Шкала ризику кардіотоксичності у хворих на рак грудної залози: діагностичне значення високочутливого серцевого тропоніну Т

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДУ«Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. акад. М.Д. Стражеска НАМН України»

ДНП «Національний інститут раку» МОЗ України

ШКАЛА РИЗИКУ КАРДІОТОКСИЧНОСТІ У ХВОРИХ НА РАК ГРУДНОЇ ЗАЛОЗИ: ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ВИСОКОЧУТЛИВОГО СЕРЦЕВОГО ТРОПОНІНУ Т

Довганич Н.В., к.м.н., наук. співробітник, Кожухов С.М., наук. керівник відділу клінічної фармакології та кардіоонкології, Смоланка І.І., д.м.н., проф., Лигирда О.Ф., к.м.н., Базика О.Є., к.м.н., ст. наук. співробітник, Лялькін С.А., д.м.н., ст. наук. співробітник, Яринкіна О.А., к.м.н., наук. співробітник

м. Київ



Анотація

Серцево-судинні захворювання є другою причиною смертності серед хворих на рак грудної залози (РГЗ). Прогнозування кардіоваскулярної токсичності (КТ) є важливою складовою успішного лікування та виживання хворих. Мета роботи: розробка шкали ризику КТ, з використанням факторів ризику та приросту тропоніну Т в динаміці спостереження, з метою прогнозування та раннього виявлення КТ в процесі персоніфікованого менеджменту хворих на РГЗ.

Матеріал і методи. В дослідження включено 76 хворих на РГЗ, в яких проведено проспективний аналіз клініко- анамнестичних даних, ФР, ехокардіографічних показників до початку лікування та через 6 місяців, а також приріст рівня тропоніну. Серед всіх ФР було виділено найвагоміші ФР КТ: променева терапія, лікування антра- циклінами та іншими КТ препаратами, супутні серцево-судинні захворювання. На основі отриманих результатів була розроблена і запропонована комбінована шкала ризику КТ. Пацієнти були розподілені на групи за сумою балів: група 1 - з низьким ризиком розвитку КТ, сума балів < 5; група 2 - помірний ризик, 6-7 балів; група 3 - високий ризик, > 8 балів.

Результати. У пілотному проспективному дослідженні проведено аналіз ФР кардіотоксичності, зіставлення їх з даними ехокардіографії та ступенем підвищення рівня тропоніну в динамічному спостереженні розроблено шкалу ризику розвитку КТ з метою стратифікації хворих на РГЗ. Згідно з розробленою шкалою хворі на РГЗ, які мають в сумі > 8 балів є пацієнтами високого ризику КТ ускладнень.

Висновки. Використання запропонованої шкали ризику з урахуванням і обчисленням факторів ризику КТ, зокрема високочутливого тропоніну в процесі протипухлинного лікування дозволяє прогнозувати ризик розвитку КТ на ранніх етапах - до початку клінічних проявів. Відповідно ці хворі на РГЗ мають високий ризик КТ, і застосування в них індивідуального плану моніторингу функції серця разом з призначенням їм кардіопротектив- ної терапії може запобігти серцево-судинним ускладненням.

Ключові слова: рак грудної залози, кардіотоксичність, тропонін, функція серця, серцева недостатність, прогнозування, шкала ризику.



Annotation

Nataliia V. Dovganych - PhD, Researcher of Clinical. Pharmacology Department, SI «National Scientific Center «The M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Clinical and Regenerative Medicine of the National Academy of Medical Scienses of Ukraine»», Kyiv, Ukraine,

Serhii M. Kozhukhov - PhD, Doctor of Medical Sciences, Head of Clinical Pharmacology & Cardio-Oncology Department, SI «National Scientific Center «The M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Clinical and Regenerative Medicine of the National Academy of Medical Scienses of Ukraine»», Kyiv, Ukraine,

Ivan I. Smolanka - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Breast Cancer and Reconstruction Surgery Department, National Cancer Institute of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine

Olha F. Lygyrda - Doctor of Breast Cancer and reconstruction surgery Department, National Cancer Institute of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine О^ Ye. Bazyka - PhD, Senior Researcher of Clinical Pharmacology Department, State Institution «National Scientific Center «The M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Clinical and Regenerative Medicine of the National Academy of Medical Scienses of Ukraine»», Kyiv, Ukraine Sergey A. Lyalkin - PhD, Doctor of Medical Sciences, Senior Researcher of Department of Chemotherapy of Solid Tumors, National Cancer Institute of the Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, Ukraine

Оlena A. Yarynkina - PhD, Researcher of Clinical Pharmacology Department, State Institution «National Scientific Center «The M.D. Strazhesko Institute of Cardiology, Clinical and Regenerative Medicine of the National Academy of Medical Scienses of Ukraine»», Kyiv, Ukraine

RISK SCORE MODEL FOR PREDICTING CARDIOTOXICITY IN BREAST CANCER: DIAGNOSTIC VALUE OF HIGH-SENSITIVITY CARDIAC TROPONIN T

Cardiovascular diseases are the second leading cause of death among breast cancer (BC) patients. Prediction of cardiovascular toxicity (CT) is an important part of the successful treatment and survival of patients.

Objective: to develop a risk score model for cardiovascular toxicity (CT) predicting, based on cardiovascular risk factors (RFs), RFs associated with cancer therapy, and troponin levels.

