Бактеріальний ендометрит корів та сучасний стан його етіотропної терапії

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Державний науково-дослідний контрольний інститут ветеринарних препаратів та кормових добавок

Львівський національний університет ветеринарної медицини та біотехнологій імені С.З. Ґжицького

Бактеріальний ендометрит корів та сучасний стан його етіотропної терапії

В.П. Музика, д. вет. н.,

Т.І. Стецько, к. с.-г. н.,

М.П. Драч, к. вет. н., доцент

О.Й. Калініна, с.н.с.,

О.З. Балян, с.н.с.,

В.Н. Падовський, с.н.с.

І.Є. Атаманюк, с.н.с.

м. Львів



Анотація

У статті надано літературний огляд, що стосується етіології, епізоотології, патогенезу, клінічної симптоматики ендометриту в корів та сучасних засобів його етіотропної терапії. Післяродовий ендометрит вважається однією з найпоширеніших захворювань у корів, що наносить великі економічні збитки для операторів галузі молочного скотарства, пов'язані зі зростанням кількості незапліднених корів після багаторазового штучного осіменіння, збільшенням сервіс-періоду та відсотка вибракуваних корів, витратами на лікування, зниженням надоїв тощо.

Основну роль в етіології ендометриту корів у післяпологовий період відводять бактеріальній умовно-патогенній мікрофлорі. В етіології бактеріального ендометриту головну роль відіграють Staphylococcus spp., Streptococcus spp. та Escherichia coli. Викликати ендометрит у корів можуть й інші бактерії, такі як: Actinomyces pyogenes, Fusobacterium necrophorum, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Prevotella spp., Bacteroides spp. У багатьох випадках гострий післяродовий ендометрит в корів викликається асоціації мікроорганізмів, особливо Escherichia coli із streptococci і staphylococci.

Мікроорганізми проникають в слизову оболонку матки, а їх токсини і ферменти руйнують нервові закінчення і капіляри, що призводить до реакції у відповідь у вигляді запального процесу, який локалізується переважно в поверхневих шарах ендометрію і в міжзалозистій сполучній тканині. Розвиток ендометриту залежить від імунної відповіді корови, а також від виду і кількості бактерій, яка колонізує ендометрій.

За характером запального процесу ендометрити у корів класифікують на: гнійний, серозний, катаральний, серозно-катаральний, фібринозний, катарально-гнійний. За перебігом хвороби ендометрити бувають гострі, підгострі, рідше - хронічні.

Діагностика ендометриту включає збір анамнестичних даних, загальний клінічний огляд тварини та спеціальне гінекологічне (вагінальне та ректальне) обстеження.

Основою лікування ендометриту корів є етіотропна терапія, що передбачає застосування антимікробних препаратів, які впливають на причину хвороби, і використовується для зупинки розмноження у порожнині матки умовно-патогенної мікрофлори та нормалізації мікробіоценозу. Для етіотропної терапії ендометритів у корів в основному використовують препарати для внутрішньоматкового введення та препарати для системного лікування у формі розчину чи суспензії для ін 'єкцій.

Ключові слова: корови, післяродовий ендометрит, етіологія, умовно- патогенні мікроорганізми, патогенез, симптоматика, діагностика, етіотропна терапія.



Annotation

Bacterial endometritis of cows and the current status its etiotropic therapy

V. Muzyka, T. Stetsko, M.P. Drach, О. Каїіпіпа, О. Balyan, V. Padovsky, І. Atamaniuk, State Scientific Research Control Institute of Veterinary Medicinal Products and Feed Additives, Stepan Gzhytskyi National University of Veterinary Medicine and Biotechnologies, Lviv

In the article a literature review related to the etiology, epizootology, pathogenesis, clinical symptoms of endometritis in cows and modern means of its etiotropic therapy is provided. Postpartum endometritis is considered one of the most common diseases in cows, causing great economic losses to dairy operators, due to the increase in the number of unfertilized cows after repeated artificial insemination, the increase of the service period and the percentage of culled cows, treatment costs, decrease in milk yield, etc.

