Розробка промислової технології рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут підвищення кваліфікації спеціалістів фармації Національного фармацевтичного університету

Національний фармацевтичний університет

РОЗРОБКА ПРОМИСЛОВОЇ ТЕХНОЛОГІЇ РОСЛИННОЇ СУБСТАНЦІЇ КАЛИНИ ЗВИЧАЙНОЇ ПЛОДІВ ЕКСТРАКТУ РІДКОГО

О.С. ШПИЧАК, д-р фарм. наук, проф.,

Н.В. ХОХЛЕНКОВА, д-р фарм. наук, проф.,

Г.Б. ЮР'ЄВА, канд. фарм. наук, доцент

м. Харків

Анотація

В умовах сьогодення розроблення вітчизняних фітопрепаратів для лікування захворювань серцево-судинної системи залишається однією з актуальних проблем у системі охорони здоров'я України. До деяких видів рослинної сировини, що з успіхом може використовуватися в комплексній терапії серцево-судинних захворювань, належать плоди калини.

Попередньо доклінічними дослідженнями in vitro було підтверджено антимікробні, антиоксидантні та кардіопротекторні властивості розробленого на їх основі калини звичайної плодів екстракту рідкого.

Мета дослідження - розроблення промислової технології вітчизняної рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракт рідкий із метою подальшого її введення до складу таблеток кардіопротекторної та мембраностабілізувальної дії. екстракт калина рослинний таблетка

Як об'єкт дослідження було використано експериментальні зразки калини звичайної плодів вітчизняного походження, заготовлених на дослідних полях Інституту овочівництва і баштанництва НААН України (Харківська область) для одержання рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого. У роботі було використано фізико-хімічні та фармакотехнологічні методи дослідження.

У результаті проведених фізико-хімічних та фармакотехнологічних досліджень, шляхом екстракції калини звичайної плодів (Viburni opuli fructus) водно-етанольною сумішшю з концентрацією етанолу 50% за загального співвідношення сировина:екстрагент - 1:10 було розроблено та стандартизовано вітчизняну рослинну субстанцію - калини звичайної плодів екстракт рідкий (Viburni opuli fructus extractum solutum), здійснено аналіз кожної стадії виробництва технологічного процесу з метою встановлення критичних технологічних параметрів, що підлягають моніторингу під час впровадження рослинних субстанцій у промислове виробництво та в ході виконання валідації технологічного процесу.

Теоретично обгрунтовано та експериментально розроблено технологію одержання вітчизняної фітосубстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого з метою подальшого її введення в таблетовану лікарську форму кардіопротекторної та мембраностабілізувальної дії. Розроблено технологічну блок-схему з визначенням основних її критичних стадій виробничого процесу фітосубстанції та апаратурну схему виробництва, які апробовано в промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія “Здоров'я”», м. Харків.

Ключові слова: калини звичайної плоди, екстракт рідкий, технологія, таблетки, кардіопротекторна дія

Annotation

A. О. YAROSHENKO, О. S. SHPYCHAK, N.V KHOKHLENKOVA, G. B. YURYEVA

Institute for Advanced Training of Pharmacy Specialist, National University of Pharmacy, Kharkiv National University of Pharmacy, Kharkiv

DEVELOPMENT OF INDUSTRIAL TECHNOLOGY OF PLANT SUBSTANCE OF VIBURNUM OPULUS FRUIT LIQUID EXTRACT

Nowadays, the development of domestic herbal medicines for the treatment of diseases of the cardiovascular system remains one of the current problems in the health care system of Ukraine. Some types of plant raw materials that can be successfully used in the complex therapy of cardiovascular diseases include viburnum fruits (Viburnum opulus L.). Pharmacological activity, the antimicrobial, antioxidant and cardioprotective properties of the extract developed on their basis from the fruits of the viburnum opulus fruit liquid extract (VOFLE) have studied by preclinical in vitro researches.

The aim of the work was the development of industrial technology of the domestic plant substance Viburnum opulus fruit liquid extract (VOFLE) for the purpose of it further introduction into the tablet dosage form.

