Аналіз перинатальних наслідків у жінок із високим і критичним рівнем співвідношення sFlt-1/PIGF

Дніпровський державний медичний університет, Україна

Мета -- проаналізувати материнські і перинатальнінаслідки вагітності в жінок із високим та критичним співвідношенням водорозчин- ноїтирозинкінази-1 / плацентарного фактора pocTy(sFlt-1/PIGF).

Матеріали та методи. Проведено проспективний аналіз перебігу вагітності в 137 жінок іззагрозою невиношування вагітності віком від 20 до 47 років (І група -- 60 пацієнток із ретрохоріальною гематомою (РХГ), II група -- 77 пацієнток із загрозою переривання вагітності без гематоми). Додатково проведено в терміни гестації 19--23+⁶ тижню 32-33⁺⁶тижнівизначення рівня співвідношення sFlt-1/PIGF за допомогою TRACE-technologe («BRAHSMS Kryptor»). Пацієнток зізначенням показника співвідношення понад 110 внесено до групи подальшого вивчення. Ретроспективно в усіх пацієнток оцінено антенатальний ризик розвитку перинатальних ускладнень згідно з адаптованою шкалою «Alberta pennatalhealth program».

Результати. Середній вік жінок І групи становив 31,2±0,6 (95% ДІ: 30,0-32,4) року, II групи -- 32,2±0,6 (95% ДІ: 31,0-33,3) року (р=0,243 за t-критерієм). Розрахунок ризику розвитку прееклампсії (ПЕ) у жінок тематичних груп за допомогою калькулятора Fetalmedicine foundacion (FMF) «Preeclampsia risk assessment first and second trimester» встановив високий ризик її розвитку у 28 (46,7%) жінок І групи проти 23 (29,9%) жінок II групи (р=0,044 за %²). Аналіз результатів показника співвідношення sFlt-1/PIGF в 19-23⁺⁶тижнівиявив високе або критичне значення в 7 (5,1%) випадках спостереження. Під час дослідження зЕИ-1/РЮЕу32-33⁺⁶тижні в обохгрупахспостерігалися випадки високого або критичного значення співвідношення вжінок.уяких під час попереднього дослідження в 19-23⁺⁶ тижніне було змін співвідношення sFlt-1/PIGF: у 3 випадках -- високе значення співвідношення sFlt-1/PIGF, в 1 випадку -- критичне. В усіх випадках високого та критичного рівня співвідношення вагітність завершилася достроково з приводу розвитку ПЕ середнього або тяжкого ступеня, затримки росту плода.

Висновки. Високе співвідношення sFlt-1/PIGF протягом другої половини вагітності пов'язане з плацентарною дисфункцією (ПД) і має високе предикторне значення. Важливу роль відіграє саме термін гестації, у якому вперше виявленіцізміни, а також обтяжений анамнез. Виникнення РХГ на етапіранньої плацентації підвищує ризики розвитку ПДта акушерськихускладнень, пов'язаних з нею.

Ключові слова: ретрохоріальна гематома, прееклампсія, стратифікація ризику, плацентарна дисфункція, плацентарний фактор росту, водорозчиннатирозинкіназа-1, співвідношення sFIt/PIGF.

Analysis of perinatal outcomes in women with high and critical levels of the sFlt-1/PIGF ratio

Вступ

перинатальний наслідок вагітності водорозчинна тирозинкіназа

Прееклампсія (ПЕ) є мультисистемним розладом при вагітності, який, як і раніше, є провідною причиною захворюваності матері та смертності плода. ПЕ є однією з основних причин ятрогенних передчасних пологів, що призводять до тяжких ускладнень у новонароджених і навіть до їхньої інвалідизації в майбутньому [3].

