Порівняльний аналіз особливостей протеїн-лігандових взаємодій нестероїдних протизапальних препаратів як інгібіторів циклооксигенази

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа «Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України», м. Київ

Порівняльний аналіз особливостей протеїн-лігандових взаємодій нестероїдних протизапальних препаратів як інгібіторів циклооксигенази

Л. С. Бобкова

Т. А. Бухтіарова

О. В. Середенко

О. Є. Ядловський

Ключові слова: НПЗП, протеїн-лігандові взаємодії, інгібітори циклооксигенази

Л. С. Бобкова, Т. А. Бухтіарова, О. В. Середенко, О. Є. Ядловський Порівняльний аналіз особливостей протеїн-лігандових взаємодій нестероїдних протизапальних препаратів як інгібіторів циклооксигенази

Сьогодні в усьому світі ведеться активний пошук шляхів потенціювання протизапального та знеболювального ефектів нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), а також підвищення їхньої безпечності. Відомо, що більшість НПЗП зворотно пригнічує активність циклооксигенази з різною селективністю щодо двох ізоформ. Особливості структури активного сайту обох ізоформ (подібність і специфічність), складність супрамолекулярних взаємодій НПЗП у сайті зв'язування та пов'язані з ними очікувані можливості безпеки НПЗП нового покоління залишаються актуальними й надалі вимагають нових пошуків і досліджень. Особливості міжмолекулярної взаємодії НПЗП як інгібіторів циклооксигенази є важливим елементом системи оцінки біологічних ефектів у медичних технологіях спрямованого пошуку нових біологічно активних речовин.

В активному сайті зв'язування циклооксигенази були визначені зони амінокислотних залишків, які є важливими для позиції ліганду. Загалом, за результатами дослідження виявлено, що в активному сайті зв'язування COX-1 і COX-2 такі амінокислотні залишки, як «Arg120, Val349, Leu352, Tyr355, Leu359»та «Tyr385, Trp387», «Phe518, Ile523», оточують молекули традиційних НПЗП. Вони є спільними ознаками, що важливі для трьох визначених зон залишків: на вході до каналу (неселективного сайту зв'язування), каталітичного центру (сайту конкурентного інгібування) та сайту гідрофобних взаємодій поруч зі залишками Phe518/Ile523 (при закритому доступі до вторинної внутрішньої ніші в активному сайті зв'язування СОХ-1).Особливою ознакою активного сайту зв'язування COX-2 є зона з відкритим доступом до вторинної внутрішньої ніші зі залишком Arg499 (целекоксиб) або Arg513 (SC558 та еторикоксиб), яка забезпечує ліганд-ферментну взаємодію специфічних інгібіторів СОХ-2. Важлива ознака деяких лігандів (молекул НПЗП) полягала в інверсії їхньої позиції в COX-1 проти позиції в COX-2, що пояснює особливості їхніх фармакологічних властивостей.

Ключові слова: НПЗП, протеїн-лігандові взаємодії, інгібітори циклооксигенази

L. S. Bobkova, T. A. Burhtiarova, O. V. Seredenko, O. E. Yadlovskyi

Comparative analysis of protein-ligand interactions of NSAIDs as cyclooxygenase inhibitors

Features of the structure of the active binding site of both isoforms (similarity and specificity), the complexity of the supramolecular interactions of NSAIDs and expected safety features of the new generation NSAIDs remain relevant. The specificity of the supramolecular interactions of NSAIDs, as COX inhibitors, is an important element of the system for evaluating biological effects in medical technologies aimed at the search for new drugs.

Zones of amino acid residues important for the position of the ligand in the active binding site were determined. In general, according to the results of the comparative analysis, it was found that in the active binding site of COX-1 and COX-2, such residues as «Arg120, Val349, Leu352, Tyr355, Leu359», «Tyr385, Trp387», «Phe518, Ile523», surround the molecules of traditional NSAIDs. They are common features important for three zones of amino acid residues: the non-selective binding site (at the entrance to the channel), the site of competitive inhibition (catalytic center) and the site of hydrophobic interactions (near the Phe518/Ile523 residues) (with closed access to the secondary internal space in the active site of COX-1). A specific feature of the active binding site is a zone with open access to the secondary internal space with Arg499 (celecoxib) or Arg513 (SC558 and etoricoxib), which provides ligand - enzyme interaction of specific COX-2 inhibitors. An important feature of some ligands (NSAID molecules) is the inversion of the pose in COX-1 against the pose in COX-2, which explains the peculiarities of their pharmacological properties.