Material and methods. The study included 76 BC patients with a prospective analysis of their clinical and treatment data, RFs, echocardiographic indicators before the start of treatment and after 6 months, and an increase in troponin level. Among all RFs, the most significant RFs of CT were: radiation therapy, treatment with anthracyclines, and cardiovascular diseases. Based on the obtained results, a combined CT risk score was developed and proposed. According to the sum of points, patients were divided into groups: group 1 - with a low risk of CT development, the sum of points < 5; group 2 - moderate risk, 6-7 points; group 3 - high risk, > 8 points.

Results. In a pilot prospective study, an analysis of the RFs of CT was provided, compared to echocardiography data and the degree of troponin increase in dynamic observation; the risk score model for the CT prediction was developed for BC patients stratification. According to the developed score, BC patients with a total of >8 points are considered to have a high risk of CT complications.

Conclusions. The use of the proposed risk model score with calculation of the RFs of CT along with high-sensitivity troponin increase during cancer treatment allows predicting the risk of CT developing at the early stages - before the onset of clinical manifestations. Accordingly, these BC patients have a high risk of CT, and the use of personalized cardiac monitoring together with cardioprotective therapy can prevent cardiovascular complications.

Key words: breast cancer, cardiotoxicity, troponin, cardiac function, heart failure, prediction, risk score.



ВСТУП

Кардіоваскулярна токсичність (КТ) є частим ускладненням протипухлинної терапії (ППТ), яке може призводити до відтермінування чи припинення лікування раку, і відповідно негативно впливати на прогноз захворювання. КТ є другою причиною захворюваності та смертності хворих на рак грудної залози (РГЗ) безпосередньо після самого онкологічного захворювання [1, 2].

Хворі на РГЗ мають високий ризик серцево-судинних ускладнень (ССУ), з огляду на те, що вони отримують комбіновану ППТ з потенційно високим КТ впливом (антрацикліни (Ац), таргетна терапія, променева терапія (ПТ)) [3].

Сучасні наукові дані свідчать про прямий КТ вплив хіміотерапевтичних препаратів та їх комбінацій, а також про їхню здатність прискорювати розвиток серцево-судинних захворювань (ССЗ), особливо у пацієнтів з кардіоваскулярними факторами ризику (ФР) [4, 5].

Найбільш численними КТ проявами ППТ у хворих на РГЗ є систолічна дисфункція міокарда лівого шлуночка (ЛШ) та серцева недостатність (СН), артеріальна гіпертензія (АГ), ішемія міокарда, аритмії та тромбоемболії [4, 5].

СН та дисфункція міокарда ЛШ є найчастішими ускладненнями ППТ, причому клінічні прояви їх можуть виникати як під час лікування, на протязі року після закінчення лікування, так і через 5--10 років [1, 2].

Попри те, що на фоні застосування Ац КТ прояви можуть сягати 40 %, на сьогодні Ац залишається стандартом у схемах поліхіміотерапії (ПХТ) РГЗ. Залежно від імуногістохімічного статусу пухлини, ФР, рецидиву захворювання, ці схеми можуть доповнюватись застосуванням інших протипухлинних агентів (таксанів, таргетних препаратів) [6, 7]. Використання таргетних препаратів -- інгібіторів НБЯ2-сиг- нального шляху (трастузумаб, трастузумаб емтазин та пертузумаб) є ефективним у лікуванні пацієнтів з HER2+ позитивним РГЗ [6, 8].

Частота виникнення трастузумаб-асоційованої КТ варіює в різних дослідженнях: так дисфункція міокарда ЛШ складає від 7 % до 34 %, СН -- від 1 % до 4%, проте найбільший відсоток розвитку КТ спостерігається при використанні трастузумабу після попереднього лікування Ац [9]. В реальній клінічній практиці ризик розвитку СН набагато більший, оскільки в клінічні дослідження включали переважно жінок молодого віку з низькою кількістю ФР, та виключали пацієнток з серцево-судинними ФР. Предикторами ризику розвитку КТ під час лікування трастузумабом є попередній або теперішній прийом Ац, АГ, вік > 65 років, індекс маси тіла > 30 кг/м², попередня дисфункція ЛШ та ПТ [4, 10].

На сьогодні доведено, що лікування дисфункції міокарда ЛШ, спричиненої ПХТ з КТ дією (Ац, трастузумаб), на ранніх етапах має позитивні результати, тобто функція ЛШ відновлюється, і така КТ є оборотною [11--14]. На противагу, лікування КТ, яка діагностована в пізні терміни, є малоефективним, оскільки частина кардіоміоцитів безповоротно втрачена, що підтверджується фібротичними змінами при візуалізації міокарда [13, 15]. кардіотоксичність рак грудний залоза

ПТ є важливою складовою комплексного лікування хворих на РГЗ, проте її негативний вплив на серцево-судинну систему може виникати відтермінова- но, навіть через декілька років [16]. Слід зазначити, що ПТ, особливо в комбінації з ПХТ, яка містить Ац, суттєво збільшує частоту ускладнень, зокрема СН. Крім того, доведено негативний вплив ПТ на клапанний апарат серця, перикард, а також коронарні артерії, із розвитком чи прогресуванням ішемічної хвороби серця (ІХС) [16, 17].

