Доклінічна та клінічна безпечність фенібуту: огляд літератури

Размещено на http://www.allbest.ru/

Доклінічна та клінічна безпечність фенібуту: огляд літератури

Кириченко Ольга Володимирівна, Гребенюк Дмитро Ігорович, Ксенчин Олег Оксандрович, Гнатюк Юрій Петрович, Собко Вадим Сергійович, Стойка Вадим Іванович

Анотація

Фенібут є похідним у-аміномасляної кислоти та фенілети- ламіну. Механізм його дії пов'язаний з модуляцією рівня гамма-аміномасляної кислоти у центральній нервовій системі. Фенібут є цікавим та багато- обіцяючим препаратом, який заслуговує на подальше дослідження. Проте, інформація щодо безпечності даного препарату в сучасній науковій літературі представлена фрагментованими та розрізненими даними. Метою статті було на основі детального аналізу літературних даних консолідувати та структурувати відомості щодо безпечності препарату фенібут. Ретроспективний аналіз літературних даних було проведено на основі даних із баз Scopus, Web of science, PubMed, ScienceDirect, UpToDate, а також за допомогою пошукового сервісу Google. Під час пошуку інформації по досліджуваній проблемі було застосовано різні комбінації ключових слів українською та англійською мовами: “phenibut”, “safety”, “preclinical safety”, “clinical safety”, “overdosing”, “contraindications”, “toxicology”, “reproductive toxicity”, “pregnancy”, “lactation”, “children”, “local tolerability”, “drug interactions”. В ході опрацювання результатів пошуку, обиралися або найновіші публікації (за останні 10 років), або останні публікації з даної проблематики (незалежно від давності). Вивчивши дані результатів пошуку, було відібрано 32 наукових джерела, що відповідали умовам запиту. Нижче наведено огляд та детальний аналіз наукових публікацій із досліджуваної проблеми. Вивчення токсикологічних властивостей фенібута проводили у гострих, підгострих та хронічних шестимісячних дослідженнях за допомогою тогочасних специфічних методів. В дослідах на білих лабораторних щурах, морських свинках та безпорідних собаках вивчали клінічні та гематологічні показники, визначали вагові коефіцієнти внутрішніх органів експериментальних тварин та виконували їх макро- та мікроскопічний аналіз. Крім того, вивчали подразнюючу та шкірно-резорбтивну властивість даного препарату, кумулятивний, інгаляційний, ембріотоксичний та тератогенний його вплив. Доступні дані клінічної безпеки фенібуту переважно представлені описами поодиноких клінічних випадків або їх серій та містять дані щодо передозування, побічних реакцій та особливих випадків застосування препарату. Проведений нами аналіз даних наукової літератури дозволяє частково стверджувати, що фенібут є препаратом безпечним для використання, за умови дотримання дозування та режиму застосування. В той же час, відсутність рандомізованих контрольованих досліджень фенібуту диктує необхідність більш системної незалежної оцінки його безпечності.

Ключові слова: фенібут; безпечність; доклінічні дослідження; клінічні дослідження.

Abstract

фенібут клінічна безпечність

Kyrychenko Olha Volodymyrivna PhD, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacy and Clinical Pharmacology, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

Grebeniuk Dmytro Ihorovych PhD, Associate Professor of the Department of Endoscopic and Cardiovascular Surgery, Scientific Secretary, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

Ksenchyn Oleh Oleksandrovych PhD, Assistant of the Department of Internal and Family Medicine, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

Hnatyuk Yuriy Petrovych PhD, Associate Professor of the Department of Surgery of Medicine faculty Nr. 2, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya,

Sobko Vadym Serhiiovych PhD, Associate Professor of the Department of Endoscopic and Cardiovascular Surgery, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

Stoika Vadym Ivanovych PhD, Associate Professor of the Department of Endoscopic and Cardiovascular Surgery, National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya

PRECLINICAL AND CLINICAL SAFETY OF PHENIBUT: A LITERATURE REVIEW

Phenibut is a derivative of y-aminobutyric acid and phenylethylamine. The mechanism of its action is related to the modulation of the level of gamma-aminobutyric acid in the central nervous system. Phenibut is an interesting and promising drug that deserves further research. However, information on the safety of this drug in modern scientific literature is represented by fragmented and scattered data. The aim of the article was to consolidate and structure information on the safety of the drug phenibut based on a detailed analysis of literature data. Retrospective analysis of literature data was carried out on the basis of data from Scopus, Web of science, PubMed, ScienceDirect, UpToDate databases, as well as using the Google search service. When searching for information on the investigated problem, various combinations of keywords in Ukrainian and English were used: “phenibut”, “safety”, “preclinical safety”, “clinical safety”,

“overdosing”, “contraindications”, “toxicology”, “reproductive toxicity”, “pregnancy”, “lactation”, “children”, “local tolerability”, “drug interactions”. During the processing the search results, either the most recent publications (for the last 10 years) or the latest publications on this issue (regardless of the age) were selected. After studying the data of the search results, 32 scientific sources were selected that met the terms of the request. Below is an overview and detailed analysis of scientific publications on the researched problem. The study of the toxicological properties of phenibut was carried out in acute, subacute and chronic six-month studies using the specific methods of that time. In experiments on white laboratory rats, guinea pigs and purebred dogs, clinical and hematological indicators were studied, weight coefficients of internal organs of experimental animals were determined and their macro- and microscopic analysis was performed. In addition, the irritant and skin resorptive properties of this drug, its cumulative, inhalation, embryotoxic and teratogenic effects were studied. The available data on the clinical safety of phenibut are mainly represented by descriptions of individual clinical cases or their series and contain data on overdose, adverse reactions and special cases of drug use. Our analysis of data from the scientific literature allows us to partially state that phenibut is a drug that is safe for use, provided that the dosage and application regimen are followed. At the same time, the lack of randomized controlled studies of phenibut dictates the need for a more systematic independent assessment of its safety.