Згідно з чинним Наказом Міністерства охорони здоров'я України від 24.01.2022 року № 151 «Гіпертензивні розлади під час вагітності, пологів та у післяпологовому періоді», виділяють ранню та пізню ПЕ, які мають різний патогенез, ускладнення та довгострокові наслідки для матері та дитини [7]. Враховуючи плацентарне походження ускладнень ранньої ПЕ, доцільно оцінювати маркери, які можуть вказувати на плацентарну дисфункцію (ПД) або ан- гіогенний дисбаланс. Одним із таких маркерів є співвідношення водорозчинної fms-подібної ти- розинкінази-1 (sFlt-І) /плацентарного фактора росту (P1GF) (sFlt-1/PlGF). sFlt-І є коротким фрагментом мембранозв'язаного Flt-І білка, який циркулює в сироватці та є антиангіоген- ним фактором, що зв'язується з судинно-ен- дотеліальним фактором росту (VEGF) і P1GF, нейтралізує їхню активність шляхом інактивації їх [6]. У низці досліджень показано зв'язок між збільшенням сироваткової концентрації sFlt-І і розвитком ПЕ. На відміну від жінок із нормальним перебігом вагітності, сироватковий рівень sFlt-І починає зростати за 5 тижнів до появи перших симптомів ПЕ і в подальшому прогресивно зростає [5,8]. Високе співвідношення sFlt-1/PlGF у сироватці крові матері протягом другої половини вагітності пов'язане з ПД та її проявами: ПЕ, затримкою росту плода (ЗРП) і відшаруванням плаценти. Чим вище значення співвідношення sFlt-1/PlGF, тим швидше прогресує ураження плаценти та спостерігається коротший інтервал між реєстрацією цього значення і розвитком клінічних симптомів [4,9,10]. Порогове значення співвідношення sFlt-1/PlGF >655 описано як критичне, що корелює зі швидким розвитком ранньої ПЕ. На жаль, даних про вагітність з високим і критичним рівнем співвідношення sFlt-1/PlGF без розвитку ПЕ не так багато [2]. Найбільшою працею, що описує наслідки вагітностей з критичним рівнем співвідношення sFlt-1/PlGF у жінок з і без ПЕ, є наукова робота авторів Cecilia Villalain, Ignacio Herraiz та інших [11]. Це дослідження показало, що, окрім співвідношення sFlt-1/PlGF, важливу роль відіграє саме термін гестації, у якому вперше виявлено цей рівень. Адже рівень материнської захворюваності був високим (>30%) на будь-якому ге- стаційному терміні, тоді як перинатальна тяжка захворюваність і смертність перевищувала 50% у терміні до 29-30 тижнів і значно знижувалася, приблизно до 15%, між 30-34-м тижнями [11]. Утім, на жаль, досі не розроблена уніфікована тактика ведення пацієнток як із критичним, так і з високим рівнем співвідношення sFlt-І/ P1GF, що «зв'язує руки» акушерам-гінекологам у всьому світі та навіть призводить до збільшення рівня материнської смертності.

Мета, дослідження -- проаналізувати материнські та перинатальні наслідки вагітностей у жінок із високим і критичним співвідношенням sFlt-1/PlGF.

Матеріали та методи дослідження

Проведено проспективний аналіз перебігу вагітності в 137 жінок із загрозою невино- шування вагітності. Вік вагітних жінок коливався в межах від 20 до 47 років і в середньому становив 31,8±0,4 (95% ДІ: 30,9-32,6) року. Усі жінки звернулися до лікаря з приводу загрозливих симптомів для виношування вагітності. У 60 (43,8%) випадках йшлося про діагностовану під час ультразвукового дослідження ретрохоріальну гематому -- РХГ (І клінічна група). Середній вік цих жінок становив 31,2±0,6 (95% ДІ: 30,0-32,4) року. У 77 (56,2%) пацієнток віком 32,2±0,6 (95% ДІ: 31,0-33,3) року спостерігалися загрозливі симптоми без ознак антенатальної кровотечі (II клінічна група) (р=0,243 за t-критерієм). Середній гестацій- ний вік у тематичних жінок на момент взяття наоблікдорівнював6,7±0,4(95%ДІ:5,9-7,5)тиж- ня: 6,1±0,55 (95% ДІ: 5,0-7,2) і 7,2±0,61 (95% ДІ: 6,0-8,4) тижня відповідно по групах (р=0,192 за t-критерієм). Отже, за цими показниками тематичні жінки, незалежно від проявів загрози переривання вагітності, були статистично порівнянними (р>0,05). Незважаючи на зберігаючу терапію, у 2 (3,3%) пацієнток вагітність перервалася до 12 тижнів гестації та в 3 (5,0%) випадках завершилася мимовільним викиднем до 20 тижнів. Такі випадки зафіксовано в І групі. Тому розрахунок співвідношення sFlt-1/PlGF проведено лише в132 жінок.