Experimental samples of viburnum opulus fruits of domestic origin were used as object of research, harvested in the experimental fields of the Institute of Vegetable and Melon growing of the National Academy of Agrarian Sciences of Ukraine (Kharkiv region) to obtain the plant substance VOFLE. Physicochemical and pharmacotechnological methods of research have been used in our work.

As a result of physical, chemical and pharmacotechnological researches, a domestic plant substance - Viburnum opulus fruit liquid extract (VOFLE) has been developed and standardized by extracting viburnum fruits (Viburni opulifructus) by water-ethanol mixture 50% at the general ratio of raw material: extractant - 1:10, the analysis of each production stage of the technological process was carried out in order to establish the main technological parameters that are subjected to monitoring during the introduction of plant substances in industrial production and during the validation of the technological process.

The technology of the domestic herbal substance viburnum opulus fruit liquid extract (VOFLE) obtaining was theoretically justified and experimentally developed with the aim of its further introduction into a tablet medicinal form of cardioprotective and membrane-stabilizing activity. A technological block diagram was developed with the definition of its main critical stages of the production process of the herbal substance, as well as a production equipment scheme, which was tested in industrial conditions of the LLC «Pharmaceutical Company “Zdorovya”», Kharkiv

Key words: viburnum opulus fruit, liquid extract, technology, tablets, cardioprotective action

Вступ

В умовах сьогодення розроблення високоефективних вітчизняних лікарських засобів (ЛЗ), створених на основі стандартизованих субстанцій рослинного походження, набуває все більш актуального значення для фармацевтичної галузі в системі охорони здоров'я [1-3]. Широкий спектр фармакологічної активності та мінімізація ризиків щодо виявлення їхніх побічних ефектів, створюють, насамперед, сприятливі умови для подальшого розвитку промислового сектора фітохімічних субстанцій з упровадженням у виробництво та просуванням на фармацевтичний ринок фітопрепаратів вітчизняної флори [2-4].

Особливої уваги потребує вітчизняна сировина рослинного походження зі значними ресурсами щодо її сировинної бази та широким досвідом застосування в історичному аспекті як у традиційній, так і в народній медицині. До таких видів рослинної сировини належать плоди калини звичайної (Viburnum opulus L.) роду Калина (Viburnum) родини Жимолостних (Адоксових) (Adoxaceae), які є перспективною сировиною для створення лікарських засобів кардіопротекторної та мембраностабілізувальної дії [5-7]. Враховуючи різноманітний склад біологічно-активних речовин (БАР), що містяться у плодах калини, зокрема флавоноїдів, проціанідинів, органічних кислот (розмаринової, хлорогенової, аскорбінової) та мінералів (феруму, магнію, селену та ін.) [7, 8], та попередні експериментальні дослідження [9], доцільно було виконати доклінічні фармакологічні дослідження для з'ясування можливості подальшого їх використання у складі лікарських засобів кардіологічної дії [10] із метою розроблення вітчизняної стандартизованої рослинної субстанції - калини звичайної плодів екстракту рідкого (КЗПЕР) (Viburni opuli fructus extractum solutum).

Екстракт рідкий із калини звичайної плодів одержували в умовах фітохімічної лабораторії шляхом екстракції водно-етанольною сумішшю з концентрацією етанолу 50% [11]. За результатами виконаних доклінічних досліджень in vitro було встановлено, що екстракт рідкий із плодів калини звичайної виявляє мембраностабілізувальні, антиоксидантні та антимікробні властивості [10, 11]. У зв'язку з цим, розробниками було запропоновано одержаний рослинний КЗПЕР використати як активний фармацевтичний інгредієнт для створення твердої лікарської форми у вигляді таблеток під умовною назвою «Вібурнікор», що виявляє кардіопротекторні та мембраностабілізувальні властивості.

Мета дослідження - розроблення промислової технології вітчизняної рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракт рідкий (КЗПЕР) із метою подальшого її введення до складу таблеток кардіопротекторної та мембраностабілізувальної дії.

Матеріали та методи дослідження

Як об'єкт дослідження використано експериментальні зразки калини звичайної плодів вітчизняного походження, заготовлених у жовтні 2020 р. на дослідних полях Інституту овочівництва і баштанництва НААН України (Харківська область) для одержання рослинної субстанції КЗПЕР.