Key words: NSAIDs, protein-ligand interactions, cyclooxygenase inhibitors

Натепер традиційні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і селективні інгібітори циклооксигена- зи-2 - коксиби (COXIBs) залишаються найчастіше уживаними та клінічно значущими лікарськими засобами (ЛЗ) для лікування запальних захворювань і знеболення [1]. Проте за їхнього використання можуть виникати побічні реакції, зокрема ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [2]. Відомо, що більшість НПЗП зворотно пригнічують активність COX з різною селективністю щодо двох ізоформ. Згідно зі загальноприйнятою концепцією, системні побічні ефекти НПЗП є наслідком блокування активності COX-1, що призводить до зростання синтезу лейкотрієнів на фоні зниження синтезу простагландинів, які виконують захисну функцію щодо слизової оболонки шлунка. Тому селективне інгібування COX-2 розглядають як один з основних механізмів протизапальної активності НПЗП: у разі селективного інгібування COX-2 можливе значне зменшення проявів побічних реакцій, які мають місце за інгібування COX-1. Розробка коксибів частково вирішила проблему негативного впливу НПЗП на ШКТ, яка пов'язана з неселективним інгібуванням COX [3]. Для селективних інгібіторів COX-2 також відомі побічні прояви, що пов'язані з ризиком кардіо- васкулярних ускладнень, проте вони властиві не всьому класу коксибів. Теоретичною основою кардіоваску- лярної безпеки інгібіторів COX-2 і неселективних НПЗП є гіпотеза про антагоністичну дію на тромбоцитар- но-судинний гомеостаз двох продуктів COX - тромбоксану А2 і простагландину І2 (простацикліну), - можливого простациклін-тромбоксаново- го дисбалансу.

Сьогодні в усьому світі ведеться активний пошук шляхів потенціювання терапевтичних ефектів НПЗП (зокрема протизапального та знеболювального), а також підвищення їхньої безпечності.

Останніми десятиліттями зусилля деяких учених були спрямовані на розробку селективних інгібіторів COX-1, основою якого є припущення про недостатні знання біотрансфор- мації COX-1 та її причетності до захворювань людини. Починаючи зі сполуки - лідера Р6 (3-(5-хлорфу- ран-2-іл)-5-метил-4-фенілізоксазол), було отримано низку діарилгетероци- клічних сполук з передбачуваною відсутністю токсичності для ШКТ [4]. Крім того, G. A. Cingolani та співавт. вважали, що селективні НПЗП щодо COX є ще далеко не завершеною метою досліджень через подібність між структурою активного сайту обох ізоформ, складну хімію взаємодії НПЗП у сайті зв'язування та можливість безпеки НПЗП нового покоління [4]. У цьому плані привертає увагу препарат Лікофелон - дуальний інгібітор COX/5-ЛОГ, який вивчали в клінічних випробуваннях для лікування остеоартрозу [5, 6]. Проте натепер препарат не набув очікуваної популярності через недостатньо вивчену побічну дію, хоча дуальний механізм його протизапальної дії передбачав мінімальні ризики розвитку її проявів [5].

Проблема негативного впливу НПЗП на ШКТ й інші органи та системи організму, зокрема на простациклін- тромбоксановий дисбаланс, мотивують доцільність спрямованого пошуку нових потенційних інгібіторів COX і є статистично надійною альтернативою для цілеспрямованого пошуку нових потенційних препаратів для регулювання болю та запалення [4, 7]. Сучасна концепція створення таргетних ЛЗ, включаючи in silico дослідження, зокрема молекулярний докінг, дозволяє визначати фармакологічний профіль відомих НПЗП (так зване in silico профілювання та перепрофілювання ЛЗ) і нових біологічно активних речовин (БАР), визначаючи пріоритетність при оцінюванні, зокрема для молекул «хіт-лідер», і вказуючи на покращену міжмолекулярну взаємодію з мішенню як об'єктивний параметр успішної оптимізації ліганду. протеїн циклооксигеназа нестероїдний

Мета дослідження - вивчення та порівняльний аналіз супрамолеку- лярних взаємодій НПЗП з ізоформа- ми циклооксигенази.