Раннє виявлення пацієнтів з ризиком КТ є основою персоніфікованого підходу з метою профілактики майбутніх ускладнень ППТ, застосовуючи як фармакологічні (кардіопротективні), так і нефармако- логічні (вибір препарату, дози, частоти та тривалості введення) стратегії. Важливо зазначити, що стратифікацію ризику КТ слід проводити як до початку, так і в процесі проведення ППТ, а в окремих пацієнтів -- перед кожним курсом ПХТ

Отже, для клінічної практики необхідна уніфікована та доступна шкала ризику КТ як інструмент для прогнозування ССУ під час проведення ППТ, а також пошук нових та ранніх маркерів, які б могли додати інформативності щодо виникнення КТ.



МЕТА

Мета роботи -- розробка шкали ризику КТ, з використанням факторів ризику та приросту тропоніну Т в динаміці спостереження, з метою прогнозування та раннього виявлення КТ в процесі персоніфікованого менеджменту хворих на РГЗ.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

В проспективне пілотне дослідження включено 76 хворих на РГЗ І--ІІІ стадії, різного гістологічного типу, які проходили лікування на базі ДНП «Національний інститут раку МОЗ України» (2016--2023 рр.) і отримували протипухлинні препарати в нео- ад'ювантному/ад'ювантному режимах у складі комплексної ППТ згідно з протоколами лікування. За стадіями РГЗ хворі розподілялися відповідно до класифікації TNM після комплексного обстеження згідно зі стандартами діагностики і лікування онкологічних хворих. Пацієнти скеровувалися на обстеження в центр кардіоонкології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. акад. М.Д. Стражеска НАМН України».

Критеріями виключення з дослідження були наявність СН та дисфункції ЛШ (ФВ < 50 %) будь-якої етіології в анамнезі, фібриляція чи тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда, інсульт, попереднє лікування РГЗ в термін менше 2 років.

У пацієнтів оцінювали наявність серцево-судинних ФР (дисліпідемія, ожиріння, паління), та супутні захворювання (ІХС, АГ, ЦД тощо).

Загальноклінічне обстеження включало об'єктивне дослідження, вивчення анамнезу (ССЗ, попереднє лікування з приводу онкологічного захворювання -- ПХТ, ПТ), визначення ФР, оцінку клінічного стану пацієнта, ЕКГ, ЕхоКГ.

Всім хворим до початку та в термін 6 місяців ППТ було проведено трансторакальну ехокардіографію (ЕхоКГ) та допплер ЕхоКГ на апараті «TOSHIBA APLIO 500» («Toshiba», Японія) у двомірному (В) режимі, режимах постійно-хвильової, імпульсно-хвильової, кольорової та тканинної допплерографії. Фракцію викиду (ФВ) ЛШ визначали за допомогою модифікованого методу Сімпсона. Критерієм КТ дисфункції серця згідно з рекомендаціями ЄТК вважали: зниження ФВ ЛШ >10 % або до її рівня < 50 %, появу ознак СН [4, 18, 19].

До проведення ППТ пацієнтів оцінювали за шкалою базового ризику КТ: низький ризик (відсутні ФР або один помірний ФР), помірний ризик (помірні ФР, сума балів 2--4), високий ризик (помірні ФР, сума балів > 5 або один високий ФР, дуже високий ризик -- один дуже високий ФР) [20, 21].

Також, у хворих на РГЗ кількісним тестом визначали рівень високочутливого тропоніну (вчТн) Т в сироватці крові до початку, в період в 6 місяців ППТ з оцінкою його приросту (у відсотках) порівняно з його базовим значенням.

На основі аналізу даних була розроблена та запропонована комбінована шкала ризику КТ у хворих на РГЗ (табл. 1), яка враховує ризик, пов'язаний з протипухлинними препаратами та ПТ у схемі лікування, ризик, пов'язаний з пацієнтом, ступінь підвищення концентрації Тн: низький рівень підвищення (0--50 %), помірний рівень підвищення (51--100 %), високий рівень підвищення (>100 %).

На основі суми вищевказаних балів пацієнти були розподілені на групи: група 1 -- низький ризик розвитку КТ (сума балів < 5), група 2 -- помірний ризик (6--7 балів), група 3-- високий ризик (> 8 балів).

Оцінка за шкалою проводилась в період 3--6 місяців ППТ

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програмного забезпечення Excel ХР (Microsoft Office, USA) і статистичної програми SPSS 13.0 (IBM, USA). Всі результати наведено у вигляді (M ± m). Порівняння відмінностей між групами здійснювали за допомогою і-критерію Ст'юдента. Кореляційний аналіз Пірсона був виконаний з використанням параметричних і непа- раметричних методів для визначення асоціативних зв'язків між показниками.

Відмінності вважали достовірними при значеннях коефіцієнта достовірності (р) менше 0,05.