У роботі використано фізико-хімічні та фармакотехнологічні методи дослідження, зокрема визначали основні технологічні характеристики сухих та подрібнених плодів калини звичайної (плинність, насипний об'єм та насипна густина, кут природного укосу, середній розмір частинок, втрата маси під час висушування та ін.). Дослідження технологічних параметрів рослинної сировини є досить важливим завданням у технології фітохімічних препаратів, оскільки їх розрахунок необхідний для визначення оптимального ступеня подрібнення сировини, дослідження процесів просіювання, змішування, дозування, транспортування та встановлення витратних норм для раціонального підходу до виробничого процесу одержання фітосубстанції та лікарського засобу на її основі

Результати дослідження та обговорення

Рослинну субстанцію калини звичайної плодів екстракт рідкий одержували шляхом екстракції калини звичайної плодів водно-етанольною сумішшю з концентрацією етанолу 50% упродовж 48 год за кімнатної температури та загальному співвідношенні сировина: екстрагент -- 1:10 із подальшим її відстоюванням і фільтрацією [9]. Усі технологічні параметри в процесі екстракції визначали експериментальним шляхом з урахуванням біологічної активності одержаного фітозасобу, доступності, ефективності та нешкідливості реактивів, а також практичного відтворення процесу одержання витяжки з рослинної сировини в промислових умовах [9, 11].

Експериментальним шляхом було встановлено, що найдоцільнішим під час здійснення процесу екстракції рослинної сировини є використання саме водноетанольної суміші з концентрацією етанолу 50% за співвідношення сировина: екстрагент - 1:10. При цьому, якщо співвідношення було менше 1:10, то не забезпечувалась достатня екстракція БАР, що призводило до зниження фармакологічної активності та виходу готового продукту. Якщо ж співвідношення було більшим ніж 1:10, то це призводило до ускладнення і подовження терміну проведення технологічного процесу та збільшення енерговитрат [9, 11].

У ході розроблення промислової технології КЗПЕР враховували вимоги Додатку 7 «Виробництво лікарських засобів рослинного походження» Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика», що регламентують виробництво РЛЗ [12].

Процес виробництва фітосубстанції КЗПЕР здійснювали з дотриманням відповідних гігієнічних та санітарних вимог, спрямованих на запобігання мікробного забруднення як вихідної сировини, так і готової продукції, що викладено у розробленому проєкті технологічного регламенту (ТР).

Відомо, що технологічний процес виробництва ЛЗ має проводитись в умовах безпеки праці і охорони здоров'я з дотриманням виробничої і особистої гігієни персоналу, спрямованих на усунення мікробної контамінації з метою забезпечення якості кінцевого продукту, його зберігання та транспортування. Процес одержання екстракту рідкого з калини звичайної плодів містить такі основні стадії виробництва: підготовка сировини, одержання рідкої витяжки калини звичайної плодів, відстоювання і фільтрування одержаного продукту, фасування, пакування, маркування [12].

Під час розроблення промислової технології КЗПЕР було виконано аналіз кожної стадії виробничого технологічного процесу з метою встановлення основних технологічних параметрів, що підлягають моніторингу під час впровадження рослинних субстанцій у промислове виробництво та в ході виконання валідації технологічного процесу. Сировину, допоміжні і пакувальні матеріали, що передавали на виробництво, піддавали вхідному контролю у відділі контролю якості на відповідність вимогам нормативної документації як на сировину, так і на матеріали. Сировина надходила разом зі сертифікатом аналізу виробника-постачальника з додатковою інформацією щодо проведеного радіологічного контролю.

Контроль сировини, зберігання та її оброблення є важливим фактором у разі виробництва фітопрепаратів, враховуючи особливості їхнього хімічного складу. Відповідно до вимог Додатку 7 Настанови СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика», рослинну сировину використовують за умови її належної якості, а відомості щодо її підтвердження надають виробнику фітопрепарату. Крім того, слід вжити заходів щодо запобігання поширенню мікроорганізмів, які потрапили разом із рослинною сировиною для запобігання росту плісняви, ферментації та перехресної контамінації. Також слід використовувати закриті зони для карантину сировини, що надходить на перероблення і виробництво фітосубстанцій та дозволеної до застосування (затвердженої) рослинної сировини.