Особливості міжмолекулярної взаємодії НПЗП є важливим елементом системи оцінки біологічних ефектів фізіологічно активних речовин у медичних технологіях спрямованого пошуку нових БАР.

Матеріали та методи. Дослідження особливостей комплексів відомих НПЗП та арахідонової кислоти (АК) з ізоформами COX були проведені за (PDB id, COX-1): ацетилсаліцилова кислота (1DIY); диклофенак (3N8y), алклофенак (1HT8), ібупрофен (1EQQ), флурбіпрофен (1CQE), салі- цилгідроксамова кислота (1EBV), мелоксикам (4O1Z), німесулід (3N8X), целекоксиб (3KK6) [10]. А також (PDB id, COX-2): АК (3HS5); диклофенак (3LN1), ібупрофен (4PH9), флурбіпрофен (3RR3), мелоксикам (4M11), ізоксикам (4M10), напроксен (3NT1), целекоксиб (3LN1) [8]. Супрамолеку- лярні взаємодії НПЗП з ізоформами циклооксигенази виконували за кристалографічною та докінг формами.

Результати та їх обговорення. Для ефективного інгібування COX відзначимо кілька особливостей, які вважають важливими для протеїн-ліган- дової взаємодії НПЗП у активному сайті зв'язування. Відомо, що COX містять довгий гідрофобний канал (до 25 А). Вхід цього каналу має звужену ділянку, утворену трьома важливими залишками Arg120, Tyr355 і Glu524, через відкриття звуження забезпечується доступ субстратів або інгібіторів у гідрофобний канал. Зазвичай має місце взаємодія ліганду (за відповідних структурних особливостей молекули НПЗП та її орієнтації в активному сайті зв'язування) з амінокислотними залишками, які розташовані на вході до каналу - активного сайту зв'язування (Arg120, Tyr355). Тому є важливими водневі зв'язки з гідроксильною групою залишку Tyr355 та з аміногрупою гуанідинового фрагменту залишку Arg120, зокрема за наявності кар- боксилатної групи в структурі відомого чи потенційного НПЗП. Ці зв'язки, прив'язуючи певним чином ліганд, обмежують його селективність через зменшення свободи переміщення в каналі активного сайту [9]. Зазначимо, що такі водневі зв'язки зі залишками Arg120 і Tyr355 є характерними зв'язками для традиційних НПЗП як з COX-1, так і з COX-2 [9]. Іноді, якщо структура ліганду містить карбонільну групу, може мати місце її взаємодія через водневий зв'язок зі залишком серину Ser530. Так, карбонільна група сполуки (5-(((4-хлорфеніл)карбоніл)аміно)- 1Н-1,2,4-тріазол-3-іл) етилацетату (1) в сайті зв'язування COX-2 утворює водневий зв'язок з гідроксильною групою залишку Ser530 на відстані 3,03 А, а її карбоксилатний фрагмент зі залишками Arg120 і Tyr355 взаємодіє з утворенням водневих зв'язків на відстані 2,45 А і 2,3 А відповідно [10]. Загалом ароматичне кільце молекули НПЗП заповнює гідрофобну кишеню під каталітичним центром - залишком тирозину Tyr385, який розташований у верхній віддаленій частині кишені COX.

Так, вивчення центрів зв'язування активного сайту COX-1 з фторбіпро- феном та індометацином (PDB 1CQE, PDB 4COX) показало, що карбокси- латний фрагмент ліганду зв'язується водневими зв'язками з гідроксильною групою залишку Tyr355 та з аміногрупою гуанідинового фрагменту залишку Arg120. На відміну від фтор- біпрофену та індометацину карбокси- латний фрагмент диклофенаку (PDB 3N8Y) утворює водневий зв'язок з гідроксильною групою залишку Ser530 ензиму COX-1, а з COX-2 (PDBIPXX) диклофенак взаємодіє в інвертованій формі щодо карбоксилатного фрагменту порівняно з іншими НПЗП, і його карбоксилатний фрагмент утворює водневий зв'язок зі залишками Tyr385 і Ser530 [4].

