінів у пацієнтів з переломами довгих кісток на тлі COVID-19 мала тенденцію до підвищення і мала максимальний рівень на третю добу лікування;

3. Протизапальні цитокіни мали тенденцію до депресії і приходили до референсного значення лише на 10 добу дослідження.

References

прозапальний цитокін пацієнт перелом кісток

1. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244.

2. Ji P, Zhu J, Zhong Z, Li H, Pang J, Li B, Zhang J. Association of elevated inflammatory markers and severe COVID-19: A metaanalysis. Medicine (Baltimore). 2020 Nov 20;99(47):e23315. doi: 10.1097/MD.0000000000023315..

3. Jain VK, Upadhyaya GK, Iyengar KP, Patralekh MK, Lal H, Vaishya R. Impact of COVID-19 on Clinical Practices during Lockdown: A pan India Survey of Orthopaedic Surgeons. Malays Orthop J. 2021 Mar;15(1):55-62. doi: 10.5704/MOJ.2103.009.

4. Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D, Xu Y, et al. Diagnostic Utility of Clinical Laboratory Data Determinations for Patients with the Severe COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 17. doi: 10.1002/jmv.25770

5. Haffer H, Schomig F, Rickert M, Randau T,et al. Impact of the COVID-19 Pandemic on Orthopaedic and Trauma Surgery in University Hospitals in Germany: Results of a Nationwide Survey. J Bone Joint Surg Am. 2020 Jul 15;102(14):e78. doi: 10.2106/JBJS.20.00756.

6. Herold T, Jurinovic V, Arnreich C, Lipworth BJ, Hellmuth JC, von Bergwelt-Baildon M, Klein M, Weinberger T. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation in COVID-19. J Allergy Clin Immunol. 2020 Jul;146(1):128-136.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.05.008.

7. Liu F, Li L, Xu M, Wu J, Luo D, Zhu Y, Li B, Song X, Zhou X. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. J Clin Virol. 2020 Jun;127:104370. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104370.

8. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034. doi: 10.1016/S0140- 6736(20)30628-0.

9. Mi B, Xiong Y, Lin Z, Panayi AC, Chen L, Liu G. COVID-19 Orthopaedic Safe Care Toolset: Guidelines for the Diagnosis and Management of Patients with Fracture and COVID-19. J Bone Joint Surg Am. 2020 Jul 1 ;102(13):1116-1122. doi: 10.2106/JBJS.20.00532.

10. Zhang J, Yu M, Tong S, Liu LY, Tang LV. Predictive factors for disease progression in hospitalized patients with coronavirus disease 2019 in Wuhan, China. J Clin Virol. 2020 Jun;127:104392. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104392.

Конфлікт інтересів:

Відсутній

Внесок авторів у підготовку статті

Гур'єв С.О. -- концепція та дизайн; остаточне затвердження рукопису Танасієнко П.В. - надання матеріалів для дослідження; аналіз та інтерпретація результатів; Скобенко Є.О. - написання рукопису; редагування рукопису.

Размещено на Allbest.ru