Keywords: phenibut; safety; preclinical studies; clinical studies.

Постановка проблеми

Фенібут є похідним у-аміномасляної кислоти (ГАМК) та фенілетиламіну [24, 28]. Препарат був синтезований в колишньому СРСР в 1960-х роках і до цих пір широко використовується на пострадянському просторі та у деяких країнах Європи. Проте, не зважаючи на великий досвід застосування фенібуту, нами не було знайдено систематизованої інформації щодо його безпечності.

Аналіз останніх досліджень і публікацій. Фенібут (бета-феніл-гамма- аміномасляна кислота) - це синтетичний препарат, який демонструє анксіолітичні, ноотропні та нейропротекторні властивості [24].

Механізм дії фенібуту пов'язаний з модуляцією рівня гамма- аміномасляної кислоти у центральній нервовій системі [15, 24, 30]. На відміну від класичних бензодіазепінових анксіолітиків, фенібут не взаємодіє безпосередньо з ГАМК-рецепторами, а натомість стимулює метаболізм ГАМК через активацію фермента вітамін Вб-залежної ГАМК-трансамінази. Це сприяє підвищенню рівня ГАМК у синаптичній щілині, що, у свою чергу, призводить до заспокійливого ефекту.

Крім анксіолітичних ефектів, фенібут також володіє ноотропними властивостями [15, 20, 24, 30]. Він може покращувати когнітивні функції, такі як увага, пам'ять та здатність до навчання, шляхом модуляції нейротрансмітерних систем і зниження окисного стресу в мозку. Ця особливість робить його потенційно корисним для лікування когнітивних порушень, пов'язаних з різними неврологічними розладами, такими як хвороба Альцгеймера, черепно-мозкові травми та судинні ураження мозку.

Нейропротекторний потенціал фенібуту також привертає увагу дослідників [29]. Він може запобігати пошкодженню нейронів шляхом гальмування глутаматної ексайтотоксичності та зменшення окисного стресу. Ці властивості можуть бути корисними для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Паркінсона та хвороба Альцгеймера, а також для запобігання ураженням мозку внаслідок ішемії або травм.

Незважаючи на свій багатообіцяючий профіль, фенібут не позбавлений певних обмежень та проблем. Його ефективність у лікуванні тривожних розладів вважається помірною порівняно з традиційними анксіолітиками, такими як бензодіазепіни [16, 25]. Крім того, через обмежену кількість досліджень, його безпечність і потенційні побічні ефекти при тривалому використанні потребують подальшого вивчення.

Загалом, фенібут є цікавим та багатообіцяючим препаратом, який заслуговує на подальше дослідження. Проте, інформація щодо безпечності даного препарату в сучасній науковій літературі представлена фрагментова- ними та розрізненими даними. Отже, для повної оцінки безпечності фенібуту важливим завданням є систематизація існуючих даних, виявлення прогалин та проведення подальших ретельних досліджень.

Мета статті - на основі детального аналізу літературних даних консолідувати та структурувати відомості щодо безпечності препарату фенібут.

Виклад основного матеріалу

Ретроспективний аналіз літературних даних було проведено на основі даних із баз Scopus, Web of science, PubMed, ScienceDirect, UpToDate, а також за допомогою пошукового сервісу Google. Під час пошуку інформації по досліджуваній проблемі було застосовано різні комбінації ключових слів українською та англійською мовами: “phenibut”, “safety”, “preclinical safety”, “clinical safety”, “overdosing”, “contraindications”, “toxicology”, “reproductive toxicity”, “pregnancy”, “lactation”, “children”, “local tolerability”, “drug interactions”. В ході опрацювання результатів пошуку, обиралися або найновіші публікації (за останні 10 років), або останні публікації з даної проблематики (незалежно від давності). Вивчивши дані результатів пошуку, було відібрано 32 наукових джерела, що відповідали умовам запиту. Нижче наведено огляд та детальний аналіз наукових публікацій із досліджуваної проблеми.

Загалом із доступних літературних джерел, що висвітлюють доклінічні дані дослідження фенібуту, вдалося дізнатися наступне.

Всі експериментальні дослідження препарату фенібут були виконані на базі спеціалізованих токсикологічних лабораторій Всесоюзного науково- дослідного хіміко-фармацевтичного інституту ім. С. Орджонікідзе та Тартуського університету.

Вивчення токсикологічних властивостей фенібута проводили у гострих, підгострих та хронічних шестимісячних дослідженнях за допомогою тогочасних специфічних методів [1-7]. В якості об'єктів дослідження використовувались три види тварин: білі лабораторні щурі, морські свинки та безпорідні собаки. При цьому вивчали клінічні та гематологічні показники, визначали вагові коефіцієнти внутрішніх органів експериментальних тварин та виконували їх макро- та мікроскопічний аналіз. Крім того, вивчали подразнюючу та шкірно-резорбтивну властивість даного препарату, кумулятивний, інгаляційний, ембріотоксичний та тератогенний його вплив.

В хронічних шестимісячних дослідах вивчали вплив наступних концентрацій фенібута: щурі - 50, 100, 200 мг/кг; морські свинки - 25, 50, 100 мг/кг; собаки - 30 та 60 мг/кг [1, 3].