Селективному інгібітору COX-1 - мофезолаку та сполуці - лідеру Р6 (3-(5-хлорфуран-2-іл)-5-метил-4-феніл- ізоксазол), що отримана в результаті пошуку селективного інгібітора COX-1, властива також взаємодія карбоксильної групи та хлору відповідно зі залишками Arg120 і Tyr355 на вході в каталітичний центр [4].

Автори пояснюють особливість дії мофезолаку більш щільним приляганням замісників гетероциклу до сайту зв'язування COX-1 [4].

На рисунку 1 наведено структури відомих похідних хіназоліну - про- квазону та флупроквазону як НПЗП третього покоління [11]. На прикладі сполук (2), (3) - потенційних НПЗП третього покоління, розглянемо особливості їхньої взаємодії з ізоформами циклооксигенази за результатами докінг-аналізу їхніх комплексів і визначимо їхні спільні риси та особливості (рис. 1) [11].

Сполука (2), об'єм молекули якої є меншим за об'єм молекули (3), проявила подвійну активність щодо COX-1 і COX-2. Молекула (3) - селективний інгібітор COX-1, завдяки тіофеновому фрагменту в її структурі заповнює порожнину сайту, що веде до залишку Phe518 та призводить до значної переваги інгібуючої активності щодо COX-1 (рис. 2, 3).

Рис. 1. Нестероїдні протизапальні препарати третього покоління та їхні аналоги -- сполуки (2) та (3)

Характерною особливістю обох молекул (2, 3) є інвертована форма кожної з позицій в активному сайті COX-1 порівняно з відповідною позицією в COX-2, зокрема поруч зі залишком Tyr385 фенілетеновий фрагмент в COX-1 змінюється на 3,4-дифторфенільний у COX-2 у позиціях обох молекул. Отже, сполука (2) зв'язується з COX-1 у такій самій орієнтації, що й сполука (3), утворюючи водневий зв'язок з Tyr355. Але за відсутності тіофенового кільця, канал, що веде до залишку Phe518, є пустим, що призводить до зниження її інгібуючої активності щодо COX-1. У COX-2 молекула (2) також є перевернутою, але через менший її розмір піримідиновий фрагмент може взаємодіяти з Tyr355. Залишок Arg513 активного сайту COX-2 знаходиться біля фенілетенового замісника піри- мідинового кільця обох сполук (2, 3).

У роботі [12] зазначено, що молекула еторикоксибу (ETX) взаємодіє з 19 амінокислотними залишками активного сайту зв'язування COX-2, більшість взаємодій є гідрофобними, та є лише один водневий зв'язок між воднем первинної аміногрупи бічного ланцюга залишку Arg513 та атомами кисню в сульфонільній групі ETX. Проте атоми азоту піридинових фрагментів можуть утворювати сольовий місток з атомами кисню залишків Ala527 і Met522, а між піридиновим циклом і пептидним зв'язком між залишками Gly526 - Ala527 також може відбуватися взаємодія [12].

У роботі [9] зазначено, що для зв'язування лігандів (флуорбіпрофену, індометацину, диклофенаку та SC558) з COX-2 ключовими є три зони активного сайту COX-2 (Cavity A, B, C). Зона А сформована амінокислотними залишками Phe381, Tyr385, Leu384, Trp387 і Phe518, зона B - Leu531, Val116, Val349, Leu359 і Tyr355, зона С - Val523, а також Ser353 і Tyr355 (рис. 4). За результатами дослідження виявлено, що для комплексів неселективних інгібіторів з COX-2 характерними є позиції в зонах А та В, а для селективних - у всіх трьох зонах. Як вважають автори [9], результати докінгу молекул німесуліду та рофе- коксибу в COX-2 узгоджуються з цими висновками. Одним з ключових моментів ліганд-ферментної взаємодії для селективних інгібіторів COX-2 є позиція ліганду поруч зі залишком Phe518 та взаємодія в окремій області зі залишком Arg513 (зокрема для SC558) [9].

