Клинический случай: ишемический инсульт на фоне гипергомоцистеинемии

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ижевская государственная медицинская академия

Первая республиканская клиническая больница

Клинический случай: ишемический инсульт на фоне гипергомоцистеинемии

Малкова Алла Аркадьевна Кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Курбанова Алсу Азатовна Врач-невролог

Борисова Анна Юрьевна Студентка 4 курса лечебного факультета

Борисова Анна Юрьевна Студентка 4 курса лечебного факультета

Полина Васильевна Студентка 4 курса лечебного факультета

Аннотация

Согласно отчету The 2016 Global Burden of Disease (2019 г.), каждый четвертый человек в течение своей жизни подвергается инсульту. Годовой прогноз по миру составляет 9,6 миллиона случаев, 85 % из которых связано с ишемическим инсультом (ИИ)

Согласно классификации TOAST выделяют пять подтипов ИИ, одним из которых является инсульт другой установленной этиологии. Фактором вызывающим ИИ другой установленной этиологии является гипергомоцистеинемия. Это состояние может быть как приобретенным, так и генетическим. Поэтому важно проводить скрининг на гипергомоцистеинемию у пациентов с высоким риском инсульта, чтобы своевременно выявить и контролировать этот фактор риска. Обучение о здоровом образе жизни, регулярные медицинские осмотры и поддержание оптимального уровня гомоцистеина могут существенно снизить вероятность развития инсульта другой установленной этиологии.

Цель исследования: описать клинический случай ИИ, развившегося на фоне гипергомоцистеинемии.

Материалы и методы: ретроспективный анализ истории болезни пациента П. неврологического отделения БУЗ УР «1 РКБ МЗ УР» г. Ижевска.

Результаты и выводы: уникальность представленного клинического случая заключается в том, что на фоне генетической предрасположенности к гипергомоцистеинемии (ITGA2, MTRR, MTHFR, FBG) в сочетании с алиментарным фактором (недостаток витаминов) пациент перенес 4 повторных острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Ключевые слова: ишемический инсульт, гипергомоцистеинемия, тромбоз, атеросклероз, генетика.

Annotation

A CLINICAL CASE: ISCHEMIC STROKE ON THE BACKGROUND OF HYPERHOMOCYSTEINEMIA

Malkova Alla Arkadyevna

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics

Izhevsk State Medical Academy

Kurbanova Alsu Azatovna Neurologist Borisova Anna Yurievna

Izhevsk State Medical Academy 4th year student of the Faculty of Medicine The first Republican clinical Hospital According to The 2016 Global Burden of Disease report (2019), one in four people will experience a stroke in their lifetime. The annual global projection is 9.6 million cases, 85% of which are due to ischemic stroke (IS).

According to the TOAST classification, there are five subtypes of IS, one of which is stroke of another established etiology. A factor causing IS of another established etiology is hyperhomocysteinemia. This condition can be either acquired or genetic.

Purpose of the study: to describe a clinical case of IS that developed against the background of hyperhomocysteinemia.

Materials and methods: retrospective analysis of the medical history of patient P. of the neurological department of the 1st Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Urals, Izhevsk.

Results and conclusions: the uniqueness of the presented clinical case lies in the fact that against the background of a genetic predisposition to hyperhomocysteinemia (ITGA2, MTRR, MTHFR, FBG) in combination with a nutritional factor (vitamin deficiency), the patient suffered 4 repeated acute ischemic cerebrovascular accidents.

Key words: ischemic stroke, hyperhomocysteinemia, thrombosis, atherosclerosis, genetics.

Введение

Согласно отчету The 2016 Global Burden of Disease, опубликованному в 2019 году, каждый четвертый человек в течение своей жизни подвергается инсульту. Годовой прогноз по миру составляет 9,6 миллиона случаев инсульта, причем 85 % случаев связано с ишемическим инсультом.

Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой клинический синдром, вызванный фокальным инфарктом головного мозга.