Токсикологічний профіль фенібуту характеризувався наступним [1-7].

Клас небезпеки по тогочасним стандартам (ГОСТ 12.1.007-76) визначався, як ІІІ. Середня летальна концентрація при інтрагастральному введенні мишам складала 3103 (2773 : 3422) мг/кг. Препарат не викликав жодних токсичних реакцій при інгаляційному введенні. Також фенібут не володів кумулятивною здатністю при впливі на організм піддослідних тварин. При дослідженні алергенних властивостей препарату, він характеризувався як слабкий алерген. Препарат не демонстрував шкірно-подразнюючу дію, а також шкірно-резорбтивні властивості.

Хоча Kupats та співавтори зазначають, що фенібут має терапевтичний індекс 90 [16], інформація, використана для розрахунку індексу, недоступна. У роботі даного колективу авторів із посиланням на першоджерела зазначається, що середня гостра летальна доза (LD50) становить 900 мг/кг після внутрішньочеревного введення мишам. У іншому дослідженні повідомляється, що середня ефективна доза (ED50) становить 10 мг/кг [9].

При патологоанатомічному та гістологічному дослідженні органів травної системи мало місце слабка жирова дистрофія гепатоцитів при застосуванні препарату у високих дозах. Будь-яких морфологічних змін при дослідженні органів дихальної, серцево-судинної, ендокринної, видільної, статевої, нервової систем, органів відчуттів, органів кровотворення, опорно- рухового апарату виявлено не було. Також не було виявлено змін з боку гематологічних показників, як біохімічних, так і морфологічних. Виключення складало лише незначне підвищення рівня еозинофілів у самців піддослідних щурів наприкінці дослідження. Жодного ембріотоксичного або тератогенного впливу препарат фенібут у дослідах не демонстрував [1, 6].

У дослідах на щурах [1, 4] встановлено, що препарат фенібут в дозах 50, 100 та 200 мг/кг при введенні перорально протягом шести місяців не впливав на загальний стан піддослідних тварин, динаміку маси тіла, клітинний склад та біохімічні показники периферійної крові. Лише після введення великих доз фенібуту у щурів-самців спостерігалася еозинофілія на 19-23 тижні хронічного застосування препарату, що могло бути проявом алергізуючої дії препарату.

Фенібут при хронічному введенні щурам [1,4] також не змінював макро- та мікроструктуру наднирників, сім'яників, легень, нирок, головного мозку та селезінки. Виключення складала печінка. При введенні препарату у великих дозах (200 мг/кг) у трьох щурів із 15 спостерігалася жирова дистрофія печінки. В менших дозах (50 та 100 мг/кг) Фенібут не впливав на мікроструктуру печінки.

У дослідах на морських свинках шестимісячне введення фенібуту (20, 50 та 100 мг/кг) не впливало на стан тварин, масу тіла та стан периферійної крові. Також не спостерігалося жодного впливу препарату на паренхіматозні органи. При цьому, наприкінці досліду всі тварини були живі. Однак, при застосуванні фенібуту в дозі 100 мг/кг, у двох морських свинок із 10 мала місце жирова дистрофія печінки.

Такі дані вказують на можливий гепатотоксичний ефект фенібуту при застосуванні його у дуже великих дозах.

Фенібут в дозах 30 та 60 мг/кг при шестимісячному введенні [1, 4] не впливав на загальний стан собак, не змінював маси тіла, а також на впливав на стан периферійної крові. Препарат також не впливав на стан внутрішніх органів, в тому числі печінки.

У великих дозах (80 та 100 мг/кг) у собак [1, 4] препарат викликав блювоту внаслідок подразнення слизової оболонки шлунка. В зв'язку з цим не рекомендувалося застосування великих доз фенібута гідрохлориду у хворих із патологією шлунково-кишкового тракту (виразка шлунку та дванадцятипалої кишки, гіперацидний гастрит).

При вивченні можливої тератогенної та ембріотоксичної дії фенібуту у щурів виявилося, що препарат не впливає на розвиток плода та перебіг вагітності [1, 6].

Базуючись на отриманих даних, можна стверджувати що фенібут являється малотоксичною речовиною. Його застосування в широкому діапазоні можна вважати нешкідливим. Лише у високих добових дозах 100-200 мг/кг, щоб перерахунку на 70 кг (середня вага людини) складає 7-14 грам, проявляється гепатотоксичність препарату. Такі дози є вищими за середньодобові терапевтичні дози (1-3 грами), які застосовуються у людей.

Фенібут не створює подразнюючу дію на непошкоджену шкіру та слизові оболонки очей, а також не володіє кумулятивною та шкірнорезорбтив- ною властивістю [1, 4, 5, 7].

Доступні дані клінічної безпеки фенібуту переважно представлені описами поодиноких клінічних випадків або їх серій та містять дані щодо передозування, побічних реакцій та особливих випадків застосування препарату.

Фенібут не виявляється під час звичайних токсикологічних досліджень сечі [14, 18, 26]. Його концентрацію можна визначити за допомогою мас- спектрометрії рідинної хроматографії [10], однак ця методика недоступна в умовах невідкладної допомоги. Таким чином, медичний персонал, як правило, покладається на будь-які наявні анамнестичні дані, надані під час надходження до відділення невідкладної допомоги, щоб зібрати інформацію про кількість спожитого фенібуту та час останнього споживання [8, 12, 22, 26]. Крім того, медичному персоналу мало відомо про синдром відміни, пов'язаний із абстиненцією, або про симптоми передозування. Це ускладнює визначення того, чи потребує особа, яка приходить у відділення невідкладної допомоги, лікування від абстиненції чи передозування [12].

