Сучасні уявлення про патогенетичні механізми розвитку запальних захворювань кишківника

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сучасні уявлення про патогенетичні механізми розвитку запальних захворювань кишківника

О.В. Бабенко, І.М. Васильєва, Н.В. Ярмиш, О.А. Наконечна

Харківський національний медичний університет, Харків,

Резюме

Висока частота поширеності та зниження якості життя хворих зумовлюють актуальність вивчення особливостей етіології та патогенезу запальних захворювань кишківника. Складність пошуку нових неінвазивних маркерів полягає у відсутності чіткого розуміння молекулярних механізмів патогенезу цих захворювань. Одним із перспективних напрямів у діагностиці хронічних запальних захворюваннь пропонується визначення специфічних молекул мікроРНК у сироватці крові, які діють як потужні негативні регулятори експресії генів.

Ключові слова: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, патогенез, діагностика, мікроРНК.

Abstract

Modern ideas about the pathogenetic mechanisms of the development of inflammatory bowel diseases

O.V. BABENKO, I.M. VASYLYEVA, N.V. YARMYSH, O.A. NAKONECHNA Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine

The high frequency of prevalence and the decrease in the quality of life of patients determine the urgency of studying the peculiarities of the etiology and pathogenesis of inflammatory bowel diseases. The difficulty of finding new non-invasive markers lies in the lack of a clear understanding of the molecular mechanisms of the pathogenesis of these diseases. One of the promising directions in the diagnosis of chronic inflammatory diseases is the identification of specific miRNA molecules in blood serum, which act as pow¬erful negative regulators of gene expression.

Key words: Crohn's disease, nonspecific ulcerative colitis, pathogenesis, diagnosis, miRNA.

За останні роки хронічні запальні захворювання кишківника (ЗЗК) були визнані проблемою, що швидко розвивається, особливо в економічно розвинених країнах [1]. Соціальна значущість проблеми зумовлена зниженням якості життя та працездатності, високою летальністю, високим ризиком розвитку колоректальногораку. Стосовно хворих на ЗЗК в Україні, їх кількість достеменно невідома, але на 2013 рік зареєстровано лише 9421 хворий на невиразковий коліт (20,8 на 100 тис. населення) [2].

Отже, висока частота поширеності, висока летальність, потенційно небезпечні ускладнення та істотне зниження якості життя хворих зумовлюють актуальність вивчення особливостей етіології та патогенезу ЗЗК, розроблення нових методів діагностики, а також консервативного та оперативного лікування.

Запальні захворювання кишківника характеризуються тим, що у запальний процес залучаються всі відділи травного тракту, при цьому спостерігаються пошкодження внутрішньої слизової та підслизової оболонок, можливе ураження м'язового шару. Запальний процес здатний провокувати розвиток численних ускладнень, значна частина яких потребує винятково хірургічних методів терапії. Виділяють дві основні нозологічні форми ЗЗК: хвороба Крона (ХК) і неспецифічний виразковий коліт (НВК) [3]. Неспецифічний виразковий коліт -- ідіопатичне хронічне запальне захворювання товстої кишки, що переважно вражає пряму кишку та супроводжується такими ускладненнями, як кишкові перфорації, профузні кровотечі, стриктури, обструкції та інше, і значно збільшується ризик розвитку колоректального раку [4, 5]. Хвороба Крона розглядається як хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується трансмуральним, гранулематозним запаленням з сегментарним ураженням різних відділів шлунково-кишко-вого тракту (ШКТ), з можливими системними і позакишковими проявами та ускладненнями [2].

Молекулярні основи патогенезу ЗЗК. На сьогодні немає єдиної думки про етіологію та патогенез ЗЗК, незважаючи на багаторічну історію вивчення проблеми. За сучасною думкою, НВК і ХК розглядають як бага- тофакторні захворювання, що виникають внаслідок комбінованого впливу факторів зовнішнього середовища, різних генетичних особливостей, якісної та кількісної зміни складу кишкової мікробіоти, а також неспецифічного імунного запалення слизової оболонки (СО) кишківника [6, 7].

Молекулярні стадії патогенезу ХК показано схематично на рисунку 1, які впливають на початок запального процесу в СО та поступово вражають усі шари стінки ШКТ, викликають запалення крипт і формування абсцесів та виразок.