В настоящее время широко признанной системой классификации патогенетических подтипов ишемического инсульта является классификация TOAST (Адамс и др., 1993). Согласно этой классификации выделяются пять патогенетических подтипов ишемического инсульта: атеротромботический (связанный с атеросклерозом крупных артерий), кардиоэмболический, лакунарный (обусловленный окклюзией перфорантной артерии), инсульт другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии. Одним из факторов, вызывающих инсульт другой установленной этиологии, может быть гипергомоцистеинемия. Гомоцистеин - это аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина [1]. Состояние организма, при котором выявляется увеличенное содержание гомоцистеина в крови называется гипергомоцистеинемией. Гомоцистеин способствует окислению липидов в липопротеинах и повреждению апопротеинов, что может привести к нарушению связывания их с рецепторами и задержке в крови. Особенно заметно это проявляется в случае липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), окисление которых приводит к их поглощению макрофагами во интиме сосуда и к активации атеросклероза. В это же время гомоцистеин способствует ускоренной агрегации тромбоцитов, вызывая повреждение эндотелия сосудов и повышая риск тромбозов. Это состояние может быть как приобретенным, так и генетическим. Причины развития приобретенной гипергомоцистеинемии могут быть самыми разнообразными [1].

Особое значение в развитии гипергомоцистеинемии имеет недостаток витамина В12 и фолиевой кислоты, которые являются кофакторами для ферментов, играющих важную роль в метаболизме гомоцистеина, таких как метионин-синтаза, цистатионин-синтаза, метилен-ТГФК-редуктаза и другие ферменты. гипергомоцистеинемия ишемический инсульт скрининг

Выделяют разные варианты наследственной гипергомоцистеинемии, можно отметить, что самым общеизвестным является классическая форма, которая характеризуется мутациями в гене CBS. В клинической картине классической формы наблюдается широкий спектр проявлений от легких до тяжелых. Выделяют два типа этой формы - В6-чувствительную и В6- резистентную. При В6-чувствительной форме заболевания, у пациентов отмечается положительная динамика при лечении, кроме того, они начинают заболевать в более позднем возрасте и имеют более слабо выраженную симптоматику особенно у тех, кто гомозиготен по замене p.I278T в гене CBS [2].

При В6-резистентной форме заболевания симптомы проявляются раньше, и они более серьезные по сравнению с В6-чувствительной формой.

При классической форме проявляются нарушения соединительной ткани, проявляющиеся астеническим телосложением. Также могут наблюдаться деформации грудной клетки, кифосколиоз. Классическая гомоцистеинемия сопровождается нарушениями работы нервной системы, сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата, а также органа зрения.

Один из характерных симптомов классической гомоцистеинемия - миопия. Миопия это заболевание, которое характеризуется нарушением зрения и его снижением в даль, при этом, сохранным на близком расстоянии. Врожденная миопия может быть одним из первых признаков, предшествующих в дальнейшем дислокации и эктопии хрусталика. При гипергомоцистеинемии происходит разрушение структуры и функции цилиарной связки за счет повреждения богатых фибриллином микрофибрилл. Также отмечается смещение хрусталика, которое может происходить как частично, так и полностью. Более чем у половины пациентов, не получающих лечение, к моменту достижения 8 лет, чаще всего наблюдается подвывих. Также может быть симптом дрожания радужки, который часто указывает на возможное смещение хрусталика. Миопия, обусловленная ослаблением хрусталика, приводит к его пассивной сферической деформации. Пациенты с B6-резистентной формой, получающие лечение пиридоксином, показывают сниженную частоту вывихов хрусталика по сравнению с пациентами, не проходившими это лечение. Еще одним из частых осложнений является эктопия хрусталика в переднюю камеру глаза, что приводит к острой глаукоме.

Поражение сосудов при классической форме гомоцистинурии является вторым по частоте осложнением. Артериальные тромбозы встречаются реже, чем венозные, особенность которых заключается в том, что они могут затронуть различные сосуды, органы и системы в любом возрасте. У некоторых пациентов поражение сосудов может быть единственным проявлением заболевания, возникающего во втором или третьем десятилетии жизни, особенно у тех, у кого обнаружена гомозиготная миссенс -мутация c.833TC в гене CBS.