Інтоксикація фенібутом проявляється депресивними симптомами (тобто зниженням рівня свідомості, м'язового тонусу, ступором, пригніченим диханням, температурними дисрегуляціями, гіпер- або гіпотензією та тахікардією. Однак в інших випадках у людей спостерігаються психомоторне збудження, галюцинації, судоми та делірій [12, 21]. У деяких випадках сильна седація потребує захисту дихальних шляхів за допомогою ендотрахеальної інтубації [10, 18, 31]. У дослідженні клінічних наслідків прийому фенібуту в токсикологічному центрі загалом спостерігалося 19,6% випадків інтубації [21]. Існує велика варіабельність доз, що призводять до токсичності, з дозами 3 грами на день протягом 4 днів і гострою дозою 30 грамів, обидві причетні до інтоксикації фенібутом [22, 31]. Як правило, інтоксикація фенібутом зникає протягом 24 годин [23].

Два випадки аналітично підтвердженої токсичності фенібуту описані Downes та співавторами [10]. У першому випадку 20-річна жінка звернулася до відділення невідкладної допомоги з порушенням свідомості та маренням під час пробудження. Підтримуючий догляд проводився без втручання. Пацієнтка одужала протягом 24 годин і повідомила про придбання та використання 25 г фенібуту в 3 дозах за день до госпіталізації. Концентрація фенібуту в плазмі становила 29,7 мг/мл. У другому випадку 38-річний чоловік звернувся за невідкладною допомогою з клінічною картиною збудженого марення. Під час госпіталізації було визначено, що пацієнт одночасно вживав фенібут, алкоголь і тетрагідроканабінол. Щоб зменшити його надзвичайне поведінкове збудження, йому протягом наступних 24 годин застосовували сильну седацію, в зв'язку з чим також була проведена інтубація. Наступного дня пацієнт підтвердив рекреаційне вживання фенібуту під час вживання алкоголю. Концентрація фенібуту в плазмі становила 36,5 мг/мл при надходженні та 8,92 мг/мл через 17 годин після цього. У жодному випадку інші токсикологічні дослідження не проводились.

Випадок передбачуваної токсичності описаний у молодого дорослого алкогользалежного чоловіка з депресією [22]. Пацієнта знайшли без свідомості та доставили до реанімації. Обстеження виявило пригнічений рівень свідомості, тоді як показники життєдіяльності та звичайні лабораторні дослідження були в межах норми, а ЕКГ, комп'ютерна томографія та рентгенографія органів грудної клітки були без особливостей. Пацієнт повідомив, що вживав 3 грами фенібуту на день протягом 4 днів. Фенібут був придбаний пацієнтом в Інтернеті, а використання його не було біологічно підтверджено. Вживання будь-яких наркотичних засобів пацієнт заперечував, тест на алкоголь був негативний. Пацієнт приймав терапевтичні дози венлафаксину та міртазапіну, при цьому автори припускають можливу взаємодію або потенціювання між фенібутом і нейролептиками.

У анотації, представленій на щорічній зустрічі Північноамериканського конгресу клінічної токсикології, було представлено 4 випадки передбачуваної токсичності фенібуту, про які було повідомлено в токсикологічний центр, з невеликою кількістю доступних деталей [19]. Усі пацієнти одужали протягом 24 годин.

Sankary та інші 2017 описують випадок 25-річного чоловіка, який звернувся до відділення невідкладної допомоги зі зниженим рівнем свідомості [26]. Друг пацієнта зазначив, що пацієнт використовував таблетки фенібуту для відпочинку, які були придбані в Інтернеті. Пацієнта лікували внутрішньовенними рідинами для посилення виведення, і він покинув лікарню всупереч медичним рекомендаціям.

Li та Madhira описують випадок, коли токсичні ефекти фенібуту та ефекти утримання було важко розрізнити [18]. 24-річний чоловік з анамнезом тривоги та синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю звернувся до відділення невідкладної допомоги з сильним збудженням і психозом. Пацієнт регулярно вживав численні добавки та анаболічні стероїди, а також приймав декстроамфетамін для лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю. Пацієнт приймав до двадцяти таблеток фенібуту по 250 мг на день протягом попередніх 2 місяців. Токсикологія сечі була негативною, за винятком амфетаміну. Через надзвичайне хвилювання автори припускають, що пацієнт страждав від абстиненції, незважаючи на те, що не зменшив споживання фенібуту, а не від токсичності, яка зазвичай проявляється пригніченням дихання та млявістю [22, 26].

Li та Sundararajan повідомляють про клінічний випадок 44-річного чоловіка, який регулярно приймав 500-1500 мг фенібуту на день, але збільшив дозу через толерантність [17]. Фенібут був придбаний через Інтернет. Пацієнт мав у анамнезі числені випадки госпіталізацій, пов'язаних із передозуванням фенібуту. Він потрапив до лікарні швидкої допомоги у збудженому стані з коливанням рівня свідомості. Незважаючи на фармакотерапію бензодіазе- пінами, він ставав все більш збудженим, його інтубували та седували. У пацієнта стався гіпертонічний криз і розвинулася пневмонія. На третю добу седація була відмінена, але пацієнт все ще скаржився на деяке занепокоєння та головні болі.

