Изучение влияния эстрогенов на иммунный ответ против вирусных инфекций: новые перспективы исследований

Размещено на http://www.allbest.ru/

Изучение влияния эстрогенов на иммунный ответ против вирусных инфекций: новые перспективы исследований

Малай Дмитрий Александрович Студент

Student

Кубанский Государственный Медицинский Университет

Kuban State Medical University

Аннотация

Исследование молекулярных механизмов, управляющими иммунными реакциями в ответ на вирусную инвазию, является ключевым аспектом в области иммунологии. В то же время, эстроген - стероидный гормон, больше известный своим воздействием на женское здоровье, зачастую недооценивают с точки зрения его влияния на иммунную систему. Обзор текущих исследований подчеркивает новые направления для изучения эффекта эстрогена на иммунную защиту против вирусных инфекций. Это не просто расширяет рамки понимания механизмов иммунитета, но также представляет возможные подходы к разработке инновационной терапии.

Ключевые слова: эстрогены, иммунитет, вирусные инфекции.

STUDYING THE INFLUENCE OF ESTROGENS ON THE IMMUNE RESPONSE AGAINST VIRAL INFECTIONS: NEW RESEARCH PROSPECTS

Malay Dmitry Alexandrovich

Abstract: The study of the molecular mechanisms that govern immune responses to viral invasion is a key aspect in the field of immunology. At the same time, estrogen, a steroid hormone better known for its effects on women's health, is often underestimated in terms of its effect on the immune system. A review of current research highlights new directions for studying the effect of estrogen on immune defense against viral infections. This not only expands the understanding of immune mechanisms, but also presents possible approaches to the development of innovative therapies. эстроген иммунитет вирусная инфекция

Key words: estrogens, immunity, viral infections.

Основные типы эстрогенов - эстрадиол (самый активный), эстрон и эстриол. У женщин производство данных гормонов преимущественно происходит в фолликулярных клетках яичников, тогда как у мужчин они синтезируются в незначительных объемах в яичках и надпочечниках[2]. Эстрогены ответственны за множество функций: они критически важны для формирования первичных и вторичных половых признаков у женщин, играют ключевую роль в регулировании менструального цикла, обеспечивают подготовку матки к приему оплодотворенной яйцеклетки, поддерживают беременность и предотвращают потерю костной ткани, благодаря чему они выступают значимым элементом в предупреждении остеопороза. Кроме того, эстрогены имеют существенное значение для сердечно-сосудистой системы и способствуют сохранению гибкости сосудов[3]. С возрастом продукция этих гормонов уменьшается, особо заметно это становится при наступлении менопаузы у женщин; это может привести к различным заболеваниям и симптомам -- начиная от приливов жара до повышения риска сердечно-сосудистых недугов. В то время как избыточная продукция или дисбаланс этих гормонов может вызывать определённые проблемы:например, повышение уровня может спровоцировать развитие рака молочной железы или эндометрия; несбалансированный же уровень может стать причиной такого состояния как PCOS -- синдром поликистозных яичников[5].

Действие эстрогенов связано с их взаимодействием с рецепторами, происходящим по двум основным механизмам. В классическом механизме, эти гормоны проникают внутрь клетки и соединяются с ядерными рецепторами эстрогенов (ER), что приводит к активации или ингибированию определённых генов. Однако, эстрогены также могут оказывать более быстрые стимулирующие действия на клетку через “негеномный” путь, связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны или в компонентах эндоплазматического ретикулума, что вызывает немедленные изменения, такие как колебания уровня Ca2+ и активация киназ[5]. Специфическое положение рецептора определяет последующую функцию эстрогенов и вид рецептора для соединения. Известно три типа таких рецепторов: ERa (альфа-рецептор), ER0 (бета-рецептор) и GPER1/GPR30 (эстрогенный рецептор 1, связанный с гуаниновыми нуклеотидами).