Неврологические и психиатрические симптомы часто возникают при поражении центральной нервной системы. Одним из наиболее распространенных клинических признаков является задержка в развитии речи и мышления. Когнитивные нарушения часто приходятся первыми проявлениями заболевания. Уровень интеллектуальных способностей у пациентов может значительно различаться в зависимости от возраста и начала лечения. Согласно международному исследованию, коэффициенты интеллекта варьировали от низких до высоких и в среднем составляли около 64. Пациенты с формой, устойчивой к витамину В6, обычно имеют более низкий уровень IQ по сравнению с пациентами, у которых форма чувствительна к витамину В6. В молодом возрасте пациенты, отказавшиеся от лечения, часто сталкиваются с эпизодами депрессии, тревожности и другими психическими расстройствами, проявляющимися в виде агрессивного поведения, алкоголизма и наркомании. Наиболее часто из психиатрических нарушений встречаются следующие четыре категории, это: расстройства личности, нарушения поведения, транзиторные депрессии, и обсессивно-компульсивные расстройства. У одной пятой процентов нелеченных пациентов с классической гомоцистинурией в детском возрасте часто наблюдаются эпилептические приступы, преимущественно в виде тонико-клонических судорог. Также можно отметить что происходят различные экстрапирамидный нарушения одним из ярких проявлений которых служит дистония.

Гомоцистинурия может проявляться в восьми формах в зависимости от дефицита определенного фермента, вызывающего развитие болезни. Самая распространенная классическая форма гомоцистинурии связана с дефицитом цистатионин-в-синтазы и проявляется в раннем детском возрасте, в то время как другие формы обычно проявляются в первом или втором десятилетии жизни [2]. Для уточнения диагноза требуется проведение молекулярногенетического анализа генов CBS, MTHFR, MMACHC, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR, ACD4.

Фолатный цикл представляет собой сложный набор биохимических процессов, которые обеспечивают превращение поступающей в организм с пищей фолиевой кислоты в ее активную форму. Эта активная форма, в свою очередь, участвует в обмене гомоцистеина, способствуя снижению его уровня в крови. Предложенная панель анализов позволяет оценить генетические факторы, влияющие на содержание гомоцистеина, и выявить возможные нарушения усвоения витаминов группы В: В2, В6, В9, В12 [1]. Исследование включает анализ 10 полиморфизмов в 8 генах:

Ген MTHFR (2 положения - rs1801133 и rs1801131) кодирует один из ферментов, необходимых для превращения гомоцистеина в метионин. Выявленные мутации приводят к снижению активности фермента, что в свою очередь приводит к увеличению уровня гомоцистеина в крови. Мутация в гене rs1801133 может увеличить вероятность возникновения тромбоза, рака желудка, опухолей мозга, преэклампсии, выкидышей и дефектов нервной трубки. Также мутация в rs1801131 может повысить риск развития легочной эмболии и привычных выкидышей во время беременности [3]. Ген MTR содержит информацию для синтеза фермента, известного как 5 - метилтетрагидрофолат-гомоцистеин метилтрансфераза, или кобаламин - зависимая метионинсинтетаза. Этот фермент играет ключевую роль в завершающем этапе образования метионина путем передачи метильной группы от метилкобаламина к гомоцистеину. Один из вариантов гена MTR связан с производством белка, обладающего сниженной функциональной активностью, что может привести к недостаточному метилированию гомоцистеина.

Ген MTRR кодирует фермент метионинсинтазу, который способствует восстановлению метионина и обеспечивает обратное превращение гомоцистеина в метионинин. Одна из вариаций гена MTRR, которая связана с синтезом низкофункционального белка, способствует замедлению превращения гомоцистеина в метионин. Происходит процесс, при котором развивается гомоцистеинемия. Данная ситуация может быть связана с нарушением фолатного цикла, а также с повышенным риском развития таких заболеваний как: врожденный порок сердца, менингиома, рак молочной железы, нарушение имплантации или преэклампсия. SLC19A1-3TO ген, который кодирует мембранный протеин - транспорт фолатов, который является важным регулятором внутриклеточной концентрации фолатов [4].