The main role in the etiology of endometritis in cows in the postpartum period is assigned to bacterial opportunistic microflora. In the etiology of endometritis, the basic role is played by Staphylococcus spp., Streptococcus spp. and Escherichia coli. Other bacteria can cause endometritis in cows, such as: Actinomyces pyogenes, Fusobacterium necrophorum, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Prevotella spp., Bacteroides spp. In many cases, acute postpartum endometritis in cows is caused by the association of microorganisms, especially Escherichia coli with streptococci and staphylococci.

Microorganisms penetrate the mucous membrane of the uterus, their toxins and enzymes destroy nerve endings and capillaries, what leads to a reaction in the form of an inflammatory process, what is localized mainly in the surface layers of the endometrium and in the inter-glandular connective tissue. The development of endometritis depends on the immune response of the cow, as well as on the type and number of bacteria that colonize the endometrium.

According to the kind of the inflammatory process, endometritis in cows are classified into: purulent; serous; catarrhal; serous-catarrhal; fibrinous; catarrhal-purulent. According to the passing of the disease, endometritis are acute, subacute, less often - chronic.

Diagnosis of endometritis includes collection of anamnestic data, general clinical exploring of the animal and special gynecological (vaginal and rectal) testing.

The basis of the treatment of endometritis in cows is etiotropic therapy, what involves by the use of antimicrobial drugs that affect the cause of the disease, and is used to stop the reproduction of opportunistic microflora in the uterine cavity and normalize the microbiocenosis. For the etiotropic therapy of endometritis in cows, drugs for intrauterine administration and drugs for systemic treatment in the form of a solution or suspension for injections are used.

Keywords: cows, postpartum endometritis, etiology, opportunistic microorganisms, pathogenesis, symptoms, diagnosis, etiotropic therapy.



Ендометрит - запалення внутрішньої оболонки матки (ендометрію), є одним із найчастіших захворювань дійних корів у післяродовий період. В Іспанії поширеність ендометриту серед корів коливається від 2,6 до 4,5% (Lopez-Gatius, 2003), у Данії - 6,25% (Bruun et al., 2002), у Кореї - 47,6% (Kim & Kang, 200з), в Австралії - 5,6-10,9% (Moss et al., 2002), у США - 10,3% (Fonseca et al., 1983), у Великобританії - 10,1% (Borsberry & Dobson, 1989) При дослідженні 97318 корів у США, рівень захворюваності на метрит в лактуючих корів становив 21% (Zwald et al., 2005).

Ендометрит корів є основною причиною економічних збитків у галузі скотарства, які пов'язані зі зменшенням відсотка тільності після штучного осіменіння, збільшенням сервіс- періоду та відсотка вибракуваних корів, витратами на лікування, зниження надоїв тощо (Grohn et al., 1998; Fourichon et al., 2000; Sheldon & Dobson, 2004; Bell & Roberts, 2007), Загальні витрати виробників на боротьбу з ендометритом на кожну лактуючу корову оцінюються в 106 доларів США (Risco & Melendez, 2016).

Враховуючи поліетіологічний характер виникнення ендометритів, лікування цієї патології повинно носити комплексний характер, спрямоване на пригнічення патогенних мікроорганізмів (етіотропна терапія), стимуляцію регенеративних процесів в ендометрії, відновлення гормонального балансу та підвищення імунологічної реактивності організму (Zaviriukha & Kurtiak, 1999; Zvierieva et al., 2001).

В основі етіотропної терапії корів з генітальною інфекцією лежить використання антимікробних хіміотерапевтичних препаратів (Moroz & Rudenko, 2000; Beagley et al., 2010). Відомо, що ефективність етіотропної терапії значною мірою залежить від правильного вибору антимікробного засобу, до дії якого є чутливим збудник/збудники інфекційного процесу (Moroz & Rudenko, 2000; Jorgensen & Ferraro, 2009). Правильне та розсудливе застосування антимікробних препаратів у лікуванні ендометритів у корів дозволить забезпечити високий терапевтичний ефект, швидке і стабільне видужання тварин.

Метою роботи є літературний огляд, що стосується етіології, епізоотології, патогенезу та клінічної діагностики бактеріальних ендометритів у корів та аналіз сучасного стану етіотропної терапії ендометритів у корів. Об'єктом дослідження були інформаційні дані джерел наукової літератури з етіології, епізоотології, патогенезу, клінічної симптоматики ендометриту в корів та сучасних засобів його етіотропної терапії.