Дослідження проведено в рамках науково- дослідної роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядиплом- ної освіти Дніпровського державного медичного університету «Діагностика та превентивне лікування акушерських та гінекологічних захворювань при екстрагенітальній патології» (№ державної реєстрації 0120U101467, термін виконання -- 2020-2023 рр.). Дисертаційну роботу виконано відповідно до основних положень GCP ІСН і Гельсінської декларації, методологічно побудовано на застосуванні системного підходу до комплексу досліджень, проведених у вагітних жінок, і визначено окресленою метою й конкретними завданнями. Для досягнення мети проаналізовано 11 клінічних випадків спостереження жінок із високим і надзвичайно високим співвідношенням sFlt-1/PlGF в анте-, інтра- та постнатальному періоді. Згоду на використання анонімних даних отримано від усіх пацієнток. Для відокремлення випадків високих і вкрай високих співвідношень, напередодні запланованого аналізу проведено дослідження рівнів P1GF і sFlt-І у сироватці крові 137 вагітних у термінах гестації 21-33+⁶ тижні протягом 2020-2022 рр. на базі відділення медицини плода КЗ «Дніпропетровський обласний центр зі стаціонаром Дніпропетровської обласної ради» (на тепер -- КП «Регіональний медичний центр родинного здоров'я»), оцінено перебіг вагітностей у цих жінок, вивчено наслідки та ускладнення. Під час дослідження рівня співвідношення використано тест-системи виробництва «BRAHMS Kryptor» («Thermo Fisher Scientific», Німеччина), аналіз виконано за допомогою аналітичного методу TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission). Дослідження проведено в лабораторії медико-біологічного центру «Геном» на автоматичному аналізаторі «BRAHMS Kryptor Compact Plus» у повній відповідності до інструкцій до тест-наборів. Пацієнток, у яких співвідношення sFlt-1/PlGF перевищувало 110, внесено до групи подальшого вивчення. Також ретроспективно в усіх пацієнток оцінено антенатальний ризик виникнення перинатальних ускладнень згідно з адаптованою шкалою ризику «Alberta perinatal health program».

Статистичну обробку матеріалів дослідження проведено з використанням методів біостати- стики, реалізованих у пакеті програм «Statistica v.6.1» (серійний номер AGAR909E415822FA). Для опису і порівняння статистичних характеристик кількісних даних, розподілених за нормальним законом (перевірка за критерієм Шапіро--Уілка), використано середню арифметичну (М), її стандартну похибку (т) і 95% довірчий інтервал (95% ДІ), t-критерій Стью- дента для незв'язаних вибірок з урахуванням однорідності дисперсій (критерій Фішера); при анормальному законі розподілу даних - медіану (Me) з інтерквартильним розмахом (25%; 75%) та U-критерій Манна--Уітні. Порівняння відносних показників проведено за критерієм Хі-квадрат Пірсона (х²). Критичний рівень статистичної значущості результатів дослідження (р) прийнято <0,05.