Зона зберігання має бути обладнана відповідною вентиляцією; контейнери розміщують таким чином, щоб постійно забезпечити рівномірну циркуляцію повітря. Для зберігання рослинної сировини (рослинних субстанцій) та фітопрепаратів слід контролювати і забезпечувати умови щодо вологості, температури та захисту від світла.

Враховуючи той факт, що під час перероблення рослинної сировини утворюється пил, а ЛРС піддається впливу мікробної і перехресної контамінації, важливим фактором також є й очищення обладнання, яке має легко піддаватися мийці і дезінфекції та піддається санітарному обробленню відповідно до графіка. Використання апаратури та обладнання, що виділяє волокна та інші механічні домішки в зовнішнє середовище чистих зон має бути обмеженим. Фільтруючі матеріали та обладнання, що використовується під час виробничого процесу, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання його виділення або утворення небажаної абсорбції фітосубстанції, що негативно впливає на кінцеву продукцію.

Опис технологічного процесу

Рослинну субстанцію КЗПЕР спочатку одержували в лабораторних умовах методом мацерації за кімнатної температури (20 ± 2 °С) та загального співвідношення сировина:екстрагент - 1:10. До попередньо підготовленої рослинної сировини (подрібнених до розміру 2-3 мм плодів калини звичайної) як екстрагент додавали водно-етанольну суміш із концентрацією етанолу 50% та екстрагували методом мацерації протягом 48 год. Одержаний екстракт відокремлювали від сировини, відстоювали впродовж 1 год та відфільтровували від дрібних частинок сировини та осаду високомолекулярних баластних сполук. Вихід екстракту рідкого становив 100 ± 2 мл.

За результатами експериментальних досліджень було встановлено контрольовані технологічні параметри для кожної стадії технологічного процесу виготовлення рослинної субстанції КЗПЕР, які наведено в табл. 1 та розроблено блок-схему виробництва КЗПЕР, зразки яких апробовано в промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія “Здоров'я”», м. Харків (рис. 1). На рис. 2 подано апаратурну схему виробництва рослинної субстанції КЗПЕР у промислових умовах із постадійним описом технологічних стадій виробництва.

Таблиця 1

Критичні параметри технологічного процесу виробництва калини звичайної плодів екстракту рідкого

Технологічний процес промислового виробництва екстракту рідкого виконували з дотримання відповідних санітарних вимог. Підготовка виробництва (підготовка вентиляційного повітря, санітарна обробка приміщень, інвентарю, обладнання, апаратурного оснащення та комунікацій, приготування дезінфікуючих розчинів, підготовка до роботи персоналу та технологічного одягу) та контроль мікробної контамінації здійснювали відповідно до вимог чинної нормативної документації (НД). Оскільки виробництво екстракту рідкого належить до нестерильної продукції, то воно робилось у виробничих приміщеннях класу чистоти D.

Рис. 1 Технологічна блок-схема виробництва рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого в промислових умовах

Під час вхідного контролю рослинної сировини перевіряли наявність аналітичного паспорта, що підтверджує відповідність якості сировини вимогам нормативно-технічної документації (НТД). Сировину та допоміжні матеріали допускали у виробництво після проведених лабораторних досліджень на відповідність вимогам чинної НД.

Рослинну сировину передавали на виробництво за потреби її використання. Транспортували сировину зі складу за допомогою візків та автонавантажувача. З метою уникнення утворення мікробної контамінації в кінцевому продукті, вивільнення сировини від тари та паювання робили в окремому приміщенні. Транспортування сировини та допоміжних матеріалів, вивільнених від паювання, здійснювали у закритих ємностях, оформлених відповідними етикетками зі зазначенням назви сировини, маси та дати її надходження.

Технологічний процес виробництва КЗПЕР складається з 8 стадій.

Рис. 2 Апаратурна схема виробництва рослинної субстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого в промислових умовах

Стадія 1. Подрібнення сировини.

Майстер виконує розрахунок завантаження сировини та проводить формування наважок на вагах у збірник відповідної місткості відповідно до виробничої рецептури. Попередньо відважені калини звичайної плоди завантажують у млин по мірі дроблення попередніх порцій. Подрібнені плоди калини вивантажують у збірник, контролюючи при цьому ступінь подрібнення та однорідність подрібненої сировини. Збірник зі сировиною герметично закривають та передають на стадію «Просіювання сировини».