Цель настоящего исследования', описание клинического случая ИИ, развившегося на фоне гипергомоцистеинемии.

Материалы и методы: ретроспективный анализ истории болезни пациента П. неврологического отделения БУЗ УР «1 РКБ МЗ УР» г. Ижевска.

Результаты и обсуждения: 7 ноября 2023 г. в приемное отделение БУЗ УР «1 РКБ МЗ России» бригадой скорой медицинской помощи был доставлен мужчина. Из анамнеза известно, что пациент с 3 ноября не ходит из-за слабости в правых конечностях, хотя удерживает предметы правой рукой. ОНМК в 2017, 2020, 2021 (Диагноз: «Повторное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в бассейне правой средней мозговой артерии (СМА) от 28.10.2021г, атеротромботический вариант, в виде центрального левостороннего легкого гемипареза, легких глазодвигательных нарушений. Сопутствующие заболевания: Дисциркуляторная энцефалопатия смешанного генеза (гипертоническая, атеросклеротическая, последствия перенесенного ОНМК в виде центрального умеренного правостороннего гемипареза, гипертоническая болезнь 3 степени III стадии риск 4. НМК | ст. НАК | ст. HTK I ст. хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - 2А (венозный застой в легких). Атеросклероз брахиоцефальных артерий (БЦА). Стеноз правой внутренней сонной артерии (ВСА) до 44%, левой ВСА до 24%.» После перенесенных ОНМК мог передвигаться с опорой на стул. При объективном исследовании: пациент в сознании, обращенную речь понимает, инструкции выполняет, ориентирован верно. Менингеальных знаков нет. Зрачки равны, на свет реагируют. Движения глаз ограничены вверх. Сглажена правая носогубная складка. Язык по средней линии. Речь не изменена. Тонус в правых конечностях повышен по спастическому типу. Рефлексы с конечностей оживлены, D>S. Патологических стопных знаков нет. Мышечная сила в левых конечностях достаточная, в правых конечностях 3,0 б. Чувствительных нарушений нет. Координаторные пробы справа не выполняет из-за пареза. После проведения спиральной компьютерной томографии головного мозга (СКТ-данных за ОНМК на момент исследования не выявлено. Постинсультные изменения вещества мозга справа. Атрофические изменения вещества мозга). Диагноз: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии (ЛСМА) от 03.11.23 недифференцированный вариант в виде правостороннего гемипареза умеренного в руке, выраженного в ноге. 07.11.2023 выполнено дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов, выявлены эхографические признаки стенозирования брахиоцевальной артерии (БЦА) с окклюзией правой внутренней сонной артерии (ПВСА) выше устья и гемодинамически значимыми участками стенозирования правой общей сонной артерии (ПОСА) (стеноз 70 % по диаметру), S-образная деформация левой внутренней сонной артерии (ЛВСА) в шейном сегменте, умеренная угловая деформация ПВСА в шейном сегменте, умеренная деформация обеих общих сонных артерий. Высокое вхождение левой позвоночной артерии (ПА) в костный канал шейных позвонков. S-образная деформация левой ПА и умеренная угловая деформация правой ПА перед вхождением в костный канал шейных позвонков. Непрямолинейность хода обеих ПА в костном канале шейных позвонков.

07.11.2023 выполнена эхокардиография, в ходе которой выявлено, что размеры камер сердца в норме. НМК 1ст. НТК 1ст. НАК 1ст. Систолическая функция ЛЖ удовлетворительная. Диастолическая дисфункция ЛЖ по 1 типу. Признаки умеренной легочной гипертензии. Атеросклероз аорты и аортального клапана.

клинический анализ крови: эритроцитопения, гипогемоглобинемия, гопогематокритемия, увеличена ширина эритроцитов, моноцитоз.

биохимическое исследование крови:

гиперхолестеринемия (5.82 ммоль/л), гиперлипопротеинемия (3.71 ммоль/л), гипербилирубинемия (28, 83 мкмоль/л) за счет прямого билирубина (17,17 мкмоль/л), гипопротеинемия (62.97 г/л), повышен С - реактивный белок (69,88 мг/л).