Результати дослідження та їх обговорення

Під час дослідження біохімічних маркерів, які характеризують ризик розвитку ПЕ, у І триместрі встановлено: середній рівень асоційованого з вагітністю протеїну А (РАРР-А) становив 1,04 (0,69; 1,56) МоМ і 0,96 (0,63; 1,40) МоМ відповідно в жінок І та II клінічних груп (р=0,292 за U). Значення РАРР-А <0,45 МоМ відмічалося в 3 (5,0%) пацієнток з РХГ, причому в 1 (1,7%) випадку йшлося про зниження рівня до 0,15 МоМ. Подібне зниження спостерігалося в 6 (7,8%) пацієнток II групи (р=0,513 за X²). Рівень P1GF вії тижнів гестації становив 0,73 (0,56; 0,93) МоМ і 0,75 (0,60; 1,03) МоМ відповідно в І та II клінічних групах без достовірних відмінностей між показниками (р=0,279 за U). Показники пульсаційного індексу в маткових артеріях (МА) у межах від 95 до 99 перцентиля спостерігалися в 9 (15,0%) та 7 (9,1%) пацієнток відповідно по групах спостереження (р=0,285 за х²). Особливу увагу привертала кількість випадків перевищення значення пульсаційного індексу в обох МА понад 99 перцентиль: 8 (13,3%) пацієнток з РХГ проти 3 (3,9%) без її ознак (р=0,044 за х²)- При цьому частота виявлення декратичних виїмок була вищою: в обох МА -- у 21 (35,0%) вагітних І групи та у 13 (16,9%) жінок II групи (р=0,015 за х²); в одній МА (частіше правій) -- у 12 (20,0%) жінок з РХГ та 40 (51,9%) жінок без неї (р<0,001 за х²)-

Після розрахунку ризику розвитку ПЕ в тематичних жінок відмічався високий ризик її розвитку у 28 (46,7%) жінок з РХГ проти 23 (29,9%) жінок без неї (р=0,044 за х²)- Це свідчило на користь того, що виникнення РХГ на етапі ранньої плацентації підвищує ризики розвитку ПД та акушерських ускладнень, пов'язаних з нею.

Таблиця 1Аналіз зіставлення клінічнихданих і рівня співвідношення вРП-І/РЮРужінок з його високим і критичним значенням у 19- 23+6 тижні

Дослідження співвідношення sFlt-1/PlGF проводилося у 19-23+⁶ та 32-33+⁶ тижні гестації. У жінок І групи в І триместрі вагітності показники співвідношення sFlt-1/PlGF у 19-23+⁶ тижні коливалися від 0,453 ум. од. до 747,5 ум. од. та в середньому становили 4,83 (3,06; 7,20) ум. од. У II групі показники співвідношення sFlt-І/ P1GF в 19-23+⁶ тижні коливалися від 0,56 ум. од. до 341 ум. од. та в середньому становили 4,32 (2,35; 7,41) ум. од. Відповідно до чинних рекомендацій, у терміні гестації 19-23+⁶ тижні показник співвідношення sFlt-1/PlGF <38 ум. од. характеризував низьку ймовірність розвитку ПЕ. Результат розрахунку >110 ум. од. свідчив про високу ймовірність наявності або розвитку ПЕ протягом 7 діб. Критичним вважався результат >655 ум. од. у цьому терміні. У терміні гестації 32-33+⁶ нормативні значення змінювалися: <38 ум. од. -- низька ймовірність розвитку ПЕ; >85 ум. од. -- висока ймовірність наявності або розвитку ПЕ; >255 ум. од. -- критичне значення.

Аналіз результатів показника співвідношення sFlt-1/PlGF в 19-23+⁶ тижні виявив високе або критичне значення в 7 (5,1%) випадках спостереження: у 6 (10,0%) жінок І групи та в 1 (1,3%) жінки II групи. Аналіз зіставлення клінічних даних і рівня співвідношення sFlt-І/ P1GF наведено в таблиці 1.