Когда клетки организма заражаются вирусами, они обнаруживаются специальными рецепторами внутри той самой клетки, такими как TOLL- подобные рецепторы (TLRs), CGA/STING и RIG-I-подобные рецепторы (RLRs). Эти молекулы инициируют защитную иммунную реакцию против вирусного агента. В ходе этой реакции активизируется фактор интерферонового регулирования (IRF) и ядерный фактор каппа B (NF-kB), что приводит к повышению выработки интерферонов I типа, включая интерферон альфа (IFNa) и интерферон бета (IFNP), а также других провоспалительных цитокинов. Эти субстанции служат первой линией обороны против вирусной инвазии и способны передавать сигналы через аутокринные или паракринные механизмы. Такое стимулирование вызывает увеличение экспрессии генов, стимулированных интерфероном, которые играют ключевую роль в подавлении распространения вирусной инфекции непосредственно в зараженных клетках хозяина. Данные исследований[6] свидетельствуют о том, что эстрогены могут модулировать ответ интерферона I типа различными путями, что существенно воздействует на результаты при вирусных заражениях. Одна из ключевых стратегий заключается в ингибировании производства интерферона I типа клетками. Доказано, что такой процесс может осуществляться через прямое взаимодействие между ERa, GPER1 и NF -кВ, блокировку ER0 на участках транскрипции NF-кВ или за счет увеличения экспрессии ингибитора Ik^a NF-кВ под действием ERs [6]. Другие последние исследования[7] указывают на то, что эстрогены, и в частности E2, могут непосредственно подавлять сигнализацию IFN активацией GPER1. Несмотря на то что точная природа этого ингибирования требует дополнительного изучения, это выделяет возможность эстрогенов регулировать не только продукцию интерферонов, но и реакцию на них.

Интерфероны I типа прежде всего играют ключевую роль в активации первичного антивирусного иммунитета и стимулировании воспаления, тогда как воспалительные цитокины и хемокины значительно способствуют привлечению и активации иммунных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы. Эти же цитокины, оказывающие значимое влияние на иммунный ответ организма, производятся вследствие активации NF -кВ [8].

Исследования выявили, что повышение уровня эстрогенов может уменьшить производство определенных воспалительных цитокинов за счет блокировки пути передачи сигнала NF-KB [9]. Несмотря на обширное количество литературных данных указывающих на то, что эстрогены подавляют воспаления, также существуют отчеты о разнообразии эффектов: одновременно могут наблюдаться провоспалительные или одновременно про- и антивоспалительные действия - это зависит от конкретного цитокина и типа клетки [10]. Продукция IFN-y (интерферона типа II) стимулируется E2. В отличие от интерферонов типа I, IFNII главным образом продуцируется NK клетками в ответ на интерфероны типа I и другие цитокины - IL-12, IL-15 и IL-18. Различия в регуляции механизмов и специализациях клеточной продукции IFNII объясняют разные модели регуляции действий эстрогенов в сравнении с действиями интерферонами типа I.

Интенсивное размножение определённых вирусов может вызывать мощную стимуляцию иммунитета, что приводит к неконтролируемым воспалительным реакциям. Эти явления, часто упоминаемые как “цитокиновые штормы”, связаны с тяжёлыми заболеваниями и могут способствовать отрицательным исходам инфекции, усугубляя повреждения организма хозяина. В контексте возможного антивоспалительного эффекта гормонов было отмечено, что высокие уровни эстрогена способствуют благоприятному разрешению различных вирусных инфекций с выраженными воспалительными процессами; лабораторные исследования[11] демонстрируют, что повышение уровня эстрогена при гриппозной инфекции - респираторном заболевании, вызывающем цитокиновый шторм - положительно влияет на его прогрессирование. Предполагается, что такой эффект обуславливается тем, что эстроген ограничивает чрезмерное производство воспалительных цитокинов и способствует более уравновешенной иммунной реакции. Это позволяет организму побороть вирус без значительного ущерба для хозяина. Высокий уровень эстрогена в период беременности подавляет показатели воспаления при гриппе и предотвращает излишнюю активацию иммунной системы.

Изучение разнообразных типов коронавирусов, включая SARS-CoV, MERS-CoV и впервые обнаруженный SARS-CoV-2, выявило аналогичные данные о значимости эстрогена в уменьшении тяжести заболевания. Несколько научных коллективов[12 -14] выяснили, что повышенное содержание эстрогена или стимуляция эстрогенных рецепторов положительно сказывается на динамике коронавирусной инфекции как в экспериментах на животных, так и при наблюдениях за людьми. В ходе первой волны SARS было замечено прочное соотношение между мужским полом и вероятностью попадания в отделение интенсивной терапии или летальным исходом, тогда как при вспышках MERS и SARS-CoV-2 летальность среди заразившихся мужчин оказалась в двое больше по сравнению с женщинами [15]. Эти данные коррелируют со статистикой о женщинах в период пременопаузы. Благодаря более высокому уровню эстрогена по сравнению с мужчинами у них отмечается меньший риск развития тяжелых форм заболевания вследствие заражения коронавирусами [14-16].

Литература:

1.Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses. Nat. Rev. Immunol. 2016;16:626-638. doi: 10.1038/nri.2016.90.