Більшість вчених провідну роль в етіології запальних захворювань репродуктивних органів у корів у післяпологовий період відводять умовно-патогенній мікрофлорі, яка постійно присутня в навколишньому середовищі та в організмі тварини (Novyh et al., 2003; Petlyakovskij, 2003; Foldi et al., 2006). Колонізація матки у післяродовий період умовно-патогенною мікрофлорою, такою як, наприклад, Escherichia coli або Trueperella pyogenes, - поширене явище (Foldi et al., 2006; Bicalho et al., 2010; Santos et al., 2011). Залежно від різних факторів, такий як ступінь патогенності бактерій і імунний статус корів, така колонізація може викликати розвиток інфекційного процесу (Machado et al., 2014).

Мікрофлора, виділена від корів у ранньому післяродовому періоді, представлена широким спектром мікроорганізмів, такими, як Escherichia coli, Actinomyces pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pasteurella multocida, включаючи деякі анаеробні види (наприклад, Clostridium spp., Bacterioides spp. і Fusobacterium spp.) (Griffin et al., 1974; Bretzlaff, 1987; Noakes, et al., 1991). При гострому післяродовому ендометриті переважно висівають Escherichia coli, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus albus, Proteus vulgaris (Nezhdanov, 2005; Sheldon, 2006).

За даними Р.Г. Кузьмича (Kuzmich, 1999) у ранній післяродовий період (2-4 дні після родів) у 75% корів у матці виявляються мікроорганізми, що при зниженні резистентності організму, можуть викликати ендометрит. Найчастіше це Echerichia coli (у 87% з числа інфікованих тварин), S. epidermidis (33%), S. pyogenes (27%), S. aureus (13%), S. agalactiae (13%), C. vaginalis (20%), P vulgaris (20%), В. subtilus (27%).

Більшість учених і практиків вважають, що в етіології ендометриту головну роль відіграють стрептококи й стафілококи, а також кишкова паличка; остання особливо часто проявляє свій патогенний вплив при антисанітарних умовах утримання корів (Rozhko, 2004; Kalashnikov, 2005; Bicalho et al., 2010). Якщо Е. coli є початковим бактеріальним контамінантом, що викликає запалення матки, то стрептокок, у поєднанні з кишковою паличкою та протеєм, зумовлює злоякісний перебіг ендометритів (Parusov, 1974).

Santos та ін. вважають, що основними бактеріями, які викликають гострий післяродовий ендометрит у корів, є Escherichia coli, Trueperella pyogenes, Fusobacterium necrophorum, Prevotella spp. і Bacteroides spp. (Santos et al., 2011). За даними Noakes та ін., Fusobacterium nucleatum і Proteus mirabilis також часто виявляють в матці корів у післяродовий період (Noakes et al., 1991).

Значне місце в етіології ендометриту в корів посідає синьогнійна паличка, як умовно- патогенний мікроорганізм, який часто знаходять у спермі бугаїв, і який сприяє розвитку неплідності корів унаслідок розвитку запального процесу в матці (Vechtomov, 2003; Rozhko, 2004).

В окремих випадках розвиток гострого післяродового ендометриту викликають найпростіші, хламідії і гриби. Важають, що гострому післяродовому ендометриту властива асоціативна (поліінфекційна) природа, коли з цервікально-піхвового слизу хворих корів висіюють в основному асоціації мікроорганізмів (Nezhdanov, 2005). Так, Любецький В.Й. виділяв із вмісту матки корів з гнійно-катаральним ендометритом у 90% випадків асоціативну мікрофлору, при чому, при дослідженні однієї корови виділяли від 2 до 4 видів мікроорганізмів (Liubetskyi, 1998). За даними Р.Г Кузьмича (Kuzmich, 1999), переважно виявляють асоціації кишкової палички із стрептококами і стафілококами (55%); стрептококів, коринебактерій і кишкової палички (15%); синьогнійної палички, коринебактерій і кишкової палички (10%).