У 2 жінок І клінічної групи йшлося про критичне значення показника: 722 ум. од. і 747 ум. од. В обох випадках вагітність завершилася тяжкою ПЕ з передчасним розродженням (1 випадок оперативного та 1 консервативного розродження). Але різнилися терміни спостереження. При рівні співвідношення 747 ум. од. ПЕ почала розвиватися протягом 48 год після отримання результату. В іншому випадку вагітність під спостереженням була пролонгована ще на 7 тижнів. Але саме в цьому випадку був проведений ургентний кесарів розтин у зв'язку з відшаруванням нормально розташованої плаценти на тлі розвитку ПЕ. У 4 (%) випадках жінки мали показник співвідношення sFlt-1/PlGF 117, 248, 377 і 425 ум. од. Через місяць після отримання попереднього результату проводилося контрольне дослідження в трьох випадках. Результати становили: 248^974, 377^384, 425^431. В усіх випадках вагітність завершилася до ЗО тижнів в ургентному порядку у зв'язку з виникненням дистресу плода під час вагітності та тяжкої ПЕ (по 2 випадки кожного ускладнення). Жінка з показником 117 ум. од. через місяць відмовилася повторно здати дослідження на співвідношення sFlt-1/PlGF з матеріальних міркувань. У цьому випадку вагітність завершилася в терміні ЗО тижнів в ургентному порядку шляхом кесаревого розтину з приводу розвитку тяжкої ПЕ, ЗРП і реєстрацією нульового кровоплину в артерії пуповини.

В 1 жінки II клінічної групи показник перевищував 110 ум. од. та становив 341 ум. од. Цей випадок завершився розвитком тяжкої ПЕ в терміні ЗО тижнів, передчасним розродженням крізь природні пологові шляхи та, на жаль, загибеллю новонародженого протягом першої доби.

Під час дослідження аналогічних показників у терміні гестації 32-33⁺⁶ тижні в обох групах також відмічалося високе або критичне значення співвідношення sFlt-1/PlGF у жінок, у яких при попередньому дослідженні в 19-23+⁶ тижні не було змін співвідношення sFlt-1/PlGF: 1 (1,7%) випадок -- у І групі; 3 (3,9%) випадки -- у II групі. У 3 випадках йшлося про високе значення співвідношення sFlt-1/PlGF, а в 1 випадку -- про критичне (табл. 2).

10 Цікавим був випадок спостереження жінки з великою РХГ в І триместрі, у якої на момент 23 тижнів співвідношення sFlt-1/PlGF становило 2,287 ум. од. Тому жінка не планувала досліджувати цей показник через 4 тижні. Тривалість реєстрації РХГ становила понад тижнів. За результатами поглибленого дослідження виявлено гетерозиготний поліморфізм гена Гу-протромбіну. Після регресу гематоми вагітність на амбулаторному етапі перебігала гладко. Але в терміні гестації 31 тиждень під час планового візиту виявлено тромбоцитопенію на рівні 45,9х10⁹/л. Додатково проведено повторне дослідження показника співвідношення sFlt-І/ P1GF, який становив 155,4 ум. од. Додатково відзначено збільшення рівня печінкових трансаміназ: аланінамінотрансфераза -- 52 Од/л, аспарта- тамінотрансфераза -- 34 Од/л; звертала на себе увагу анемія середнього ступеня тяжкості -- гемоглобін 82 г/л (зниження рівня гемоглобіну протягом 2 діб становило 20 г/л), протеїнурія (разова порція) -- 0,75 г/л. За результатами кардіотоко- графії та ультразвукового дослідження в динаміці, стан плода був задовільним. Надалі різко почали наростати клінічні ознаки ПЕ: рівень артеріального тиску збільшився до 140/110 мм рт. ст., рівень тромбоцитів знизився до ЗО Г/л. Проведено негайний КР. Через добу в жінки з'явився ге- нералізований петехіальний висип та екхімози в поєднанні з відсутністю позитивної динаміки збокупоказниківрівнягемоглобінутатромбоцитів. У зв'язку з цим пацієнтці рекомендовано дослідження крові на активність ADAMTS-13: активність ADAMTS-13 -- 2%, рівень антитіл ADAMTS-13 -- 14,5 u/ml (прикордонне значення). Встановлено діагноз тромботичної тромбо- цитопенічної пурпури [1].