Таблиця 1

Комбінована шкала ризику КТ у хворих на РГЗ Table 1 Combined risk score of CT in BC patients

Фактор ризику / Risk factor	Бал / Point
Доксорубіцин, Епірубіцин, Ідарубіцин, Трастузумаб, Пертузумаб / Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Trastuzumab, Pertuzumab	2
Циклофосфамід, Доцетаксел, Паклітаксел, Бевацизумаб / Cyclophosphamide, Docetaxel, Paclitaxel, Bevacizumab	1
АГ, ЦД, ІХС, СН, дисфункція ЛШ / AH, DM, CAD, HF, LV dysfunction	1 за кожний пункт 1 per each item
Ац, ПТ в анамнезі / History of AC, RT	2
Підвищення рівня Тн від базового значення / Tn increase from the baseline:
на / by 0-50 %	0
на / by 51-100 %	1
на / by > 100 %	2

Примітка. Сума балів <5 - низький ризик розвитку КТ, 6-7 балів - помірний ризик, > 8 балів - високий ризик КТ. Note. The sum of points <5 - low risk of development of CT, 6-7 points - moderate risk, > 8 points - high risk of CT.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ

В основу проспективного дослідження покладено аналіз демографічних, клініко-анамнестичних, антропометричних даних, ФР, коморбідних станів та протипухлинного лікування, інструментальних методів досліджень, зокрема ЕхоКГ, та визначення вмісту вчТнТ, проведення їх порівняльного аналізу. Серед всіх ФР у хворих на РГЗ відібрано найвагоміші з них, які включено в запропоновану шкалу ризику розвитку КТ. Результати представлено в табл. 2.

Згідно з результатами оцінювання хворих на РГЗ за шкалою базового ризику [18, 20] низький ризик мали 64 пацієнтки, з яких АГ як ФР виявлено у 20 хворих, помірний ризик -- 7 пацієнток, високий ризик -- 5 пацієнток.

Згідно з рекомендаціями та протоколами лікування в перші 6 місяців лікування хворі на РГЗ отримають 4--16 курсів ПХТ і/або частину курсів таргетної терапії, та за показаннями ПТ. Тому цей період для моніторингу КТ є дуже критичним і потребує перегляду та динамічної оцінки ФР, які пов'язані як з лікуванням раку та серцево-судинних ФР, так і з ранніми ознаками КТ, а саме зрушень рівня Тн, що може передувати зниженню ФВ ЛШ.

У період 3--6 місяців проводилась динамічна оцінка ризику хворих на РГЗ за запропонованою комбінованою шкалою. В ці терміни переважна більшість хворих (79 %) отримала ПХТ з викорис

Таблиця 2

Характеристика пацієнтів із РГЗ, включених в дослідження (M ± m) Table 2 Characteristics of BC patients included in the study (M ± m)

танням Ац (епірубіцин, доксорубіцин) у схемах ПХТ -- FAC, AC, FEC, EC (доксорубіцин/епірубі- цин + циклофосфамід, 5-флуорурацил), в комбінації з іншими препаратами (таксани, трастузумаб, платиновмісні препарати) та ПТ.

Проспективний аналіз показників у хворих на РГЗ проводився згідно з розподілом на групи за ризиком розвитку КТ в перші 6 місяців лікування (табл. 3).

За даними проведеного аналізу було виявлено, що вік пацієнток у групі 3 був достовірно вищим порівняно з таким у групі 2 (р <0,01).

Найбільш частими супутніми захворюваннями були АГ, яка реєструвалася у 24 % пацієнток групиі, у 26 % пацієнток групи 2 та 36 % хворих групи 3, а також ІХС в анамнезі у 11 % хворих групи3, а ЦД -- у однієї хворої в групі 1 та в однієї хворої у групі 3.

Використання Ац в схемах лікування було більшим у групах 2 та 3 (у 63 % та 100 % пацієнток відповідно), порівняно з групою 1 (52 %).

Найчастіше ПТ отримали в схемі лікування пацієнтки групи 3 (72 %, відповідно). Аналіз локалізації РГЗ виявив найбільшу кількість пацієнток з лівобічним розташуванням пухлини в групі 3 (54 %).

Аналіз показників скоротливої функції серця до початку проведення ППТ показав, що ФВ ЛШ достовірно не відрізнялась між групами (рис. 1).

Таблиця 3

Характеристика хворих на РГЗ залежно від ступеня ризику КТ

Table 3 Characteristics of BC patients depending on CT risk

	Група / Group 1	Група / Group 2	Група / Group 3
Показник / Value		Ризик / CT risk
	низький / low (0-5 балів/points)	помірний / moderate (6-7 балів/points)	високий / high (> 8 балів/points)
Кількість хворих, n / Patients number, n	29	19	28
Вік, роки / Age, years	47,7 ± 2,2	42,5 ± 2,4	51,8 ± 2,51
АГ, (абс. / %) / AH, n (%)	7 (24)	5 (26)	10 (36)
ІХС, (абс. / %) / CAD, n (%)	0	0	3 (11)
ЦД, (абс. / %) / DM, n (%)	1 (4)	0	1 (4)
Ац в схемі, (абс. / %) / AC, n (%)	15 (52)	12 (63)	28 (100)
Трастузумаб, (абс. / %) / Targeted-therapy, n (%)	8 (28)	8 (42)	9 (32)
ПТ, (абс. / %) / RT, n (%)	7 (24)	6 (32)	21 (72)
Лівобічна локалізація РГЗ, (абс./ %) / Left-sided BC, n (%)	11 (38)	5 (26)	15 (54)
ФВ ЛШ до ППТ, (%) / LVEF baseline, (%)	61,8 ± 0,7	64,3 ± 0,8	61,1 ± 0,8
ФВ ЛШ 6 міс., (%) / LVEF in 6 months, (%)	59,8 ± 0,51	59,5 ± 1,11,2	51,0 ± 2,03
Д ФВ ЛШ, (%) / Д LVEF, (%)	2,4 ± 0,71	4,9 ± 1,01	10,2 ± 1,9
К-сть хворих із ФВ < 50 %, (абс. / %) / Patients with LVEF<50%, n (%)	0 (0)	0 (0)	8 (28)
К-сть хворих із ДТн > 100 %, (абс. /%) / Patients with ДТп >100%, n (%)	3 (10)	7 (36)	16 (57)