ПЦР «real-time» - определение однонуклеотидных полиморфизмов генов системы свертывания крови и фолатного цикла от 13.11.2023г. Заключение: Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, тромбозы и др.). Увеличен риск гипергомоцистеинемии, что является независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза. Влияние полиморфизмов генов фолатного цикла под действием факторов окружающей среды (дефицит фолиевой кислоты и витоминов В6 и В12, курение и др.). Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен.

Развитие заболевания: в 2017 году перенес первый инсульт, второй в 2020 году, после которых пациент мог передвигаться только с опорой на стул.

В 2021 году находился на стационарном лечении в неврологическом отделении для больных ОНМК РСЦ с 28.10.2021 по 16.11.2021. Был доставлен БСМП из дома. Жалобы на слабость в левых конечностях, головную боль в затылочной области. Неврологический статус при поступлении: В сознании. Обращенную речь понимает, инструкции выполняет. Ориентирован верно. Менингеальных знаков нет. Зрачки равны, на свет реагируют. Не доводит глазные яблоки влево на 1 -2 мм. Нистагм при взгляде вверх. Мягче левая носогубная складка. Язык кончиком влево. Речь не изменена. Тонус в правых конечностях повышен по спастическому типу. Рефлексы с конечностей живые, D>S. Сила в руке справа дистально 2,56, проксимально 4 б, слева 4 балла; в ноге справа 3 балла, слева 4 балла. Симптом Бабинского (+) с обеих сторон. Чувствительных нарушений нет. ПНП с промахиванием с обеих сторон. NIHSS - 136, Рэнкин - 4 6. За время пребывания пациента в стационаре, были проведены следующие исследования:

21.10.2021 Клинический анализ крови: гиперхромия (49.50 пг), макроцитоз ( 110.90 фл)

29.10.2021 Биохимический анализ крови: гиперхолестеринемия (9.04 мкмоль/л), гипорурикемия (2.28 ммоль/л), повышенный уровень ЛПНП (5.03 ммоль/л) , гипербилирубинемия (24.09 мкмоль/л), повышенный уровень СРБ 13.30 мг/л)

От 28.10.2021 Магнитно-резонансная томография головного мозга:

Малая подострая ишемия в бассейне кортикальных ветвей правой СМА. Энцефалопатия с постинсультными лакунарными кистами обоих полушарий мозга. Атрофические изменения вещества головного мозга.

От 28.10.2021 Дуплексное сканирование брахицефальных артерий: Эхографические признаки стенозирования БЦА атеротромботического генеза S-образная деформация ЛВСА в шейном сегменте, умеренная угловая деформация ПСА в шейном сегменте, умеренная деформация обеих ОСА. Высокого вхождения левой ПА в костный канал шейных позвонков. S- образная деформация левой ПА и умеренная угловая деформация правой ПА перед вхождением в костный канал шейных позвонков. Непрямолинейность хода обеих ПА в костном канале шейных позвонков. Снижение ЛСК по СМА справа.

Исход госпитализации: выписан. Состояние при выписке: улучшение состояния, стабилизация АД, нарастание силы в левых конечностях, расширение двигательного режима.

Заключение: уникальность представленного клинического случая заключается в том, что на фоне генетической предрасположенности к гипергомоцистеинемии (ITGA2, MTRR, MTHFR, FBG) в сочетании с алиментарным фактором (недостаток витаминов В12, В6), которые стали факторами развития и прогрессирования атеросклероза сосудов мозга, пациент перенес 4 повторных острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Литература

1. Пизова Н. В., Пизов Н. А. Гипергомоцистеинемия и ишемический инсульт // Медицинский совет. - 2017. - №10. - С. 12.

2. Полушин А.Ю., Одинак М.М., Янишевский С.Н., Голохвастов С.Ю., Цыган Н.В. Гипергомоцистеинемия - предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества // Вестник российской военно - медицинской академии. - 2013. - №4. - С. 89-91.