Стадія 2. Просіювання сировини.

Попередньо подрібнені калини звичайної плоди зі збірника самоплином поступово завантажують до бункера вібросита, при цьому використовуючи перехідники та воронки, здатні герметизувати з'єднання збірника та вібросита, виключаючи можливість запилення повітря робочої зони. Просіювання сировини роблять у збірник крізь сито з розмірами отворів 0,32 ± 0,10 мм, при цьому контролюють якість просіювання та однорідність просіяної сировини. Просіяну сировину зі збірника вивантажують у мішки з мішковини та виконують контрольне зважування на вагах подрібнених та просіяних калини звичайної плодів. Мішки завантажують у збірники, герметично їх закривають та передають на стадію «Одержання витяжки».

Стадія 3. Приготування екстрагента.

Перед початком роботи здійснюють продування азотом усього необхідного ємнісного обладнання, що контактує з етанолом. З транспортної тари за допомогою азоту у збірник для зважування подають етанол 96% об/об. Після завантаження необхідної його кількості, за допомогою азоту етанол зі збірника перевантажують у реактор, при цьому контролюючи герметичність з'єднань та трубопроводів.

За допомогою вакууму у мірник завантажують розраховану кількість води очищеної, після чого її самопливом додають у реактор. Після завантаження сировини вмикають мішалку і перемішують розчин упродовж 15 ± 3 хв. По закінченню процесу перемішування мішалку вимикають і відбирають пробу за допомогою пробовідбірника з метою визначення концентрації екстрагента відповідно до методики. Час та умови зберігання екстрагента у закритому реакторі - протягом 48 год.

Стадія 4. Одержання витяжки.

Витяжку з калини звичайної плодів отримують методом мацерації. На перфороване днище перколятора зі збірника у мішках завантажують подрібнені та просіяні калини звичайної плодів. Далі перколятор герметично закривають та за допомогою азоту з реактора подають екстрагент через нижній штуцер з метою витіснення повітря зі сировини і виконують настоювання протягом 48 год, після чого витяжку зливають у збірник та передають на стадію «Відстоювання витяжки».

Стадія 5. Відстоювання витяжки.

Відстоювання витяжки калини звичайної плодів здійснюють у збірнику з теплообмінною оболонкою, у який попередньо завантажують витяжку. Пуском холодоагенту в оболонку збірника витяжку охолоджують до 8-10 °С і за цієї самої температури витримують упродовж 48 год. Кришка збірника у період відстоювання має бути щільно закритою. Після закінчення процесу освітлення, витяжку декантують і передають до збірника на стадію «Фільтрування витяжки».

Стадія 6. Фільтрування витяжки.

Перед початком фільтрування витяжки перевіряють цілісність фільтрувальної перегородки друк-фільтра. Витяжку зі збірника за допомогою азоту передають до друк-фільтра та фільтрують у збірник. Тиск фільтрації не має перевищувати 2,5 кгс/см². Перевищення тиску зазвичай свідчить, що фільтрувальна перегородка є забитою, і у цьому випадку необхідно її замінити на нову. В процесі фільтрування контролюють відсутність механічних включень. По завершенню фільтрування відбирають середню пробу та здають на аналіз до лабораторії відділу контролю якості. Одержаний екстракт являє собою густу рідину темно-помаранчово-червоного кольору з характерним специфічним ароматним запахом. Контроль напівпродукту здійснюють відповідно до технологічної схеми виробництва за відповідними специфікаціями. Контролюють об'єм екстракту рідкого, (мл), який не має перевищувати ± 1% від загального об'єму та інші показники якості, що зазначені у Специфікації та МКЯ на розроблений екстракт рідкий. У разі отримання позитивних результатів аналізу одержану у збірнику витяжку за допомогою насосу передають на стадію «Фасування екстракту в контейнери».

Стадія 7. Фасуваиия екстракту в контейнери.