Isoardi та співавтори описують серію клінічних випадків отруєння фенібутом серед п'яти хлопчиків-підлітків [13]. Під час навчання в школі хлопчики проковтнули кілька ковпачків порошку фенібуту, придбаний через Інтернет. У всіх хлопчиків були сильні симптоми збудження. У чотирьох хлопчиків спостерігалися епізоди седації, що змінювалися, у 3 із прогресуванням до коми. Усі пацієнти були інтубовані з метою захисту дихальних шляхів та контролю збудження. Чотири пацієнти були екстубовані без ускладнень протягом 24 годин, тоді як один пацієнт продовжував демонструвати симптоми та був остаточно екстубований через 4 дні.

Застосування фенібуту було підтверджено рідинною хроматографією / квадрупольною часпролітною мас-спектрометрією.

Програма VigiAccess ВООЗ здійснює моніторинг використання фенібуту з 2012 року [32]. У 2019 році було зареєстровано 21 побічну реакцію, у 2020 році - 14 побічних реакцій. Три реакції були зареєстровані у першій половині 2021 року. З моменту включення у VigiAccess у 2012 році, більшість побічних реакцій фенібуту виникла у чоловіків (83%) у віці 18-44 років (також 83%) в Америці (55%) та Європі (28%), у країнах, де фенібут не схвалений для клінічного використання. Повідомлені побічні реакції в порядку від найвищого до найнижчого були: розлади нервової системи (17); психічні розлади (13); загальні розлади та стан у місці введення (13); травми, отруєння та процедурні ускладнення (9); серцеві розлади (5); розслідування (5); судинні розлади (5); розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини (4); респіраторні, торакальні та середостінні розлади (3); захворювання шкіри та підшкірної клітковини (3); захворювання очей (2); шлунково-кишкові розлади (2); інфекції та інвазії (2); порушення обміну речовин і харчування (2); розлади нирок і сечовивідних шляхів (2); соціальні обставини (1).

У США, де фенібут не схвалений FDA як фармацевтичний препарат, але є законним для вживання, Центр контролю захворювань провів аналіз впливу фенібуту, про який повідомляли токсикологічні центри з 2009 по 2019 рік. Дані про вплив було взято з національної бази даних, яка підтримується Американською асоціацією токсикологічних центрів [11]. Протягом 10- річного періоду було повідомлено про 1320 випадків прийому фенібуту, причому кількість з роками зростала. Згідно зі звітом, побічні ефекти включають сонливість або млявість (29,0%), збудження (30,4%), тахікардію (21,9%) і сплутаність свідомості (21,3%).

Кома була зареєстрована в 6,2% випадків, у тому числі у підлітків. У 49,6% випадків мали місце помірних наслідків (тобто без тривалого погіршення). У 12,6% випадків мали місце серйозні наслідки (тобто загрози життю або значної втрати працездатності), при цьому повідомлялося про три летальних випадки. У 29,6% випадків повідомлялося про одночасне вживання наркотичних препаратів в осіб віком до 18 років і в 40,2% випадків у дорослих. При ізольованому вживанні фенібуту, 10,2% випадків були пов'язані з серйозними наслідками, включаючи одну смерть.

У UNODcP повідомлялося про одну смерть дитини чоловічої статії [27]. Дитина проковтнула комбінацію фенібуту, каннабіноїдного агоніста, JWH-081 та потенційно інших речовин.

Нами не було знайдено жодних рандомізованих контрольованих досліджень фенібуту для будь-яких його показань. В огляді, який повідомляв про відкриті випробування, частота побічних ефектів була низькою. Kupats та співавтори підсумували результати 11 клінічних випробувань фенібуту (583 пацієнти) та повідомили, що у 5,66% пацієнтів мали місце побічні ефекти, причому найчастіше повідомлялося про сонливість (1,89%) [16].

Жоден із звітів про клінічні випробування, які обговорюються в огляді, не доступний англійською мовою, і жоден із рефератів не містить статистичного аналізу, що перешкоджає подальшому аналізу цих досліджень. Також даний звіт містить інформацію про 14 повідомлень про випадки, коли фенібут був придбаний в Інтернеті та використовувався без медичного нагляду та у дозах, вищих за медичні показання. Побічні ефекти в цих тематичних дослідженнях включали серцево-судинні ефекти, безсоння, сильну тривогу та збудження, галюцинації, пригнічений рівень свідомості, зниження м'язового тонусу, респіраторні ураження, дисрегуляція температури, судоми та марення.

Висновки

Проведений нами аналіз даних наукової літератури дозволяє частково стверджувати, що фенібут є препаратом безпечним для використання, за умови дотримання дозування та режиму застосування. В той же час, відсутність рандомізованих контрольованих досліджень фенібуту диктує необхідність більш системної незалежної оцінки його безпечності.

Література

1. Алликметс, Л. Х., Жарковский, А. М., Хуссар, Ю. Т., Нурманд, Л. Б., Лепп, А. Й., & Аренд, Ю. Э. (1983). Изучение хронической токсичности и возможного тератогенного эффекта нового лекарственного вещества фенибута. Заключительный отчёт хоздоговорной работы № Ф-81/4. Тарту, 176 с.

2. Замах, В. П., Томсонс, У. А., Зиемелис, К. М., Пейсениекс, А. Э., & Лилье, Э. М. (1981). Технология и промышленное применение производства хлоргидрата в-фенил-у- аминомасляной кислоты (фенибута). Тезисы доклада симпозиума: Фенибут и замещение гамма-аминомасляной кислоты и альфа-пирромидонов (Рига-Олайне), 13-18.

3. Мехилане, Л. С., Алликметс, Л. Х. (1982). Острая токсичность хлоргидрата в- фенил-у-аминомасляной кислоты. Тезисы доклада конференции: Разработка и исследование новых лекарственных препаратов (Рига), 25-28.