Велике значення при виникненні післяродового ендометриту відіграють невідповідність умов утримання та порушення обміну речовин в організмі корів унаслідок неповноцінної та незбалансованої годівлі. За даними В.М. Парахіна (Parahin, 1998), у 80-85% корів у крові є дефіцит білка, каротину, Кальцію, Фосфору; відбувається зсув кислотно-лужної рівноваги в кислу сторону та порушуються обмінні процеси, внаслідок чого знижуються показники захисних факторів організму Розвитку запалення матки сприяють такі фактори, як дефіцит вітамінів А, Е, Д і вітамінів із групи В, мінеральних речовин, особливо кобальту, цинку й міді (Kuzmych, 1999; Stravskyi et al., 2015).

Вибору ефективного лікування сприяє розуміння патогенезу запалення матки у корів (Kehrli et al., 1999). Статеві органи у понад 90% всіх корів після отелення контамінуються бактеріями (Paisley et al., 1986; Foldi et al., 2006). Деякі з цих бактерій шкідливі, а інші ні (Studer & Morrow, 1978). Слід розрізняти забруднення матки і її інфікування. Матка корів після родів, зазвичай, забруднена різними мікроорганізмами. Різноманітні види бактерій, як грампозитивні, так і грам-негативні аероби та анаероби, можна виділити з матки у ранній післяродовий період, але це не завжди пов'язано з клінічним захворюванням (Noakes et al., 1989; Bekana et al., 1997). Більшість із них є звичайними забруднювачами, яких поступово позбувається матка упродовж перших 6 тижнів після родів (Hussain & Daniel, 1992; Noakes et al., 2002). У корів, у яких роди проходили з певними проблемами, знижена здатність попередити розвиток інфекції у матці. Надмірне розтягнення матки, як при водянці алантоїса, травматизація тканин статевих органів під час дистоції або акушерських маніпуляцій, введення рук або інструментів в піхву корови, а також антисанітарні умови під час та після родів можуть знизити тонус матки (Cohen et al., 1996). Тоді, лохії затримуються в матці в понаднормальний період, забезпечуючи середовище для розмноження бактерій (Arthur et al., 1989; Noakes et al., 2002). Якщо матка сильно ослаблена, будь-який із різноманітних бактерій, контамінантів матки, може викликати токсичний післяродовий метрит (Smith et al., 1998; Drillich et al., 2001).

Інфікування матки передбачає доступ патогенних мікроорганізмів до слизової, їх колонізацію або проникнення в епітелій та/або вивільнення бактеріальних токсинів, які призводять до розвитку запалення (Sheldon, 2006). Мікроорганізми, що проникли в слизову оболонку матки, своїми токсинами і ферментами руйнують нервові закінчення і капіляри, що призводить до розвитку реакції у відповідь у вигляді запального процесу, який локалізується переважно в поверхневих шарах ендометрію і в міжзалозистій сполучній тканині (Zvereva & Homin, 1976). Розвиток метриту залежить від імунної відповіді корови, а також від виду і кількості бактерій (Sheldon, 2006). Кількість патогенних бактерій в матці корів після отелу може бути такою, що здатна побороти захисні механізми матки і викликати розвиток інфекції (Sheldon & Dobson, 2004).

Спочатку під дією токсинів, які утворюються в процесі розпаду лохій та життєдіяльності мікроорганізмів, розвивається катар слизової оболонки матки, який закінчується або видужанням, або ускладнюється розвитком гноєтворної інфекції і, розвиваючись за класичною схемою, осередок запалення переходить у гнійно-катаральний ендометрит (Kharuta et al., 1997).

Патологічний процес, що розвивається у матці, зачіпає весь організм тварини та супроводжується зміною гематологічних показників та порушенням обмінних процесів в організмі (Lohuis et al., 1988). Так, при післяродовому ендометриті спостерігається зниження вмісту еритроцитів та гемоглобіну зі збільшенням вмісту лейкоцитів (Bagmanov & Terentev, 2003; Griga et al., 2007). Спостерігаються також зміни у лейкограмі крові хворих на ендометрит корів - знижується кількість сегменто-ядерних нейтрофілів, збільшується кількість лімфоцитів та молодих форм нейтрофілів, моноцитів та еозинофілів (Firsov, 2008).