Примітки. ¹Різниця показника достовірна порівняно з таким у групі 3 (р< 0,01); ²різниця показника достовірна порівняно з таким до проведення ППТ (р< 0,05); ³різниця показника достовірна порівняно з таким до проведення ППТ (р < 0,01).

Notes. ''Significant in comparison with those in Group 3 (p < 0.01); Significant in comparison with baseline (р< 0,05); Significant in comparison with baseline (р< 0.01)



Рисунок 1 Динаміка змін ФВ ЛШ у досліджуваних групах Figure 1 Dynamics of LVEF changes in the studied groups

При динамічному спостереженні в термін 6 місяців від початку ППТ ФВ ЛШ у хворих групи 1 була в межах нормальних величин та достовірно не відрізнялась; у хворих групи 2 ФВ складала (59,5 ± 1,1) % та була достовірно меншою порівняно з такою до ППТ (р < 0,05), проте зниження ФВ менше 50 % не виявлено.

У хворих групи 3 ФВ ЛШ складала в середньому (51,0 ± 2,0) % і була достовірно меншою в термін 6 місяців від початку ППТ (р < 0,01), та порівняно з такою в групах 1 і 2 (р < 0,01 тар < 0,01 відповідно). При цьому, у 28 % хворих групи 3 виявлено зниження ФВ < 50 % та ознаки СН. Також, у групі 3 величина зниження ФВ ЛШ (А ФВ ЛШ) складала (10,2 ± 1,9) % і була достовірно більшою порівняно з такою в групах 1 та 2 (р < 0,01 ір < 0,01 відповідно), що свідчить про КТ вплив протипухлинних препаратів, зокрема в групі хворих високого ризику.

На сьогодні загальноприйнято, що у хворих в процесі ППТ підвищення рівня серцевого Тн вище верхньої межі норми (ВМН) є ознакою біохімічної КТ, яка може супроводжуватись як порушеннями скоротливої функції серця та СН, так і бути асимп- томною [18, 22]. Однак, незважаючи на те, що Тн був оцінений як надійний маркер КТ у декількох клінічних дослідженнях, підвищенню його концентрації в межах величини ВМН раніше не приділялося уваги.

На основі аналізу власних даних авторами вперше було висунуто припущення, що підвищення концентрації вчТнТ навіть в межах референтної ВМН, може бути маркером ранньої біохімічної КТ Базуючись на результатах проведеного проспективного аналізу ФР КТ, зіставлення їх з даними вчТнТ та ЕхоКГ в динамічному спостереженні розроблено та запропоновано методику визначення ранньої біохімічної КТ, в основу якої покладено визначення ступеня підвищення Тн. Поділ хворих на тертилі залежно від рівня підвищення вчТнТ (0--50--100 %) показав, що хворі на РГЗ, які мають підвищення вчТнТ більше 100 %, мають ознаки ранньої біохімічної КТ і є пацієнтами високого ризику КТ ускладнень [23].

Згідно з даними аналізу динамічного підвищення рівня вчТнТ в період 3--6 місяців у групі 3 виявлено найбільшу кількість хворих із АТн >100 %.

Також, за даними проведеного кореляційного аналізу встановлено, що АТн був достовірно пов'язаний з використанням Ац (г = 0,31; p < 0,05), та ПТ (г = 0,33;p < 0,05) у схемі ППТ. Крім того, АТн був достовірно пов'язаний із АФВ ЛШ в процесі протипухлинного лікування (г = 0,35;p < 0,05), що свідчить, про те що хворі з приростом рівня Тн понад 100 % під час ППТ є хворими високого розвитку КТ, а саме розвитку майбутньої дисфункції ЛШ/СН.

Отже, за даними нашого дослідження було встановлено, що хворі на РГЗ, за наявності суми ФР > 8 балів, згідно із запропонованою комбінованою шкалою ризику КТ, є пацієнтами високого ризику ССУ.

Ризик розвитку КТ є динамічним показником і може змінюватись в процесі ППТ, тому і його оцінка є необхідною в певні терміни лікування та після його завершення. Виходячи з цього, оцінку ФР КТ під час ППТ необхідно проводити в динамічному спостереженні, на основі шкали ризику КТ з урахуванням кардіологічного, онкологічного та індивідуального ризиків, а також підвищення рівня Тн.

Первинна стратифікація ризику КТ у хворих на РГЗ (після встановлення діагнозу) є рекомендованою. При цьому його динамічна оцінка в процесі ППТ з використанням біомаркерів є важливою з огляду на визначення ранніх ознак КТ та вчасного призначення кардіопротективного (ББ, ІАПФ) лікування. Пацієнтам високого ризику КТ за умови підвищення рівня Тн більше 100 % може бути запропонований більш частий моніторинг біомаркерів і функції серця (ФВ ЛШ) -- перед кожним циклом ХТ, і призначення ББ та/або ІАПФ, з метою запобігання подальшому зниженню ФВ ЛШ та появі ознак СН.