4. Мехилане, Л. С., Ряго, Л. К., & Алликметс, Л. Х. (1990). Фармакология и клиника фенибута. Тарту, 156 с.

5. Мехилане, Л. С., Томсонс, У. А., Зиемелис, К. М. & Лилье, Э. М. (1985). Токсикологический паспорт фенибута. Тарту, 65 с.

6. Ряго, Л. К. & Зиемелис, К. М. (1982). Влияние хлоргидрата в-фенил-у-аминомас- ляной кислоты на беременность и плод в эксперименте. Тезисы доклада конференции: Разработка и исследование новых лекарственных препаратов (Рига), 42-45.

7. Шашкина, Л. Ф., & Цариченко, Г. В. (1976). Токсикологическое изучение фенибута и его полупродуктов. Заключительный отчёт по хоздоговору. Тарту, 176 с.

8. Ahuja, T., Mgbako, O., Katzman, C., & Grossman, A. (2018). Phenibut (^-Phenyl-y- aminobutyric Acid) Dependence and Management of Withdrawal: Emerging Nootropics of Abuse. Case reports in psychiatry, 2018, 9864285. https://doi.org/10.1155/2018/9864285

9. Dambrova, M., Zvejniece, L., Liepinsh, E., Cirule, H., Zharkova, O., Veinberg, G., & Kalvinsh, I. (2008). Comparative pharmacological activity of optical isomers of phenibut. European journal of pharmacology, 583(1), 128-134. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.01.015

10. Downes, M. A., Berling, I. L., Mostafa, A., Grice, J., Roberts, M. S., & Isbister, G. K. (2015). Acute behavioural disturbance associated with phenibut purchased via an internet supplier. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 53(7), 636-638. https://doi.org/10.3109/15563650.2015. 1059945

11. Graves, J. M., Dilley, J., Kubsad, S., & Liebelt, E. (2020). Notes from the Field: Phenibut Exposures Reported to Poison Centers - United States, 2009-2019. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 69(35), 1227-1228. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6935a5

12. Hardman, M. I., Sprung, J., & Weingarten, T. N. (2019). Acute phenibut withdrawal: A comprehensive literature review and illustrative case report. Bosnian journal of basic medical sciences, 19(2), 125-129. https://doi.org/10.17305/bjbms.2018.4008

13. Isoardi, K. Z., Kulawickrama, S., & Isbister, G. K. (2020). Severe phenibut poisoning: An adolescent case cluster. Journal of paediatrics and child health, 56(2), 330-331. https://doi.org/10.1111/jpc.14605

14. Joshi, Y. B., Friend, S. F., Jimenez, B., & Steiger, L. R. (2017). Dissociative Intoxication and Prolonged Withdrawal Associated With Phenibut: A Case Report. Journal of clinical psychopharmacology, 37(4), 478-480. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000731

15. Jouney E. A. (2019). Phenibut (P-Phenyl-y-Aminobutyric Acid): an Easily Obtainable "Dietary Supplement" With Propensities for Physical Dependence and Addiction. Current psychiatry reports, 21(4), 23. https://doi.org/10.1007/s11920-019-1009-0

16. Kupats, E., Vrublevska, J., Zvejniece, B., Vavers, E., Stelfa, G., Zvejniece, L., & Dambrova, M. (2020). Safety and Tolerability of the Anxiolytic and Nootropic Drug Phenibut: A Systematic Review of Clinical Trials and Case Reports. Pharmacopsychiatry, 53(5), 201-208. https://doi.org/10.1055/a-1151-5017

17. Li, C. K., & Sundararajan, K. (2015). An Uncommon Case of Phenibut Toxicity in an Intensive Care Unit. International Journal of Medical and Pharmaceutical Case Reports, 5(5), 1-6. https://doi .org/10.9734/IJMPCR/2015/21689

18. Li, W., & Madhira, B. (2017). Phenibut (P-Phenyl-y-Aminobutyric Acid) Psychosis. American journal of therapeutics, 24(5), e639-e640. https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000 000618

19. Marraffa, J. M., Nacca, N. E., Stork, C. M., & Hodgman, M. J. (2014). Phenibut: One poison center's experience. In Clinical Toxicology, 52(7), 736-737.

20. Mash, J. E., & Leo, R. J. (2020). Phenibut: A Novel Nootropic With Abuse Potential. The primary care companion for CNS disorders, 22(4), 19l02587. https://doi.org/10.4088/PCC. 19l02587

21. McCabe, D. J., Bangh, S. A., Arens, A. M., & Cole, J. B. (2019). Phenibut exposures and clinical effects reported to a regional poison center. The American journal of emergency medicine, 37(11), 2066-2071. https://doi.org/10.1016Zj.ajem.2019.02.044

22. O'Connell, C. W., Schneir, A. B., Hwang, J. Q., & Cantrell, F. L. (2014). Phenibut, the appearance of another potentially dangerous product in the United States. The American journal of medicine, 127(8), e3-e4. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.03.029

23. Owen, D. R., Wood, D. M., Archer, J. R., & Dargan, P. I. (2016). Phenibut (4-amino- 3-phenyl-butyric acid): Availability, prevalence of use, desired effects and acute toxicity. Drug and alcohol review, 35(5), 591-596. https://doi.org/10.1111/dar.12356

24. Penzak, S. R., & Bulloch, M. (2024). Phenibut: Review and Pharmacologic Approaches to Treating Withdrawal. Journal of clinical pharmacology, 10.1002/jcph.2414. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/jcph.2414

25. Rago, L., Kiivet, R. A., Adojaan, A., Harro, J., & Allikmets, L. (1990). Stress- protection action of beta-phenyl(GABA): involvement of central and peripheral type benzodiazepine binding sites. Pharmacology & toxicology, 66(1), 41-44. https://doi.org/10.1111/j.1600-0773. 1990.tb00699.x

26. Sankary, S., Canino, P., & Jackson, J. (2017). Phenibut overdose. The American journal of emergency medicine, 35(3), 516.e1-516.e2. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2016.08.067

27. UNODC. (2021). UNODC Early Warning Advisory (EWA) on New Psychoactive Substances (NPS). Retrieved from https://www.unodc.org/LSS/Home/NPS

28. VanDreese, B., Holland, A., & Murray, A. (2022). Chronic Phenibut Use: Symptoms, Severe Withdrawal, and Recovery. WMJ : official publication of the State Medical Society of Wisconsin, 121(1), E1-E4.