У корів, хворих на гострий післяродовий ендометрит, встановлено зменшення кількості загального кальцію, неорганічного фосфору і загального білка Спостерігається порушення співвідношення між кальцієм та неорганічним фосфором (Kimura et al., 2006; Griga, 2007).

Зниження концентрації загального білка супроводжується зменшенням альбумінової фракції, тоді як рівень В-і у-глобулінової фракцій збільшується (Griga, 2007). Зменшується кількість імуноглобулінів у сироватці крові, що свідчить про пригнічення гуморальних факторів неспецифічної резистентності корів (Cobb & Watson, 1995).

При гострому післяродовому ендометриті в сироватці крові спостерігається низький рівень ретинолу та бета-каротину, що призводить до зниження синтезу вітаміну А і порушення функціонування епітелію слизової оболонки статевих органів і ендокринних залоз (Bagmanov & Terentev, 2003). Також змінюються імунологічні показники крові корів - знижується бактерицидна та лізоцимна активність сироватки крові, фагоцитарна активність, зменшується кількість Т- та B-лімфоцитів (Vojtenko, 2011).

Під впливом патологічних процесів в організмі відбуваються порушення в роботі ендокринної системи, що проявляється у зміні концентрації гормонів (Wira & Kaushic, 1996). У крові хворих на ендометрит корів знижується рівень естродіолу та підвищується рівень прогестерону (Peter & Bosu, 1987; Janowski et al., 1998).

При запальних захворюваннях репродуктивної системи, утворюється і накопичується цілий ряд флогогенних та протизапальних медіаторів, що ініціюють процеси вільнорадикального окиснення (Sun, 1990; Stepanova, 2005; Gulyanskij, 2008). При ендометритах у сироватці крові переважають прооксидантні фактори, а в ендометрії розвивається виражений оксидативний стрес (Safonov & Nezhdanov, 2016).

За характером запального процесу ендометрит класифікують на: гнійний, серозний, катаральний, серозно-катаральний, фібринозний, катарально-гнійний. За перебігом хвороби ендометрити у корів бувають гострі, підгострі, рідше - хронічні (Chapwanya, 2008).

Гострий перебіг характерний для післяродового ендометриту, що виникає в основному протягом 21 дня після отелення. Він характеризується наявністю гнійних (> 50% гною) маткових виділень, які виявляються у піхві через 21 день або більше після пологів, або слизово-гнійних (приблизно 50% гною, 50% слизу) виділень, які виявляються у піхві через 26 днів після пологів. Із статевих органів при лежанні або під час масажу матки через пряму кишку виділяється гнійно-катаральний ексудат або гній рідкої консистенції сіро-бурого або жовто- бурого кольору, іноді з неприємним запахом (Sheldon, 2006; Stravskyi et al., 2015). При ректальному обстеженні відзначають збільшену в обсязі матку, з дряблими тістуватими стінками; скорочення матки слабкі або відсутні. При вагінальному дослідженні спостерігають набряк, гіперемію, у піхвовій частині - краплинні та смугасті крововиливи слизової оболонки шийки матки. У більшості тварин спостерігається підвищення температури тіла на 1-1,5 °С, загальне пригнічення, зниження апетиту та молочної продуктивності (LeBlanc et al., 2002b; Sheldon, 2006; Stravskyi et al 2015).

При несвоєчасному або неправильному лікуванні хворих корів запальний процес матки (який після родів протікає здебільшого гостро чи підгостро) переходить у хронічну або субклінічну форму, при якій захворювання протікає без видимих клінічних ознак, що викликає труднощі при постановці діагнозу (Sheldon, 2006).

Діагностика ендометриту включає збір анамнестичних даних, загальний клінічний огляд тварини та спеціальне гінекологічне (вагінальне та ректальне) обстеження (Markusfeld, 1984; Markusfeld, 1987). Діагноз «післяродовий ендометрит» в основному ставлять на підставі симптомів захворювання при клінічному огляді корови. Традиційний клінічний підхід до діагностики ендометриту полягає в огляді корів від 2 до 8 тижнів після родів, щоб ідентифікувати тварин, в яких не відбулася інволюція матки (Youngquist & Shore 1997; LeBlanc et al., 2002b; Noakes et al., 2002; Sheldon et al., 2002).