Рис. 1. Стадії патогенезу ХК [6]

Одним з патогенетичних факторів ЗЗК є порушення толерантності СО кишківника [8, 9]. Найбільша частка мікробіоти відповідає коменсальним бактеріям, які беруть участь у засвоєнні поживних речовин, і допомагає зберегти здоров'я кишківника, конкуруючи з патогенами за одну екологічну нішу. При ЗЗК виникає патологічна відповідь на нормальну мікрофлору, що запускає запальний процес, при цьому коменсальна мікрофлора набуває ролі аутоантигенів [10].

Дисбаланс коменсальної патогенної мікробіоти, такої як Mycobacterium paratuberculesis, Clostridium difficile, Pseudomonas fluorescens,ентеропатоге- них E. Coli, розглядається як можливі етіологічні фактори ХК та НВК. Пропонується можливий механізм, у якому збільшення кількості патогенних бактерій, здатних прикріплюватися до СО кишківника, змінює проникність ентероцитів і склад мікробіотикишківника, викликаючи запальні реакції регулюванням експресії запальних генів [11]. На патогенну роль мікробіоми в патогенезі та терапії ЗЗК вказують дослідження, які показали покращення симптомів при лікуванні антибіотиками [10]. Дослідження фекальної мікробіоти пацієнтів на ХК виявили зниження частоти поширеності Bacteroidetes і Firmicutes та збільшення типів Proteobacteriaі Actinobacteria. Мета-геномнесеквенування мікробної РНК підтвердило зниження бактеріального складу та його різноманітності у пацієнтів із ЗЗК порівняно з нормальною популяцією [12]. Протеобактерії, особливо адгезивно-інвазивна кишкова паличка (AIEC), найчастіше виявляються у пацієнтів з діагнозом ХК порівняно з контрольними суб'єктами [13].

На сьогодні найбільш інформативними для диференціальної діагностики є аутоантитіла до кишкових бактерій, а саме -- антитіла до пери- нуклеарнихнейтрофільних антигенів (pANCA) та мананового полісахариду клітинної стінки Saccharomyces cerevisiae (ASCA). Встановлено, що наявність pANCA більш корелює з НВК, а ASCA - з ХК [12]. Протягом останніх років відкрито нові класи аутоантитіл до гліканів бактерій: ACCA (anti-chitobisosidecarbohydrateantibodies), ALKA (anti-laminaribiosidecarbohydrateantibodies) та AMCA (anti-mannobiosidecarbohydrateantibodies) [12]. Доведено, що ці антитіла мають більш високу чутливість і специфічність при ХК порівняно з ASCA, що становить, відповідно, 77,4 і 99,6 %. Крім того, ці антитіла виявляються у 40 % випадків, при негативних pANCA та ASCA. Існують дані, що у 75 % хворих на НВК і у 25 % - на ХК визначаються антиепітеліальні антитіла до тропоміозину, а також антиендотеліальні антитіла [13].

Третя гіпотеза патогенезу ЗЗК надає експериментальні докази про те, що роль тригера в розвитку ЗЗК відіграють зміни в імунній системі організму з дисбалансом цитокінової регуляції, що призводять до активації Т- і В-лімфоцитів, макрофагів та запуску аутоімунних механізмів [14]. Можливо, у хворих є порушення механізмів захисту проти бактерій, які в нормі живуть у ШКТ. Відповідь системи вродженого імунітету на мікробні антигени опосередковується через Toll-подібні рецептори (TLR), через які активується ядерний фактор каппа-B (NFkB). Останній активує синтез прозапальних медіаторів, таких як ІЛ-1В, ФНП, ІЛ-6, ІЛ-8, ICAM 1 та інших молекул адгезії, а також стимулюється експресія захисних молекул, таких як білок CARD15, циклооксигеназа2, B-дефензини, ФНП-індукований білок 3, які пригнічують запальну відповідь [15].

Інтерлейкін ІЛ-23, який синтезується дендритними клітинами та макрофагами, є одним із ключових цитокінів перехресної взаємодії між вродженим та адаптивним імунітетом і відіграє центральну роль у керуванні ранніми відповідями на мікроби. Разом із трансформуючим фактором росту-6 (TGF-6), ІЛ-6 та ІЛ-21, ІЛ-23 сприяє диференціюванню наївних Т-хелперів у клітини Th17. ІЛ-23 також стимулює вроджені лімфоїдні клітини групи 3 (ILC) та інваріантні NKT-клітини, які виробляють цитокіни, подібні до клітин Th17 (ІЛ-17, ІЛ-21, ІЛ-22 та ІЛ-26) (рис. 2) [16, 17].