3. Клинические рекомендации "Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)" № 483 // Министерство здравоохранение Российской федерации. - 2022

4. Бучинская Н.В., Исупова Е.А., Костик М.М. Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - №3. - С. 189.

5. Соболева, Е. В., Лебедев П. А., Силаев С. А. Гомоцистеинемия как фактор атерогенеза// Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения : Материалы межрегиональной научно-практической

6. конференции, Самара, 11 июля 2008 года / Под редакцией Г.П. Котельникова, С.Н. Измалкова. - Самара: Самарский государственный медицинский университет, 2008. - С. 345-346.

7. Полтавцева, О. В. Гомоцистеинемия и структурные изменения головного мозга у пациентов с транзиторной ишемической атакой // Неинфекционные заболевания и здоровье населения России - Москва: «Медиа Сфера», 2017. - С. 16.

8. Ефимов, В. С., Цакалоф А. К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбо - васкулярной болезни и атеросклероза // Лабораторная медицина. - 1999. - № - С. 44-48.

9. Пазиненко, О. А., Чучкова Н. Н. Экспериментально -инициированная гомоцистеинемия приводит к угнетению нервной системы у крыс // Фундаментальные, клинические и трансляционные аспекты нейронаук :

10. Материалы IV Российской научно-практической конференции, Ижевск, 29-30 ноября 2022 года. - Ижевск: Удмуртский государственный университет, 2022. - С. 54-57.

11. Лысиков, Ю. А. Аминокислоты в питании человека // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 2. - С. 88105.

12. Наумов, А. В. Гомоцистеин. Медико-биологические проблемы - Минск : Издательское частное унитарное предприятие "Профессиональные издания", 2013. - 312 с.

Bibliography

1. Pizova N.V., Pizov N.A. Hyperhomocysteinemia and ischemic stroke // Medical Council. - 2017. - No. 10. - P. 12.

2. Polushin A.Yu., Odinak M.M., Yanishevsky S.N., Golokhvastov S.Yu., Tsygan N.V Hyperhomocysteinemia is a predictor of stroke severity against the background of extensive brain damage // Bulletin of the Russian Military Medical Academy. - 2013. - No. 4. - pp. 89-91.

3. Clinical recommendations “Disturbance of the metabolism of sulfur - containing amino acids (homocystinuria)” No. 483 // Ministry of Health of the Russian Federation. - 2022

4. Buchinskaya N.V., Isupova E.A., Kostik M.M. Homocystinuria: literature review and description of a clinical case // Issues of modern pediatrics. - 2019. - No. 3. - P. 189.

5. Soboleva, E. V., Lebedev P. A., Silaev S. A. Homocysteinemia as a factor of atherogenesis // Current issues of postgraduate education and healthcare: Proceedings of the interregional scientific and practical conference, Samara, July 11, 2008 / Edited by G .P. Kotelnikova, S.N. Izmalkova. - Samara: Samara State Medical University, 2008. - P. 345-346.

6. Poltavtseva, O. V. Homocysteinemia and structural changes in the brain in patients with transient ischemic attack // Non -infectious diseases and health of the population of Russia - Moscow: "Media Sphere", 2017. - P. 16.

7. Efimov, V. S., Tsakalof A. K. Homocysteinemia in the pathogenesis of thrombovascular disease and atherosclerosis // Laboratory Medicine. - 1999. - No. 2. - p. 44-48.

8. Pazinenko, O. A., Chuchkova N. N. Experimentally initiated homocysteinemia leads to depression of the nervous system in rats // Fundamental, clinical and translational aspects of neuroscience: Proceedings of the IV Russian Scientific and Practical Conference, Izhevsk, November 29-30, 2022 of the year. - Izhevsk: Udmurt State University, 2022. - P. 54-57.

9. Lysikov, Yu. A. Amino acids in human nutrition // Experimental and clinical gastroenterology. - 2012. - No. 2. - P. 88-105.

10. Naumov, A. V. Homocysteine. Medical and biological problems - Minsk: Publishing private unitary enterprise "Professional Publications", 2013. - 312 p.

Размещено на Allbest.ru