Таблиця2 Аналіз зіставлення клінічних даних і рівня співвідношення вжінокз його високим і критичним значенням у 32-33+6 тижні

ТаблицяЗАналіз ускладнень у жінок із високим і критичним рівнем співвідношення sFlt-1/PIGF та перинатальні наслідки цихускладнень

Аналіз перинатальних результатів, отриманих при розродженні цих жінок, наведено в таблиці 3.

Таблиця4. Адаптована шкала перинатального ризику Alberta Perinatal Health Program

Середній проміжок часу між отриманням високого і критичного рівнів співвідношення sFlt-1/PlGF і розродженням коливався від 1 до 49 діб та становив 28 (4; 42) діб. Привертав увагу той факт, що найвищий рівень співвідношення sFlt-1/PlGF пов'язаний з найшвидшим розвитком клінічних проявів. Але цього кореляційного зв'язку немає при оцінці випадку з найдовшим проміжком часу до розвитку клінічних симптомів. Адже деякі інші пацієнтки мали нижчий рівень співвідношення sFlt-1/PlGF, але клінічні прояви розвивалися швидше, ніж у разі з найдовшим проміжком часу між виявленням змін показника sFlt-1/PlGF і розвитком клінічних симптомів. Незважаючи на це, в усіх випадках зафіксовано плацента-асоційовані ускладнення. Несприятливі неонатальні результати відзначено в двох випадках. В одному випадку підтверджено діагноз дитячого церебрального паралічу, ще в одному -- йшлося про ранню нео- натальну смерть.

Для поглибленого усвідомлення причин- но-наслідкового зв'язку в цих 11 випадках ретроспективно проводилася оцінка антенатальних ризиків за допомогою адаптованої шкали перинатального ризику «Alberta Perinatal Health Program» (табл. 4) [9,10].

Антенатальна оцінка ризику проводилася з урахуванням загальної кількості балів частини А, В і С. Частина D була виключена, оскільки містила інформацію, що не могла бути повною мірою відома на момент прогнозування.

Низький ризик встановлено за кількості від 0 до 2 балів; помірний ризик -- від 3 до 6 балів; високий ризик -- від 7 балів.

За результатами проведення ретроспективної оцінки антенатального ризику за допомогою адаптованої шкали перинатального ризику «Alberta Perinatal Health Program», жодна з 11 пацієнток не відносилася до групи низького перинатального ризику. До групи середнього ризику належало 5 пацієнток, а до групи високого ризику -- 6 пацієнток. Це свідчить, що всі пацієнтки мали вищий ризик перинаталь- них ускладнень, навіть без використання різноманітних плацентарних маркерів, і потребували більш розширеного антенатального спостереження. З огляду на вищезазначене доцільно рекомендувати використання цієї шкали на амбулаторному етапі спостереження вагітності для виявлення груп середнього і високого перинатального ризику, для своєчасного, більш раннього призначення вторинної профілактики розвитку ПЕ та поліпшення перинатальних наслідків.

Висновки

Високе співвідношення sFlt-І до P1GF у сироватці крові матері протягом другої половини вагітності пов'язане з ПД і має високе пре- дикторне значення.

Окрім рівня співвідношення sFlt-1/PlGF, важливу роль відіграє саме термін гестації, у якому вперше виявлено ці зміни, а також об- тяжений анамнез, як соматичний, так і акушерський.

Виникнення РХГ на етапі ранньої плацента- ції підвищує ризики розвитку ПД та акушерських ускладнень, пов'язаних із нею.

References/Література