Згідно з отриманими даними за наявності у хворих > 8 балів кардіопротективну терапію доцільно призначати навіть при зниженні ФВ ЛШ < 10 %, не чекаючи настання критерію КТ -- зниження ФВ ЛШ >10 % чи зниження < 50 %.

За даними літератури розроблено декілька моделей прогнозування ризиків розвитку дисфункції міокарда ЛШ, що пов'язана із ППТ [24]. Наприклад, оцінка ризику КТ за даними Hermann зі співавт. [25] враховує наявні у пацієнта ФР та вид протипухлинних препаратів.

Lyon А. та співавт. [20] запропонували оцінку кожного ФР (середній, високий ризик) при лікуванні Ац, антиНБК2 інгібіторами, інгібіторами VEGF та ін.

На жаль, існуючі шкали оцінки ризику ССУ мають певні обмеження, такі як тестування на невеликій кількості хворих, неоднорідність вибірок, громіздкість. Жодна із запропонованих шкал не була перевірена проспективно, тому в кожному конкретному випадку є необхідним індивідуальний підхід до оцінки ризику ССУ [11, 25]. Найчастіше згідно з цими шкалами наявність у пацієнта ССЗ, наприклад СН чи ІХС, Ац в схемі лікування, вік старше 80 років вважають факторами високого ризику КТ [12, 16, 26, 27], та зазвичай їх використання в реальній практиці не знайшло широкого застосування.

У 2022 р. видані рекомендації Європейського товариства кардіологів (ЄТК) з кардіоонкології, в яких представлено шкали стратифікації ризику КТ Міжнародного кардіоонкологічного товариства та Асоціації з СН, які включають ФР КТ, а їхня кількість визначає низький, помірний чи високий ризик розвитку КТ [18]. Відмінністю цих шкал є те, що вони окремо розроблені для різних груп препаратів, наприклад для Ац, таргетних препаратів, інгібіторів тиро- зинкіназ, інгібіторів контрольних точок тощо. Відповідно, для оцінки ФР за цими шкалами та використання їх у клінічній практиці лікар повинен мати базові знання як з онкології, так і з кардіології.

Отже, запропонована комбінована шкала ризику КТ надасть можливість динамічного та раннього оцінювання ризику КТ для ранньої діагностики КТ та вчасного призначення кардіопротективного лікування.



ВИСНОВКИ

Оцінка ФР та прогнозування ризику КТ у хворих на РГЗ є важливою складовою ефективності ППТ і, відповідно, виживання. Стратифікація ризику КТ у хворих на РГЗ та його динамічна оцінка протягом лікування є необхідними для оптимального вибору частоти моніторингу функції серця і розробки превентивних чи лікувальних стратегій.

В пілотному проспективному дослідженні проведено аналіз ФР КТ, підвищення рівня вчТнТ і зіставлення їх з даними ЕхоКГ в динамічному спостереженні та розроблено шкалу ризику КТ. Згідно з розробленою шкалою хворі на РГЗ, які мають в сумі > 8 балів є пацієнтами високого ризику КТ ускладнень. Це може бути корисним інструментом для прийняття рішень щодо індивідуального плану моніторингу серця, та розгляду фармакотерапевтичних варіантів профілактики ССУ.



СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

1. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management / G. Curigliano, D. Cardinale, S. Dent et al. CA Cancer J. Clin. 2016. Vol. 66, no 4. P. 309-325. doi: 10.3322/caac.21341.

2. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat. Rev. Cardiol. 2015. Vol. 12, no. 9. P. 620-625. doi: 10.1038/nrcar- dio.2015.65.

3. Кардіоваскулярна токсичність у хворих на рак грудної залози: діагностика, лікування, профілактика / С. М. Кожухов, Н. В. Довганич, І.І. Смоланка та ін. Український кардіологічний журнал. 2021. Т. 28, № 1, С. 9-18. doi: 10.31928/1608-635X-2021.1.6780.

4. Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, Ganatra S, Barac A, Blaes A, et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol. 2020;31(2):171-190. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.023.

5. European Society for Medical Oncology. Clinical practice guidelines slideset advanced breast cancer [Internet]. Available from: Guidelines Slide Sets (esmo.org) [accessed March 6, 2019].

6. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, Sledge GW, Kaufman PA, Hudis CA, et al. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide in the North Central Cancer Treatment Group N9831. Adjuvant Breast Cnacner Trial. J Clin Oncol. 2008;26(8):1231-1238. doi: 10.1200/JCO.2007.13.5467.

7. Debiasi M, Polanczyk CA, Ziegelmann P, Barrios C, Cao H, Dignam JJ, et al. Efficacy of anti-HER2 agents in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early and locally advanced HER2- positive breast cancer patients: a network meta-analysis. Front Oncol. 2018;8:156. doi: 10.3389/fonc.2018.00156.

8. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, Sandri MT, Civelli M, Salvatici M, et al. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of Troponin I evaluation. J Clin Oncol. 2010;28:3910- 3916. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3615.

9. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT, et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2012;23 suppl 7:vii155-166. doi: 10.1093/ annonc/mds293.