Враховуючи вищезазначене, в активному сайті зв'язування COX-1/2 можна виділити такі важливі зони: зона амінокислотних залишків, які контролюють вхід до каналу (Arg120, Tyr355 і Glu524), зона каталітичного центру активного сайту зв'язування, який розташований у верхній віддаленій частині кишені COX (Tyr385), і зона додаткової гідрофільної бокової кишені, яку характеризують амінокислотні залишки поряд з Phe518 (Phe518/ Ile523 (Val523). Доступу ліганду до цієї додаткової кишені в COX-1 перешкоджають об'ємні амінокислотні залишки Ile523 і Ile434, які заміщені амінокислотами меншого об'єму в COX-2 (рис. 5).

Для інтерпретації результатів аналізу супрамолекулярних взаємодій НПЗП з ізоформами циклооксигена- зи будемо враховувати ці ключові моменти.

Дослідження особливостей комплексів відомих НПЗП та АК з ізоформами COX (COX-1 і COX-2). Дані про оточення лігандів амінокислотними залишками в сайтах зв'язування циклооксигенази (COX-1 і COX-2) наведено в таблицях 1, 2.

За порівняння оточення АК амінокислотними залишками в міжмолекулярних комплексах з COX-1 і COX-2 (1DIY і 3HS5 відповідно) встановлено, що в трьох зонах сайту зв'язування обох комплексів ліганду АК знаходяться такі спільні залишки, як Arg120 (зона 1), Leu381, Tyr385 і Trp387 (зона 2), Met522, Ile523, Gly526, Ala527 (зона 3). Такі самі залишки оточують молекулу мофезо- лаку в кишені COX-1 (проте до зони 2 замість Leu381 входить Leu384). Аналогічно для комплексів мелоксикаму та ізоксикаму з COX-1 і з COX-2 отримано близький результат. Для ібупро- фену, диклофенаку, флурбіпрофену (комплекси з COX-1 і з COX-2), німесу- ліду (з COX-1) і напроксену (з COX-2) у разі порівняння їхнього оточення в зазначених зонах також є характерні спільні залишки.

Міжмолекулярні комплекси традиційних НПЗП з COX-1 загалом характеризуються низкою спільних ознак -- в оточенні лігандів спільні залишки: Arg120, Val349, Leu352, Tyr355 у зоні Trp387 і здебільшого Tyr385 у зоні

а також Met522, Ile523 і Gly526, Ala527, Leu531 у зоні 3 (табл. 1). Аналогічно традиційні НПЗП у комплексах з COX-2 оточені залишками: Val116, Arg120, Leu352 (більшість) і Val349, Leu359 у зоні 1, Trp387 у зоні 2, Ile523, Gly526, Ala527, Ser530, Leu531 у зоні 3 (табл. 2).

Проте для целекоксибу між його комплексами з COX-1 і з COX-2 у зазначених зонах є суттєві відмінності. Це пояснюється тим, що в активному сайті зв'язування COX-2 залишок ізолейцину (Ile523) заміщений на залишок валіну (Val523). Така заміна призводить до збільшення ширини каналу та його більшої гнучкості, спричиняє появу вторинної внутрішньої ніші в сайті зв'язування COX-2, яка відсутня в сайті зв'язування COX-1. У зв'язку з цим у структурі комплексів селективних інгібіторів з COX-2 є залишки, які входять у цю додаткову нішу [9, 13]. Так, в активному сайті зв'язування COX-1 молекула целе- коксибу оточена амінокислотними залишками в зазначених зонах, які є спільними й для інших лігандів (традиційних НПЗП) (табл. 1). На відміну від цього амінокислотні залишки, що оточують молекулу целекоксибу в зазначених зонах як COX-2, так і COX-1, відрізняються. Показано, що розташування аміносульфонільного фрагменту селективного інгібітора COX-2 (целекоксибу) вирізняється окремою зоною з амінокислотними залишками Arg499, Ala502, Ile503 в оточенні (різниця між оточенням порівнюваних лігандів НПЗП) (табл. 2). Отже, для комплексу целе- коксибу з COX-2 в його оточенні є характерні залишки: His75, Arg106, Gln178, Val335, Leu338, Ser339, Tyr341, Leu345 (1), Leu370, Trp373 (2) і в зоні «COX-2 фармакофору» - залишок Arg499, а також додатково залишки Ala502, Ile503, Phe504, Met508, Val509, Gly512, Ala513, Ser516, Leu517 (3) (табл. 2).