IL-12 сприяє диференціації в бік клітин Th1, продукуючи інтерферон IFN-y. Він також стимулює вроджені лімфоїдні клітини групи 1, які виробляють той самий цитокін. Імунологічно активовані Th0 клітини диференціюються в клітини Th1, Th2 або Th17, залежно від конкретних патогенів, але відповідь Т-клітин з порушеною регуляцією викликає аномальний розвиток субпопуляцій активованих Т-клітин, призводячи до початку запалення через надлишкове вивільнення цитокінів і хемокинів. Під час цього процесу підвищується секреція інтерферону IFN-y із клітин Th1, і цитокінів, пов'язаних з клітинами Th17, яка спостерігається в кишківнику при ХК [18].

Рис. 2. ІЛ-23 є головним регулятором при хворобі Крона [16] TGF-8 -- трансформуючий фактор росту-8.

захворювання кишківник запальний

У хворих на ЗЗК, крім дисбалансу між прозапальними та запальними цитокінамиСО кишки, виявлено порушення співвідношення імуноглобу- лінів крові. Дисглобулінемія полягає у зниженні рівня IgA та IgM на тлі збільшення концентрації IgG, ступінь виразності цих змін безпосередньо залежить від ступеня важкості ХК та НВК [19].

Запропонована ще одна можлива гіпотеза патогенезу ХК та НВК, в якій значуща роль відведена судинному ендотелію. На думку Cromer W.E. та співавторів,ендотеліальнадисфункція спостерігається у запалених судинах, які виробляють підвищені концентрації запальних цитокінів, факторів росту та молекул адгезії [20]. При тривалому перебігу ЗЗК відбувається зміна продукції оксиду азоту ендотеліальними клітинами, активація системи згортання та збільшення концентрації фібриногену плазми, зниження антикоагулянтної дії антитромбіну-3, білка-S, внаслідок цих змін розвивається дисбаланс системи згортання крові зі схильністю до гіперкоагуляції [21].

Але всі запропоновані гіпотези патогенезу ЗЗК вказують на важливу роль генетичної детермінанти як тригера в розвитку означених хвороб. Відомо, що 20 % хворих на ЗЗК мають родичів першої лінії спорідненості з подібними захворюваннями. У своєму дослідженні Brant S.R. встановив, що в осіб з обтяженою спадковістю частота виникнення ХК та НВК вища у 2 і 4 рази, відповідно. На даний момент виявлено понад 100 генів, відповідальних за розвиток ХК та НВК. Досягнення в галузі генетики ЗЗК вказали на модифікації генів, що регулюють цілісність і функцію слизового бар'єру, вроджену імунну відповідь та мікробний гомеостаз.

Найбільш вивчений ген CARD15, раніше відомий як NOD2, розташований на хромосомі 16 (16q12), який кодує синтез білка, необхідного для розпізнавання бактерій у просвіті кишківника. Білок CARD15 має домен активації каспази, яка бере участь у регуляції апоптозу. Взаємодія мура- міл-дипептиду бактеріальної стінки з протеїном CARD15 веде до активації NFkB, що стимулює синтез прозапальнихцитокінів, і мітоген-активова- ноїпротеїнкінази, яка викликає продукцію різних цитокінів, включаючи ФНП-а та Ш-1В [22]. Ген CARD15 має три поліморфні варіанти: Arg702Trp, Gly908Arg, c.3020insC, всі вони пов'язані з підвищеним ризиком захворювання. Гетерозиготність за поліморфізмом CARD15 збільшує ризик у 1,75--4 рази, тоді як гомозиготність дає навіть значно вищий ризик (у 11--27 разів) розвитку ЗЗК [22]. Наявні результати досліджень, що вказують на ген NKX2--3, який бере участь у регулюванні ендотеліну-1, який можна розглядати як один із генетичних факторів розвитку ЗЗК [23].

Отже, нещодавні успіхи в дослідженнях, пов'язаних з особливостями генотипу пацієнтів, та дані імунологічних досліджень вказують, що порушення вродженої відповіді СО, вроджена чутливість до мікробів, аутофагія та розгорнута білкова відповідь є потенційними патогенними шляхами при ЗЗК.

Перспективні напрями в діагностиці ЗЗК. Висока інвазивність методів діагностики ЗЗК (фіброколоноскопія, ректороманоскопія, ірригоскопія) обумовлює інтерес до пошуку нових специфічних і надійних неінвазивних діагностичних маркерів ХК та НВК [3]. Складність пошуку нових неінва- зивних маркерів, що дозволили б на ранньому етапі виявляти ЗЗК, полягає у відсутності чіткого розуміння молекулярних механізмів патогенезу цих захворювань.