10. Smith LA, Cornelius VR, Plummer CJ, Levitt G, Verrill M, Canney P, Jones A. Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMC Cancer. 2010;10:337-338. doi: 10.1186/14712407-10-337.

11. Truong J, Yan AT, Cramarossa G, Chan KK. Chemotherapy-induced cardiotoxicity:detection, prevention, and management. Can J Cardiol. 2014;30:869-878. doi: 10.1016/j.cjca.2014.04.029.

12. Sawyer DB, Peng X, Chen B, Pentassuglia L, Lim CC. Mechanisms of anthracycline cardiac injury: can we identify strategies for cardioprotection? Prog Cardiovasc Dis. 2010;53;105-113. doi: 10.1016/ j.pcad.2010.06.007.

13. Gulati G, Heck SL, Ree AH, Hoffmann P, Schulz-Menger J, Fagerland MW, et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J. 2016;37(21):1671-1680. doi: 10.1093/ eurheartj/ehw022

14. Cardinale D, lacopo F, Cipolla CM. Cardiotoxicity of anthracyclines. Front Cardiovasc Med. 2020;7:26. doi:10.3389/fcvm.2020.00026.

15. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Bennet AM, Blom- Goldman U, Bronnum D, et al. Risk of ischemic heart disease in N.Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 987-998. doi: 10.1056/ NEJMoa1209825.

16. Heart Valve Injury Induced by Mediastinum Radiotherapy in Cancer Treatment / Р. F. Paiva, A. A. Soares, G. S. Pinheiro, Paiva CV, Fabri GM, Paiva EG, Campos CM, Fabri JJ. J. Pharm. Pharmacol. Vol. 6. P. 578-586 doi: 10.17265/2328-2150/2018.06. 004.

17. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) / R. Lyon, T. Lopez-Fernandez, L. S. Couch et al. Eur. Heart J. 2022. Vol. 43. P. 4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.

18. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / J. C. Plana, M. Galderisi, A. Barac et al. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 2014. Vol. 15. P. 1063-1093. doi: 10.1093/ehjci/jeu192.

19. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society / A. R. Lyon, S. Dent, S. Stanway et al. Eur. J. Heart Fail. Vol. 22, no. 11. P. 1945-1960. doi: 10.1002/ejhf.1920.

20. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treatedwith trastuzumab for HER2-positive early breast cancer / N. M. L. Battisti, M. S. Andres, K. A. Lee et al. Breast Cancer Res. Treat. 2021. Vol. 188. P. 149-163. doi: 10.1007/s10549-021-06192-w.

21. Activity and outcomes of a cardio-oncology service in the United Kingdom-a five-year experience / N. Pareek, J. Cevallos, P. Moli- ner et al. Eur. J. Heart Fail. 2018. Vol. 20. P. 1721-1731. doi: 10. 1002/ejhf.1292.

22. Cardiotoxicity in breast cancer patients: relationship of hs/troponin t changes and heart function in cancer treatment / N. V. Dov- ganych, S. M. Kozhukhov, I. I. Smolanka et al. Probl. Radiac. Med. Radiobiol. 2022. Vol. 27. P. 440-454 doi: 10.33145/2304-83362022-27440-454.

23. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer / G. T. Armstrong, K. C. Oeffinger, Y. Chen et al. J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, no. 29. P. 3673-3680. doi: 10. 1200/JCO.2013.49.3205.

24. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology / J. Herrmann, A. Lerman, N. P. Sandhu et al. Mayo Clin. Proc. 2014. Vol. 89, no. 9. P. 1287-1306. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.

25. Risk prediction model for heart failure and cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer / G. Ezaz, women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013;368:987-998. doi: 10.1056/NEJMoa1209825.

REFERENCES

1. Curigliano G, Cardinale D, Dent S, Criscitiello C, Aseyev O, Lenihan D, Cipolla CM.. Cardiotoxicity of anticancer treatments: epidemiology, detection, and management. CA Cancer J Clin. 2016;66(4):309-325. doi: 10.3322/caac.21341.

2. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments. Nat Rev Cardiol. 2015;12(9):620-625. doi: 10.1038/nrcardio.2015.65.

3. Kozhukhov SM, Dovganich NV, Smolanka II, Ligirda OF, Yarynkina OYa, Ivankova OM. Cardiovascular toxicity in brest cancer patient: diagnosis, treatment, prevention. Ukr J Cardiol. 2021;28(1):9-18. doi: 10.31928/1608-635X-2021.1.6780.

4. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Munoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M, et al; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC position paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: the Task Force for Cancer Group. Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, no. 36. P. 2768-2801. doi: 10. 1093/eurheartj/ehw211.

5. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations / G. Curigli- ano, D. Lenihan, M. Fradley et al. Ann. Oncol. 2020. Vol. 31, no. 2. P. 171-190. doi:10.1016/j.annonc.2019.10.023.

6. European Society for Medical Oncology. Clinical practice guidelines slideset advanced breast cancer. URL: Guidelines Slide Sets (esmo.org) (accessed March 6, 2019).

7. Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide in the North Central Cancer Treatment Group N9831. Adjuvant Breast Cnacner Trial / E. A. Perez, V. J. Suman, N. E. Davidson et al. J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26, no. 8. P. 1231-1238. doi: 10.1200/JCO. 2007.13.5467.