Рис. 5. Схема ключових зон взаємодії ліганд/COX

Примітка. Arg120, Tyr355 - гідрофільна зона, що контролює вхід до кишені COX; Tyr385 - зона каталітичного центру у віддаленій частині кишені; Phe518/Ile523(Val523) - зона гідрофобних взаємодій, що контролює вхід до зони специфічних взаємодій високоселективних інгібіторів COX-2 (закрита в COX-1 і відкрита в COX-2).

Таблиця 1

Амінокислотне оточення лігандів (нестероїдних протизапальних препаратів) у кишені COX-1

Таблиця 2

Амінокислотне оточення лігандів (нестероїдних протизапальних препаратів) у кишені COX-2

За даними порівняльного аналізу більшість досліджених лігандів (НПЗП) у комплексах з COX-1 і з COX-2 характеризуються важливими спільними ознаками - характерними амінокислотними залишками, що оточують ліганди в зазначених зонах (на віддалі, що забезпечує суттєві супрамолекулярні взаємодії). В оточенні специфічних лігандів у комплексах з COX-2 (целекоксиб та ін.) є характерними інші залишки в основній кишені активного сайту зв'язування, які відмінні від оточення більшості традиційних НПЗП. Найхарактернішими є залишки додаткової ніші, що пов'язано з COX-2-фар- макофорами в структурі ліганду.

Простежується зв'язок між селективністю й особливостями позиції ліганду (молекули НПЗП) в активному сайті зв'язування, представленому в трьох зонах - гідрофільній (на вході в кишеню), гідрофобній (у віддаленій частині з каталітичним центром), гідрофобній (поруч з вторинною закритою в COX-1 або гідрофільною вторинною відкритою в COX-2).

Висока селективність молекул НПЗП діарилгетероциклічного ряду з двома арильними фрагментами, які сполучені з сусідніми атомами центрального п'ятичленного гетероциклу, пов'язана з їхніми позиціями в усіх трьох зонах (1, 2, 3 та 1, 2, 3' відповідно до COX-1 і COX-2). Водночас важливими є водневі зв'язки карбоксильної групи в зоні 1 (селективні COX-1) та сульфогрупи в додатковій зоні (селективні COX-2 інгібітори).

Для комплексів неселективних інгібіторів характерними є позиції з водневим зв'язком їхньої карбоксильної групи в зоні 1 і гідрофобними взаємодіями в зоні 2 за незаповненої порожнини в зоні 3, що впливає на їхню інгібуючу активність, знижуючи її.

Висновки

В активному сайті зв'язування циклооксигенази виділені важливі для позиції ліганду зони, а саме: зона амінокислотних залишків, які контролюють вхід до каналу (Arg120, Tyr355), зона каталітичного центру активного сайту зв'язування, розташованого у верхній віддаленій частині кишені COX (Tyr385), і зона поруч зі залишками (Phe518/Ile523 (Val523). Окремо вирізняється зона додаткової гідрофільної бокової кишені (вторинної внутрішньої ніші), що характеризує сайт зв'язування COX-2, доступ до якої закритий у сайті зв'язування COX-1.

Узагальнені результати аналізу супрамолекулярних взаємодій між НПЗП і COX показали, що залишки Arg120, Tyr355 гідрофільної зони обох ізоформ циклооксигенази утворюють водневі зв'язки з карбоксилатною (або гідроксильною, або амін- ною) групою відповідного ліганду, зменшуючи свободу його переміщення в каналі активного сайту, що, зазвичай, обмежує його селективність.

У віддаленій частині каналу активного сайту обох ізоформ циклооксигенази знаходиться каталітичний центр зі залишком тирозину Tyr385, під яким розміщується ароматичне кільце ліганду. Важлива ознака деяких лігандів (диклофенаку, аналогів проквазону та флупроквазону) полягала в інверсії позиції в COX-1 проти позиції в COX-2 (карбокси- латна група молекули диклофенаку та ароматичні фрагменти аналогів проквазону змінюють орієнтацію в COX-1 на протилежну в COX-2), чим пояснюють особливості їхніх фармакологічних властивостей.