Одним із перспективних напрямів у діагностиці є пошук і визначення специфічних молекул мікроРНК (miRNAs) у сироватці крові [24]. Мікро- РНК є групою невеликих (18--25 нуклеотидів) некодуючих молекул РНК, які на посттранскрипційному рівні можуть регулювати експресію генів з використанням безлічі РНК -- зв'язуючих білків і ендорибонуклеаз. Профіль циркулюючих мікроРНК корелює з профілем мікроРНК у клітинах тканин. Отже, циркулюючі мікроРНК мають прогностичне значення і можуть використовуватися як неінвазивнийбіомаркер у крові хворих, зокрема на ЗЗК.

Wu F. та співавтори визначали в крові 21 різновид мікроРНК з метою знайти відмінності в профілях мікроРНК у пацієнтів з ХК та НВК. Використовуючи метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) у режимі реального часу, авторам вдалося ідентифікувати 8 мікроРНК (miRs-28-5p, -103-2, -149, -151-5p, -340, -505, -532-3p та miR-plus-E1153), які вони пропонують для диференційної діагностики. Із восьми мікроРНК рівні сімох у крові були значно підвищені при загостренні НВК порівняно з активною формою ХК, а концентрація miR-505 була в 7,2 раза нижчою при НВК порівняно з ХК [25].

Наводимо результати деяких досліджень, де автори відокремлюють мі- кроРНК, рівні яких змінюються відповідно до НВК або ХК, і пропонують їх як неінвазивні маркери основних нозологічних форм ЗЗК (табл. 1).

Визначення концентрації певних мікроРНК також може бути використане для вивчення відповіді на лікування. Fujioka S. та співавтори встановили, що хворі на ХК, у яких спостерігається підвищена експресія мікроРНК let-7d та мікроРНК let-7e, позитивно відповідають на лікування інгібіторами ФНП (інфліксимаб) [36].

Таблиця 1

ПорівнянняпрофілівмікроРНК, виявленихпри НВК та ХК

У скринінгу нових регуляторів NF-KBз використанням інгібіторів мікроРНК у колоноцитах людини було виявлено сім мікроРНК (miR-7, miR-21, miR-146a, miR-181b, miR-214, miR-372 та miR-373), що відповідали на призначені препарати. Навпаки, інгібітори мікроРНК до miR-26b та miR-199a сприяли фосфорилюваннюNF-KBі, отже, підвищували його активність [37].

Незважаючи на перспективність використання молекул мікроРНК у крові, такий діагностичний метод не позбавлений недоліків: труднощі трактування результатів або пов'язані з тим, що рівні мікроРНК можуть змінюватись залежно від тривалості захворювання та впливу лікування.

Отже, з моменту публікації перших результатів спостерігається значний прогрес у вивченні ролі та вмісту різних видів мікроРНК у тканині киш- ківника і крові при ХК та НВК, що дозволяє розглядати їх як перспективні неінвазивнібіомаркери та предиктори прогнозу.

ПОСИЛАННЯ

1. Kaplan GG.The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat Rev GastroenterolHepatol. 2015; 12(12):720-7. doi:10.1038/nrgastro.2015.150.

2. Радченко ОМ.Сучасні підходи до діагностики та лікування запальних хвороб товстої кишки в практиці лікаря загальної практики. Здоров'я України. 2021; 8(501): 53-7. www. health-ua.com

3. Наказом МОЗ України від 6 жовтня 2023 р. № 1742: Уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги запальні захворювання кишечника (хвороба крона, виразковий коліт). https://moz.gov.ua/article/ministry-mandates/nakaz-moz- ukraini-vid-06102023--1742-pro-zatverdzhennja-unifikovanogo-klinichnogo-protokolu-pervinnoi- ta-specializovanoi-medichnoi-dopomogi-zapalni-zahvorjuvannja-kishechnika-hvoroba-krona- virazkovij-kolit

4. Torres J, Mehandru S, Colombel JF, Peyrin-Biroulet L.Crohn's disease. Lancet. 2017; 389: 1741-55. doi: 10.1016/30140-6736(16)31711-1.

5. Cahana I, Iraqi FA.Impact of host genetics on gut microbiome: Take-home lessons from human and mouse studies. Animal Model Exp Med. 2020; 3: 229-36. doi: 10.1002/ame2.12134.