Трансректальна пальпація матки є найпоширенішим способом діагностики ендометриту (Bondurant 1999; LeBlanc et al., 2002b), однак, цей метод суб'єктивний і часто не враховує фізіологічний перебіг та варіабельність інволюції матки. Діагностика субклінічного ендометриту включає застосування трансректальної ультрасонографії в реальному часі (Kasimanickam et al., 2004). ЇЇ використання дозволяє більш об'єктивно виміряти діаметр рогів і шийки матки, а також візуалізувати слиз і гній всередині просвіту матки (Kamimura et al. 1993; Kasimanickam et al., 2004).

Для діагностики клінічного ендометриту рекомендується вагінальне дослідження вмісту піхви на наявність гною (Bretzlaff, 1987; Sheldon & Noakes, 1998; LeBlanc et al., 2002b). Найпростіший спосіб - ручне вагінальне дослідження з вилученням слизу для обстеження (Sheldon et al., 2002; Sheldon & Dobson, 2004), вважають, що вагіноскопією можна оцінити характер, колір і запах вагінальних виділень.

Посів маткових виділень на поживні середовища з ідентифікацією виділених бактеріальних культур є важливим інструментом для встановлення етіології маткової інфекції (Studer & Morrow, 1978; Olson et al., 1986; Bretzlaff, 1987; LeBlanc, 2002). Проте, часто сильне забруднення вульви та піхви є потенційним джерелом життєдіяльності бактерій, яке може викликати хибну інтерпретацію результатів бактеріологічного дослідження (Dohmen et al., 2000; Sheldon et al., 2004).

Часто використовується для оцінки можливих репродуктивних уражень у корів цитологічне дослідження статевого тракту, яке є допоміжним методом діагностики ендометриту (Klucinski et al., 1990; Mateus et al., 2002; LeBlanc et al., 2002b). При дослідженні враховують відношення нейтрофілів до епітеліальних клітин. Якщо співвідношення більше одного нейтрофіла до десяти епітеліальних клітин, запалення можна вважати серйозним (Mateus et al., 2002; LeBlanc et al., 2002b).

Лікування хворих на гострий післяродовий ендометрит корів, має бути своєчасним і включати комплекс заходів, спрямованих на вирішення таких завдань:

- підвищення або відновлення скоротливої здатності міометрію;

- звільнення порожнини матки від запального ексудату, що містить некротизовані тканини, токсини та мікроорганізми;

- забезпечення високоефективної антибактеріальної терапії з урахуванням чутливості мікрофлори до хіміотерапевтичних препаратів;

- забезпечення нормалізації обмінних процесів в організмі тварини та регенеративних процесів в ендометрії (LeBlanc et al., 2002a; Noakes et al., 2002).

В основі комплексної терапії корів з генітальною інфекцією лежить етіотропна терапія (Tresnytskyi, 2003). Цей вид терапії передбачає застосування антимікробних препаратів, які впливають на причину хвороби, і використовується для зупинки розмноження у порожнині матки умовно-патогенної мікрофлори та нормалізації мікробіоценозу (Noakes et al., 2002; Haimerl et al., 2016). Для забезпечення високої ефективності при проведенні етіотропної терапії необхідно дотримуватися певних принципів:

- ранній початок лікування (до виявлення та ідентифікації збудника);

- вибір антибіотика залежить від найбільш потенційно можливого збудника та його антимікробної чутливості;

- лікування проводити під клінічним та бактеріологічним контролем;

- дотримуватися рекомендованого дозування (оптимальні дози та інтервали введення препаратів) та необхідної тривалості лікування;

- вибір оптимального способу введення засобів етіотропної терапії;

- своєчасна заміна антимікробного препарату за його неефективності;

- обґрунтоване призначення комбінованої антибактеріальної терапії (обґрунтованість призначення комбінацій препаратів) (Haimerl et al., 2016).