29. Vavers, E., Zvejniece, L., Svalbe, B., Volska, K., Makarova, E., Liepinsh, E., Rizhanova, K., Liepins, V., & Dambrova, M. (2016). The neuroprotective effects of R-phenibut after focal cerebral ischemia. Pharmacological research, 113(Pt B), 796-801. https://doi.org/ 10.1016/j .phrs.2015.11.013

30. Weleff, J., Kovacevich, A., Burson, J., Nero, N., & Anand, A. (2023). Clinical Presentations and Treatment of Phenibut Toxicity and Withdrawal: A Systematic Literature Review. Journal of addiction medicine, 17(4), 407-417. https://doi.org/10.1097/ADM.00000000 00001141

31. Wong, A., Little, M., Caldicott, D., Easton, C., Andres, D., & Greene, S. L. (2015). Analytically confirmed recreational use of Phenibut (P-phenyl-y-aminobutyric acid) bought over the internet. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 53(7), 783-784. https://doi.org/10.3109/ 15563650.2015.1059944

32. World Health Organization. (2021). Pre-Review Report: PHENIBUT. Retrieved from https://www.who.int/publications/m/item/phenibut-critical-review-report

References

1. Allykmets, L. Kh., Zharkovskyi, A. M., Khussar, Yu. T., Nurmand, L. B., Lepp, A. Y., & Arend, Yu. Э. (1983). Yzuchenye khronycheskoi toksychnosty y vozmozhnoho teratohennoho effekta novoho lekarstvennoho veshchestva fenybuta. Zakliuchytelnyi otchyyot khozdohovornoi raboty № A-81/4. Tartu, 176 s.

2. Zamakh, V. P., Tomsons, U. A., Zyemelys, K. M., Peisenyeks, A. Э., & Lyle, Э. M. (1981). Tekhnolohyia y promyshlennoe prymenenye proyzvodstva khlorhydrata P-fenyl-y- amynomaslianoi kysloty (fenybuta). Tezysy doklada sympozyuma: Fenybut y zameshchenye hamma-amynomaslianoi kysloty y alfa-pyrromydonov (Ryha-Olaine), 13-18.

3. Mekhylane, L. S., Allykmets, L. Kh. (1982). Ostraia toksychnost khlorhydrata P-fenyl- y-amynomaslianoi kysloty. Tezysy doklada konferentsyy: Razrabotka y yssledovanye novykh lekarstvennykh preparatov (Ryha), 25-28.

4. Mekhylane, L. S., Riaho, L. K., & Allykmets, L. Kh. (1990). Farmakolohyia y klynyka fenybuta. Tartu, 156 s.

5. Mekhylane, L. S., Tomsons, U. A., Zyemelys, K. M. & Lyle, Э. M. (1985). Toksykolohycheskyi pasport fenybuta. Tartu, 65 s.

6. Riaho, L. K. & Zyemelys, K. M. (1982). Vlyianye khlorhydrata P-fenyl-y- amynomaslianoi kyslotbi na beremennost y plod v эksperymente. Tezysy doklada konferentsyy: Razrabotka y yssledovanye novykh lekarstvennykh preparatov (Ryha), 42-45.

7. Shashkyna, L. F., & Tsarychenko, H. V. (1976). Toksykolohycheskoe yzuchenye fenybuta y eho poluproduktov. Zakliuchytelnyi otchyot po khozdohovoru. Tartu, 176 s.

8. Ahuja, T., Mgbako, O., Katzman, C., & Grossman, A. (2018). Phenibut (^-Phenyl-y- aminobutyric Acid) Dependence and Management of Withdrawal: Emerging Nootropics of Abuse. Case reports in psychiatry, 2018, 9864285. https://doi.org/10.1155/2018/9864285

9. Dambrova, M., Zvejniece, L., Liepinsh, E., Cirule, H., Zharkova, O., Veinberg, G., & Kalvinsh, I. (2008). Comparative pharmacological activity of optical isomers of phenibut. European journal of pharmacology, 583(1), 128-134. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2008.01.015

10. Downes, M. A., Berling, I. L., Mostafa, A., Grice, J., Roberts, M. S., & Isbister, G. K. (2015). Acute behavioural disturbance associated with phenibut purchased via an internet supplier. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 53(7), 636-638. https://doi.org/10.3109/15563650.2015. 1059945

11. Graves, J. M., Dilley, J., Kubsad, S., & Liebelt, E. (2020). Notes from the Field: Phenibut Exposures Reported to Poison Centers - United States, 2009-2019. MMWR. Morbidity and mortality weekly report, 69(35), 1227-1228. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6935a5

12. Hardman, M. I., Sprung, J., & Weingarten, T. N. (2019). Acute phenibut withdrawal: A comprehensive literature review and illustrative case report. Bosnian journal of basic medical sciences, 19(2), 125-129. https://doi.org/10.17305/bjbms.2018.4008