Перевіряють правильність маркування на контейнері. Виконують фасування екстракту рідкого у полімерні контейнери або флакони з темного скла, при цьому контролюючи його кількість у контейнері (об'єм екстракту рідкого у контейнері не має перевищувати ± 1%) та якість його герметизації. Отримані контейнери з екстрактом рідким передаються на пакувальний стіл для пакування в ящики.

Стадія 8. Пакування контейнерів в ящики.

На пакувальному столі вручну здійснюють пакування контейнерів або флаконів із темного скла в ящики з гофрокартону, на торцеву сторону якого наклеюють групову етикетку. При цьому контролюють кількість контейнерів або флаконів у ящику та правильність маркування групової етикетки.

Готову продукцію передають на карантинне зберігання. Відділ контролю якості здійснює повний аналіз відібраних зразків відповідно до вимог нормативної документації (МКЯ) і готують сертифікат якості серії.

Результати експериментальних досліджень використали під час розроблення блок-схеми технологічного процесу виробництва рослинної субстанції КЗПЕР та апаратурної схеми, апробованих в промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія “Здоров'я”», м. Харків, та визначенні контрольованих технологічних параметрів для кожної стадії технологічного процесу виготовлення розробленого нами екстракту рідкого.

Висновки

1. Теоретично обґрунтовано та експериментально розроблено технологію одержання вітчизняної фітосубстанції калини звичайної плодів екстракту рідкого (КЗПЕР) із метою подальшого її введення в таблетовану лікарську форму кардіопротекторної та мембраностабілізувальної дії.

2. З урахуванням науково обґрунтованих підходів до фармацевтичної розробки фітопрепаратів, на субстанцію КЗПЕР було розроблено технологічну блок-схему з визначенням основних її критичних стадій виробничого процесу фітосубстанції та апаратурну схему виробництва, які апробовано в промислових умовах ТОВ «Фармацевтична компанія “Здоров'я”», м. Харків.

Список використаної літератури

1. Altemimi A., Lakhssassi N., Baharlouei A. et al. Phytochemicals: Extraction, Isolation, and Identification of Bioactive Compounds from Plant Extracts // Plants. 2017. V. 6, N 4. Р. 42. https://doi. org/10.3390/plants6040042

2. Филипюк О. M., Вишневська Л. І. Дослідження деяких фармакотехнологічних, фізико-хімічних та фармакогностичних властивостей фенхелю звичайного (Foeniculum vulgare) плодів // Фармац. журн. 2022. Т. 77, № 4. С. 84-91. https://doi.org/10.32352/0367-3057A22.09

3. Попова Н. В., Литвененко В. И. Лекарственные растения мировой флоры. Харьков: Диса-плюс, 2016. 540 с.

4. Котов С. А., Гонтова Т. М., Котов А. Г. Аспекти проектування комбінованого засобу поліфункціональної дії на основі лікарської рослинної сировини // Фармац. журн. 2021. Т. 76, № 5. С. 57-67. https://doi.org/10.32352/0367-3057.5.21.06

5. Vasanthi Н., Shrishrimal N., Das D. Phytochemicals from plants to combat cardiovascular disease // Curr. Med. Chem. 2012. V 19, N 14. P. 2242-2251. https://doi.org/10.2174/092986712800229078

6. Bachheti R. K., Worku L. A., Gonfa Y. H. et al. Prevention and treatment of cardiovascular diseases with plant phytochemicals: A review // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2022. Article ID 5741198. https://doi.org/10.1155/2022/5741198

7. Леонтієв Б. С., Хворост О. П. Дослідження елементного складу серій плодів калини звичайної (Viburnum Opulus L.). // Фармац. журн. 2023. Т. 78, № 5. С. 62-70. https://doi.org/10.32352/03673057.5.23.07

8. НосальМ. А., Носаль І. М. Лікарські рослини і способи їх застосування в народі. Київ, 2013. 324 с.

9. Khvorost О. Р., Leontiiev В. S., Yaroshenko А. О., Shpychak О. S. Study of Amino Acid Composition and Basic Technological Parameters of Viburnum Fruits Harvested in Ukraine. // J. Global Pharma Technol. 2020. V 12, Iss. 01 (Suppl.). P. 618-624.