8. Efficacy of anti-HER2 agents in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early and locally advanced HER2-positive breast cancer patients: a network meta-analysis / M. Debiasi, C. A. Polanczyk, P. Ziegelmann et al. Front. Oncol. 2018. Vol. 8. P. 156. doi: 10.3389/fonc.2018.00156.

9. Trastuzumab-induced cardiotoxicity: clinical and prognostic implications of Troponin I evaluation / D. Cardinale, A. Colombo, R. Torrisi et al. J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. P. 3910-3916. doi: 10.1200/ JCO.2009.27.3615.

10. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines / G. Curigliano, D. Cardinale, T. Suter et al. Ann. Oncol. 2012. Vol. 23, suppl. 7. P. vii155-166. doi: 10.1093/annonc/mds293.

11. Cardiotoxicity of anthracycline agents for the treatment of cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials / L. A. Smith, V. R. Cornelius, C. J. Plummer et al. BMC Cancer. 2010. Vol. 10. P. 337. doi: 10.1186/1471-240710-337.

12. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: detection, prevention, and management / J. Truong, A. T. Yan, G. Cramarossa, K. K. Chan. Can. J. Cardiol. 2014. Vol. 30. P. 869-878. doi: 10.1016/j.cjca. 2014.04.029.

13. Mechanisms of anthracycline cardiac injury: can we identify strategies for cardioprotection? / D. B. Sawyer, X. Peng, B. Chen et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 53. P. 105-113. doi: 10.1016/j. pcad.2010.06.007.

14. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo- controlled, double-blind clinical trial of candesartan and meto- prolol / G. Gulati, S. L. Heck, A. H. Ree et al. Eur. Heart. J. Vol. 37 no. 21. P. 1671-1680. doi: 10.1093/eurheartj/ ehw022.

15. Cardinale D., lacopo F., Cipolla C. M. Cardiotoxicity of anthracy- clines. Front. Cardiovasc. Med. 2020. Vol. 7. P. 26. doi: 10.3389/ fcvm.2020.00026.

16. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer / S. C. Darby, M. Ewertz, P. McGale et al. Treatments and Cardiovascular Toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37(36):2768-2801. doi: 10. 1093/eurheartj/ehw211.

17. Paiva PF, Soares AA, Pinheiro GS, Paiva CV, Fabri GM, Paiva EG, et al. Heart valve injury induced by mediastinum radiotherapy in cancer treatment. J Pharm Pharmacol. 2018;6:578-586. doi: 10. 17265/2328-2150/2018.06.004.

18. Lyon AR, Lopez-Fernandez T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43:4229-4361. doi: 10.1093/eurheartj/ehac244.

19. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:1063-1093. doi: 10.1093/ehjci/jeu192.

20. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen- Solal A, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio- Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11): 1945-1960. doi: 10.1002/ejhf.1920.

21. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, Ramalingam S, Nash T, Mappouridou S, et al. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treatedwith trastuzumab for HER2- positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188: 149-163. doi: 10.1007/s10549-021-06192-w.

22. Pareek N, Cevallos J, Moliner P, Shah M, Tan L, Chambers V, et al. Activity and outcomes of a cardio-oncology service in the United Kingdom-a five-year experience. Eur J Heart Fail. 2018;20;1721- 1731. doi:10.1002/ejhf.1292.

23. Dovganych NV, Kozhukhov SM, Smolanka II, Lygyrda OF, Bazyka OYe, et al. Cardiotoxicity in breast cancer patients: relationship of hs/troponin t changes and heart function in cancer treatment. Probl Radiac Med Radiobiol. 2022;27;440-454 doi: 10.33145/23048336-2022-27440-27454.

24. Armstrong GT, Oeffinger KC, Chen Y, Kawashima T, Yasui Y, Leisenring W, et al. Modifiable risk factors and major cardiac events among adult survivors of childhood cancer. J Clin Oncol. 2013; 31(29):3673-3680. doi: 10.1200/JCO.2013.49.3205.

25. Herrmann J, Lerman A, Sandhu NP, Villarraga HR, Mulvagh SL, Kohli M. Evaluation and management of patients with heart disease and cancer: cardio-oncology. Mayo Clin Proc. 2014;89(9):1287- 1306. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.05.013.

26. Ezaz G, Long JB, Gross CP, Chen J. Risk prediction model for heart failure and cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for J. B. Long, C. P. Gross, J. Chen. J. Am. Heart Assoc. 2014. Vol. 3, no. 1. P. e000472. doi: 10.1161/JAHA.113.000472.

27. Obesity as a risk factor for anthracyclines and trastuzumab car- diotoxicity in breast cancer: a systematic review and meta-analysis / Guenancia, A. Lefevbvre, D. Cardinale et al. J Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, no. 26. P. 3157-3165. doi: 10.1200/JCO.2016.67.4846. breast cancer. J Am. Heart Assoc. 2014;3(1):e000472. doi: 10. 1161/JAHA.113.000472.

28. Guenancia C, Lefevbvre A, Cardinale D, Yu AF, Ladoire S, Ghiringhelli F, et al. Obesity as a risk factor for anthracyclines and trastuzumab cardiotoxicity in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2016;34(26):3157-3165. doi: 10.1200/JCO.2016.67.4846.

Размещено на Allbest.ru

...