2.Cooke P.S., Nanjappa M.K., Ko C., Prins G.S., Hess R. Estrogens in Male Physiology. Physiol. Rev. 2017;97:995-1043. doi: 10.1152/physrev.00018.2016.

3.Pelekanou V., Kampa M., Kiagiadaki F., Deli A., Theodoropoulos P., Agrogiannis G., Patsouris E., Tsapis A., Castanas E., Notas G. Estrogen anti¬inflammatory activity on human monocytes is mediated through cross-talk between estrogen receptor ERa36 and GPR30/GPER1. J. Leukoc. Biol. 2015;99:333-347. doi: 10.1189/jlb.3A0914-430RR.

4.СПКЯ в репродуктивном возрасте: фенотипическое разнообразие и диагностические подходы (обзор литературы) / Л. М. Лазарева, Э. М. Шарифулин, Л. В. Беленькая, Л. В. Сутурина // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19, № 6. - С. 50-56. - DOI 10.31550/1727-2378-2020-19-6-50-56. - EDN NPZZUZ.

5.Harding AT, Heaton NS. The Impact of Estrogens and Their Receptors on

Immunity and Inflammation during Infection. Cancers (Basel). 2022 Feb 12;14(4):909. doi:10.3390/cancers14040909. PMID:35205657; PMCID:

PMC8870346.

6.Xing D., Oparil S., Yu H., Gong K., Feng W., Black J., Chen Y.F., Nozell S. Estrogen Modulates NFKB Signaling by Enhancing IKBa Levels and Blocking p65 Binding at the Promoters of Inflammatory Genes via Estrogen Receptor- в PLoS ONE. 2012;7:e36890. doi: 10.1371/journal.pone.0036890.

7.Harding A.T., Goff M.A., Froggatt H.M., Lim J.K., Heaton N.S. GPER1 is required to protect fetal health from maternal inflammation. Science. 2021;371:271-276. doi: 10.1126/science.aba9001.

8.Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.-C. NF-KB signaling in

inflammation. SignalTransduct.Target.Ther. 2017;2:17023.

doi: 10.1038/sigtrans.2017.23.

9.Robinson D.P., Lorenzo M.E., Jian W., Klein S.L. Elevated 17 в-estradiol protects females from influenza a virus pathogenesis by suppressing inflammatory responses. PLoS Pathog. 2011;7:1002149. doi: 10.1371/journal.ppat.1002149.

10.Dragin N., Nancy P., Villegas J., Roussin R., Le Panse R., Berrih-Aknin S. Balance between Estrogens and Proinflammatory Cytokines Regulates Chemokine Production Involved in Thymic Germinal Center Formation. Sci. Rep. 2017;7:7970. doi: 10.1038/s41598-017-08631-5.

11.Vermillion M.S., Ursin R., Attreed S.E., Klein S.L. Estriol Reduces Pulmonary Immune Cell Recruitment and Inflammation to Protect Female Mice from Severe Influenza. Endocrinology. 2018;159:3306-3320. doi: 10.1210/en.2018-00486.

12.Channappanavar R., Fett C., Mack M., Ten Eyck P.P., Meyerholz D.K.,

Perlman S. Sex-Based Differences in Susceptibility to Severe Acute Respiratory Syndrome CoronavirusInfection. J. Immunol. 2017;198:4046-4053. doi:

10.4049/jimmunol.1601896.

13.Seeland U., Coluzzi F., Simmaco M., Mura C., Bourne P.E., Heiland M.,

Preissner R., Preissner S. Evidence for treatment with estradiol for women with SARS-CoV-2 infection. BMC Med. 2020;18:369. doi:10.1186/s12916-020-

01851-z.

14.Mauvais-Jarvis F., Klein S.L., Levin E.R. Estradiol, Progesterone,

Immunomodulation,andCOVID-19

Outcomes. Endocrinology. 2020;161:bqaa127. doi: 10.1210/endocr/bqaa127.

15.Jin J.M., Bai P., He W., Wu F., Liu X.F., Han D.M., Liu S., Yang J.K. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. Front. Public Health. 2020;8:152. doi: 10.3389/fpubh.2020.00152.

16.Al-Raddadi R.M., Shabouni O.I., Alraddadi Z.M., Alzalabani A.H., Al- Asmari A.M., Ibrahim A., Almarashi A., Madani T.A. Burden of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in Saudi Arabia. J. Infect. Public Health. 2020;13:692-696. doi: 10.1016/j.jiph.2019.11.016.

Размещено на Allbest.ru