6. Ishfaq Ah., Badal C. R., Salman A. Kh., Septer S., Shahid U.Microbiome, Metabolome and Inflammatory Bowel Disease. Microorganisms. 2016; 4(20): 19. doi:10.3390/ microorganisms4020020.

7. Ananthakrishnan AN.Epidemiology and risk factors for IBD. Nat Rev GastroenterolHepatol. 2015; 12(4): 205-17. doi: 10.1038/nrgastro.2015.34.

8. MKoma AE.The Multifactorial Etiopathogeneses Interplay of Inflammatory Bowel Disease: An Overview. Gastrointest. Disord. 2019; 1(1): 75-105. doi:10.3390/gidisord1010007.

9. Qiu P, Ishimoto Е, Fu L, Zhang J, Zhang Z, Liu Y, et al. The Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2022; 12: 733992 - 14. www. frontiersin.org

10. Мартишин О.О.Запальні та функціональні захворювання кишечника: вплив і корекція кишкової мікрофлори. Укр Мед Часопис. 2019; 2(1):9-10.

11. Palmela C, Chevarin C, ZhiluXu, Torres J, Sevri G, Hirten R, et al.Adherent- invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease. Gut. 2019; 67(3): 574-87. doi: 10.1136/ gutjnl-2017-314903.

12. Birimberg-Schwartz L, Wilson DC, Kolho KL, Karolewska-Bochenek K, Afzal NA, Spray C, Romano C, Lionetti P, et al.pANCA and ASCA in Children with IBD-Unclassified, Crohn's Colitis, and Ulcerative Colitis-A Longitudinal Report from the IBD Porto Group of ESPGHAN. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22(8): 1908-14. doi: 10.1097/MIB.0000000000000784.

13. Andersen V, Chan S, Luben R, Kay-Tee Khaw, Olsen А, TjonnelandА, et al.Fibre intake and the development of inflammatory bowel disease: A European prospective multicentre cohort study (EPIC-IBD). Journal of Crohn's and Colitis. 2018; 12(2):129-36. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx136.

14. Rooks MG, Garrett WS.Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016; 27(16): 341-52. doi: 10.1038/nri.2016.42.

15. Michaudel C, Sokol H.The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism. Cell Metabolism. 2020; 32(4): 514-23. doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.004.

16. AlmradiА, Hanzel J, Sedano R, Parker CE, Feagan BG, Ma C, et al.Clinical Trials of IL-12/IL-23 Inhibitors in Infammatory Bowel Disease. BioDrugs. 2020; 34(6): 713-21. doi: 10.1007/s40259-020-00451-w.

17. Fanizza J, Lusetti F, Fasulo E, Allocca M, Furfaro F, Zilli A, et al.The Role of IL-23 Inhibitors in Crohn's Disease. J. Clin Med. 2024; 13(1):224. doi: 10.3390/jcm13010224.

18. Verstockt B, Salas A, Sands BE, Abraham C, Leibovitzh H, Neurath MF, et al.IL-12 and IL-23 pathway inhibition in inflammatory bowel disease. Nat Rev GastroenterolHepatol. 2023; 20: 433-46. doi: 10.1038/s41575-023-00768-1.

19. Shapiro JM, de Zoete MR, Palm NW, Laenen Y, Bright R, Mallette M, et al. Immunoglobulin A Targets a Unique Subset of the Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe. 2021;29(1):83-93.e3. doi: 10.1016/j.chom.2020.12.003.

20. Cromer WE, Mathis JM, Granger DN, Chaitanya GV, Alexander JS.Role of the endothelium in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol. 2011;17(5): 578-93. doi: 10.3748/wjg.v17.i5.578.

21. Lugonja SI, Pantic IL, Milovanovic TM, Grbovic VM, Djokovic BM, Todorovic ZD, et al.Atherosclerotic Cardiovascular Disease in Inflammatory Bowel Disease: The Role of Chronic Inflammation and Platelet Aggregation. Medicina. 2023: 59: 554. doi:org/10.3390/ medicina59030554.

22. Al-Sulaiman RM., Mona IH, Yasawy MI, Al-AteeqSA, Abdelrashid MM, Hussameddin AM, et al.Association of NOD2/CARD15, DLG5, OCTN1 and Toll-Like Receptor 4 Gene Polymorphisms with Inflammatory Bowel Disease. A University Hospital Experience. Saudi Journal of Medicine and Medical Sciences. 2014; 2(2):81-5. doi: 10.4103/1658-631X.136988.