10. Ярошенко А. О., Міщенко О. Я., Шпичак О. С. Мембраностабілізувальні властивості калини звичайної плодів екстракту рідкого та кардіопротекторна дія таблеток на його основі // Вісн. фармації. 2023. № 2 (106). С. 71-78. https://doi.org/10.24959/nphj.23.118

11. Пат. на корисну модель № 150941 Україна. Спосіб одержання засобу з антимікробною та антиоксидантною активністю / Шпичак О. С., Ярошенко А. О., Хворост О. П., Скребцова К. С. № u 202106958; заявл. 06.12.2021; опубл. 11.05.2022, Бюл. № 19.

12. Ляпунов М. та ін. СТ-Н МОЗУ 42-4.0:2020 «Лікарські засоби. Належна виробнича практика». К.: МОЗ України, 2020. 338 с.

References

1. Altemimi A., Lakhssassi N., Baharlouei A. et al. Phytochemicals: Extraction, Isolation, and Identification of Bioactive Compounds from Plant Extracts // Plants. 2017. V. 6, N 4. Р 42. https://doi. org/10.3390/plants6040042

2. Fylypiuk О. M., Vyshnevska L. I. Doslidzhennia deiakykh farmakotekhnolohichnykh, fizykokhimichnykh ta farmakohnostychnykh vlastyvostei fenkheliu zvychainoho (Foeniculum vulgare) plodiv // Farmats. zhurn. 2022. T. 77, № 4. S. 84-91. https://doi.org/10.32352/0367-3057A22.09

3. Popova N. V., Litvienienko V. I. Liekarstviennyie rastieniia mirovoi flory. Kharkov: Disa-plius, 2016. 540 s.

4. Kotov S. A., Hontova T. M., Kotov A. H. Aspekty proektuvannia kombinovanoho zasobu polifunktsionalnoi dii na osnovi likarskoi roslynnoi syrovyny // Farmats. zhurn. 2021. T. 76, № 5. S. 57-67. https://doi.org/10.32352/0367-3057.5Z21.06

5. Vasanthi H., Shrishrimal N., Das D. Phytochemicals from plants to combat cardiovascular disease // Curr. Med. Chem. 2012. V. 19, N 14. P. 2242-2251. https://doi.org/10.2174/092986712800229078.

6. Bachheti R. K., Worku L. A., Gonfa Y. H. et al. Prevention and treatment of cardiovascular diseases with plant phytochemicals: A review // Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2022. Article ID 5741198. https://doi.org/10.1155/2022/5741198

7. Leontiiev B. S., Khvorost О. P. Doslidzhennia elementnoho skladu serii plodiv kalyny zvychainoi (Viburnum Opulus L.). // Farmats. zhurn. 2023. T. 78, № 5. S. 62-70. https://doi.org/10.32352/03673057.5.23.07

8. NosalM. A., NosalI. M. Likarski roslyny i sposoby yikh zastosuvannia v narodi. Kyiv, 2013. 324 s.

9. Khvorost О. P., Leontiiev B. S., Yaroshenko A. O., Shpychak O. S. Study of Amino Acid Composition and Basic Technological Parameters of Viburnum Fruits Harvested in Ukraine. // J. Global Pharma Technol. 2020. V 12, Iss. 01 (Suppl.). P. 618-624.

10. Yaroshenko A. O., Mishchenko O. Ya., Shpychak O. S. Membranostabilizuvalni vlastyvosti kalyny zvychainoi plodiv ekstraktu ridkoho ta kardioprotektorna diia tabletok na yoho osnovi // Visn. Farmatsii. 2023. № 2 (106). S. 71-78. https://doi.org/10.24959/nphj.23.118

11. Pat. na korysnu model № 150941 Ukraina. Sposib oderzhannia zasobu z antymikrobnoiu ta antyoksydantnoiu aktyvnistiu / Shpychak O. S., Yaroshenko A. O., Khvorost О. P., Skrebcova K. S. № u 202106958; zaiavl. 06.12.2021; opubl. 11.05.2022, Biul. № 19.

12. LiapunovM. ta in. ST-N MOZU 42-4.0:2020 «Likarski zasoby. Nalezhna virobnycha praktyka». K.: MOZ Ukraini, 2020. 338 s.

Размещено на Allbest.ru