13. Isoardi, K. Z., Kulawickrama, S., & Isbister, G. K. (2020). Severe phenibut poisoning: An adolescent case cluster. Journal of paediatrics and child health, 56(2), 330-331. https://doi.org/10.1111/jpc.14605

14. Joshi, Y. B., Friend, S. F., Jimenez, B., & Steiger, L. R. (2017). Dissociative Intoxication and Prolonged Withdrawal Associated With Phenibut: A Case Report. Journal of clinical psychopharmacology, 37(4), 478-480. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000731

15. Jouney E. A. (2019). Phenibut (P-Phenyl-y-Aminobutyric Acid): an Easily Obtainable "Dietary Supplement" With Propensities for Physical Dependence and Addiction. Current psychiatry reports, 21(4), 23. https://doi.org/10.1007/s11920-019-1009-0

16. Kupats, E., Vrublevska, J., Zvejniece, B., Vavers, E., Stelfa, G., Zvejniece, L., & Dambrova, M. (2020). Safety and Tolerability of the Anxiolytic and Nootropic Drug Phenibut: A Systematic Review of Clinical Trials and Case Reports. Pharmacopsychiatry, 53(5), 201-208. https://doi.org/10.1055/a-1151-5017

17. Li, C. K., & Sundararajan, K. (2015). An Uncommon Case of Phenibut Toxicity in an Intensive Care Unit. International Journal of Medical and Pharmaceutical Case Reports, 5(5), 1-6. https://doi .org/10.9734/IJMPCR/2015/21689

18. Li, W., & Madhira, B. (2017). Phenibut (P-Phenyl-y-Aminobutyric Acid) Psychosis. American journal of therapeutics, 24(5), e639-e640. https://doi.org/10.1097/MJT.00000000000 00618

19. Marraffa, J. M., Nacca, N. E., Stork, C. M., & Hodgman, M. J. (2014). Phenibut: One poison center's experience. In Clinical Toxicology, 52(7), 736-737.

20. Mash, J. E., & Leo, R. J. (2020). Phenibut: A Novel Nootropic With Abuse Potential. The primary care companion for CNS disorders, 22(4), 19l02587. https://doi.org/10.4088/PCC. 19l02587

21. McCabe, D. J., Bangh, S. A., Arens, A. M., & Cole, J. B. (2019). Phenibut exposures and clinical effects reported to a regional poison center. The American journal of emergency medicine, 37(11), 2066-2071. https://doi.org/10.1016Zj.ajem.2019.02.044

22. O'Connell, C. W., Schneir, A. B., Hwang, J. Q., & Cantrell, F. L. (2014). Phenibut, the appearance of another potentially dangerous product in the United States. The American journal of medicine, 127(8), e3-e4. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2014.03.029

23. Owen, D. R., Wood, D. M., Archer, J. R., & Dargan, P. I. (2016). Phenibut (4-amino- 3-phenyl-butyric acid): Availability, prevalence of use, desired effects and acute toxicity. Drug and alcohol review, 35(5), 591-596. https://doi.org/10.1111/dar.12356

24. Penzak, S. R., & Bulloch, M. (2024). Phenibut: Review and Pharmacologic Approaches to Treating Withdrawal. Journal of clinical pharmacology, 10.1002/jcph.2414. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/jcph.2414

25. Rago, L., Kiivet, R. A., Adojaan, A., Harro, J., & Allikmets, L. (1990). Stress- protection action of beta-phenyl(GABA): involvement of central and peripheral type benzodiazepine binding sites. Pharmacology & toxicology, 66(1), 41-44. https://doi.org/10.1111/ j .1600-0773.1990.tb00699.x

26. Sankary, S., Canino, P., & Jackson, J. (2017). Phenibut overdose. The American journal of emergency medicine, 35(3), 516.e1-516.e2. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2016.08.067

27. UNODC. (2021). UNODC Early Warning Advisory (EWA) on New Psychoactive Substances (NPS). Retrieved from https://www.unodc.org/LSS/Home/NPS

28. VanDreese, B., Holland, A., & Murray, A. (2022). Chronic Phenibut Use: Symptoms, Severe Withdrawal, and Recovery. WMJ : official publication of the State Medical Society of Wisconsin, 121(1), E1-E4.

29. Vavers, E., Zvejniece, L., Svalbe, B., Volska, K., Makarova, E., Liepinsh, E., Rizhanova, K., Liepins, V., & Dambrova, M. (2016). The neuroprotective effects of R-phenibut after focal cerebral ischemia. Pharmacological research, 113(Pt B), 796-801. https://doi.org/ 10.1016/j .phrs.2015.11.013

30. Weleff, J., Kovacevich, A., Burson, J., Nero, N., & Anand, A. (2023). Clinical Presentations and Treatment of Phenibut Toxicity and Withdrawal: A Systematic Literature Review. Journal of addiction medicine, 17(4), 407-417. https://doi.org/10.1097/ADM.00000000 00001141

31. Wong, A., Little, M., Caldicott, D., Easton, C., Andres, D., & Greene, S. L. (2015). Analytically confirmed recreational use of Phenibut (P-phenyl-y-aminobutyric acid) bought over the internet. Clinical toxicology (Philadelphia, Pa.), 53(7), 783-784. https://doi.org/10.3109/ 15563650.2015.1059944

32. World Health Organization. (2021). Pre-Review Report: PHENIBUT. Retrieved from https://www.who.int/publications/m/item/phenibut-critical-review-report

Размещено на Allbest.ru