23. Torres JC, Gomes C, Jensen CB, Agrawal M, Ribeiro-Mourao F, Jess T, et al.Risk factors for developing inflammatory bowel disease within and across families with a family history of IBD. J Crohns Colitis. 2023;17(1): 30-36. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjac111.

24. Krishnachaitanya SS, Liu M, Fujise K, Li Q.MicroRNAs in Inflammatory Bowel Disease and Its Complications. Int J Mol Sci. 2022;23(15):8751. doi: 10.3390/ijms23158751.

25. Wu F, Zhang S, Dassopoulos T, Harris ML, Bayless TM, Meltzer SJ, et al.Identification of microRNAs associated with ileal and colonic Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2010;16(10): 1729-38. doi: org/10.1002/ibd.21267.

26. Wang JY, Cui YH, Xiao L, Chung HK, Zhang Y, Rao JN, et al.Regulation of Intestinal Epithelial Barrier Function by Long Noncoding RNA uc.173 through Interaction with MicroRNA 29b. Mol Cell Biol. 2018;38(13):e00010-18. doi: 10.1128/MCB.00010-18.

27. Schaefer JS, Attumi T, Opekun AR, Abraham B, Hou J, Shelby H, et al.MicroRNA signatures differentiate Crohn's disease from ulcerative colitis. BMC Immunol. 2015;16:5. doi: 10.1186/s12865-015-0069-0.

28. Guz M, Dworzanski T, Jeleniewicz W, Cybulski M, Kozicka J, Stepulak A, et al. Elevated miRNA Inversely Correlates with E-cadherin Gene Expression in Tissue Biopsies from Crohn Disease Patients in contrast to Ulcerative Colitis Patients. HindawiBioMed Research International. 2020;(8, Article e0159956):1-7. doi: 10.1155/2020/4250329.

29. Hang H, Chao K, Ng SC, Bai AH, Yu Q, Yu J, et al.Pro-inflammatory miR-223 mediates the cross-talk between the IL23 pathway and the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Genome Biol. 2016;17:58. doi: 10.1186/s13059-016-0901-8.

30. Suri K, Bubier JA, Wiles MV, Shultz LD, Amiji MM, Hosur V.Role of MicroRNA in Inflammatory Bowel Disease: Clinical Evidence and the Development of Preclinical Animal Models. Cells. 2021; 10(9): 2204. doi: 10.3390/ cells10092204.

31. Masi L, Capobianco I, Magrl C, Marafini I, Petito V, Scaldaferri F.MicroRNAs as Innovative Biomarkers for Inflammatory Bowel Disease and Prediction of Colorectal Cancer. Int J Mol Sci. 2022; 23: 7991. doi: 10.3390/ijms23147991.

32. Jeremy S.Schaefer miRNAs: how many in IBD? CurrOpinGastroenterol. 2016;32(4):258- 266. doi:10.1097/M0G.0000000000000284.

33. Alamdari-Palangi V, Vahedi F, Shabaninejad Z, Dokeneheifard S, Movehedpour A, Taheri-AnganehM, et al.MicroRNA in inflammatory bowel disease at a glance. European Journal of Gastroenterology &Hepatology. 2021; 33(2): 140-48. doi: 10.1097/MEG.0000000000001815.

34. Wang H, Zhang S, Yu Q, Yang G, Guo J, Li M, et al.Circulating MicroRNA223 is a New Biomarker for Inflammatory Bowel Disease. Medicine. 2016;95 (5): e2703. doi: 10.1097/ MD.0000000000002703.

35. Neudecker V, Haneklaus M, Jensen O, Khailova L, Masterson JC, Tye H, et al. Myeloid- derived miR-223 regulates intestinal inflammation via repression of the NLRP3 inflammasome. J Exp Med. 2017;214(6):1737-52. doi: 10.1084/jem.20160462.

36. Fujioka S, Nakamichi I, Asano K, Matsumoto T, Kitazono T, et al.Serum microRNA levels in patients with Crohn's disease during induction therapy by infliximab. Gastroenterology and Hepatology. 2014;29(6): 1207-14. doi: 10.im/jgh.12523.

37. Kalla R, Ventham NT, Kennedy NA, Quintana JF, Nimmo ER, Buck AH, et al. MicroRNAs: new players in IBD. Gut. 2015; 64(3):504-17. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307891.

Размещено на Allbest.ru