Традиційні НПЗП, інгібітори COX-1 і COX-2, характеризуються спільними ознаками - характерними амінокислотними залишками, що оточують ліганди в трьох зонах («Arg120, Val349, Leu352, Tyr355, Leu359»; «Tyr385, Trp387»; «Phe518, Ile523»).

Для коксибів (наприклад, для целекоксибу) у всіх зазначених трьох зонах COX-1 характерні такі самі амінокислотні залишки, як і в оточенні традиційних НПЗП. Проте для коксибів (целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб, SC558) в активному сайті зв'язування COX-2 ключовою є взаємодія фармако- форної групи ліганду (NH2SO2-, CH3SO2-) у додатковій зоні зі залишком Arg499 (целекоксиб) або Arg513 (SC558 та еторикоксиб), доступ до якої закритий в COX-1.

Література

Гладких Ф. В. Нестероїдні протизапальні засоби. Терапевтичні та небажані ефекти, шляхи їх оптимізації. Вінниця : ТВОРИ, 2022. 216 с. https://doi.Org/10.46879/2022.1.

Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis.T D. Warner, R. Giuliano, I. Vojnovic et al. Pharmacology. 1999. V. 96. P. 7563-7568.

Tacconelli S., Capone M. L., Patrignani P Clinical pharmacology of novel selective COX-2 inhibitors. Current Pharmaceutical Design. 2004. V. 10, Is. 6. Р. 589-601. https://doi.org/10.2174/ 1381612043453108.

Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-1 (COX-1) by diarylisoxazoles mofezolac and 3-(5-chlorofuran-2-yl)-5-methyl-4-phenylisoxazole (P6). G. Cingolani, A. Panella, M. G. Perrone et al. Eur. J. Med. Chem. 2017. V. 138. P 661- 668. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.06.045.

Головач И. Ю. Инновационный НПВС с гастропротекторными свойствами в ревматологической практике. Укр. ревматологічний журнал. 2016. № 1 (63). С. 48-50.

Mahesh G., Kumar A. K. Overview on the discovery and development of anti-inflammatory drugs: should the focus be on synthesis or degradation of PGE2? Journal of Inflammation Research. 2021. V.14. P 253-263. https://doi.org/10.2147/JIR.S278514.

Praveen P N. Rao, Saad N. Kabir, Tarek Mohamed. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): progress in small molecule drug development. Pharmaceuticals. 2010. V. 3 (5). P. 1530-1549. https://doi.org/10.3390/ph3051530.

Proteins Data Bank (PDB). URL: https://www.rcsb.org/.

Docking studies on NSAID/COX-2 isozyme complexes using Contact Statistics analysis. G. Ermon- dia, G. Carona, R. Lawrenceb, D. Longo. Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2004. V. 18. P 683-696. https://doi.org/10.1007/s10822-004-6258-1.

Design, synthesis and modeling study of acylated 1,2,4-triazole-3-acetates with potential anty- inflammatory activity. A. M. Abdel-Megeed, H. M. Adbel-Rhaman, G.-E. S. Alkaramany et. al. Eur. J. Med. Chem. 2009. V. 44. P 117-123.

Synthesis, inhibitory activity, and in silico modeling of selective COX-1 inhibitors with a quinazoline core. M. Dvorakova, L. Langhansova, V.Temml et al. ACS Med. Chem. Lett. 2021. V. 12, Is. 4. P 610-616. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.1c0000/.

Theoretical investigation of the molecular structure and molecular docking of etoricoxib. K. Sadasivan, S. M. Guillermo, L. H. Mendoza-Huizar et al. J. Chil. Chem. Soc. 2020. V. 65, No. 2. P. 4804-4806.

Синтез похідних бензенсульфонамідів і вивчення їхньої спорідненості до циклооксигенази-2 методом молекулярного докінгу. С. А. Демченко, О. Ю. Баглай, Н. М. Серединська, О. Є. Ядловський, А. Є. Зелінська, Т. А. Бухтіарова, Л. С. Бобкова та ін. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2020. Т. 14, № 1. С. 24-35.

Размещено на Allbest.ru/