Вибір ефективного комбінованого антибактеріальної препарату потребує визначення чутливості збудників до його діючих речовин (Haimerl et al., 2016). Застосування комбінованих засобів етіотропної терапії є особливо актуальним при змішаних інфекціях (Rolinski, 1996).

Зарубіжні та вітчизняні фармакологічні компанії пропонують широкий вибір антибактеріальних препаратів, призначених для лікування ендометритів у корів. Найбільше значення у практиці терапії гострого післяпологового ендометриту відіграють антимікробні препарати таких груп:пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, тетрацикліни, фторхінолони і сульфаніламіди.

Для антимікробної терапії ендометритів у корів використовують в основному препарати для внутрішньоматкового введення та препарати для системного лікування у формі розчину чи суспензії для ін'єкцій.

Перші націлені на їх потрапляння безпосередньо в матку для досягнення високих концентрацій в місці зараження (Gustafsson, 1984; Gilbert & Schwark, 1992; Khan & Khan, 1989; Pateria et al., 1992; Singh et al., 2001; Malinowsky et al., 2004). На противагу системному введенню, за внутрішньоматкового введення досягаються більш високі концентрації препарату в ендометрії, але ступінь проникнення в глибокі шари матки або інші тканини статевих органів незначний (Masera et al., 1980; Bretzlaff et al., 1983).

Для активної боротьби зі збудниками ендометриту антибіотик повинен бути у достатній концентрації присутнім в місці інфекції. Це залежить від фармакокінетичних властивостей антибіотичного препарату, які повинні дозволяти швидкому поширення антибіотика по всій порожнині матки і хороше проникнення всередину ендометрію (Roncada et al., 2000; Hajurk et al., 2003; Kaczmarowski et al., 2004).

Антимікробний препарат за внутрішньоматкового застосування не повинен пригнічувати нормальні захисні механізми, добре переноситися і не викликати подразнення ендометрію (Hussain, 1989). Антибіотикотерапія не може стерилізувати матку в корів або запобігти повторному її зараженню, яке відбувається під час перших тижнів після отелення (Bateman, et al., 2002; Sheldon & Dobson, 2004). Успішне лікування інфекцій матки потребує ефективних механізмів її захисту (Hussain & Daniel, 1992). У корів з аномальним пологовим періодом, включаючи корів з дистоцією, затримкою плаценти або метритом, спостерігається знижена активність маткових фагоцитів (Tevenson, 1997; Youngquist & Shore, 1997; Kimura et al., 2002). Крім того, більшість антисептиків і багато антибіотиків пригнічують фагоцитоз протягом кількох днів після внутрішньоматкового введення (Bretzlaff, 1986). Цей ефект найбільш виражений після внутрішньоматкової інфузії до досягнення високих концентрацій у просвіті матки. Так, наприклад, застосування розчину Люголя зупинило фагоцитарну активність лейкоцитів матки протягом кількох днів після його внутрішньоматкового введення (Paisley et al., 1986). Також, внутрішньоматкова інфузія антимікробних препаратів призводить до утворення їх залишків у молоці (Kaneene et al., 1986; Dinsmore et al., 1996).

Антимікробні речовини, які, як відомо, використовуються для внутрішньоматкової інфузії, включають тетрацикліни (окситетрациклін, хлортетрациклін) (Thurmond et al., 1993; Sheldon & Noakes, 1998), пеніциліни (Thurmond et al., 1993), цефалоспорини (цефапірин, цефтіофур) (Dohmen et al., 1995; McDougall, 2001; LeBlanc et al., 2002; Galvao, 2009), рифаксимін, аміноглікозиди (стрептоміцин, неоміцин), сульфаніламіди, препарати йоду (йод, калію йодид, йодоповідон, розчин Люголя) і хлоргексидин (Gustafsson, 1984, Horstman, 1987 (Gilbert & Schwark, 1992).

При лікуванні гострого післяродового ендометриту внутрішньоматочно рекомендується застосовувати препарати на основі енрофлоксацину, оскільки цей фторхінолоновий антибіотик всмоктується з порожнини матки та проникає в ендометрій, де створюється ефективна концентрація, що перешкоджає розмноженню мікроорганізмів (Volkova, 2003).

Добре відома антибактеріальна ефективність окситетрацикліну проти багатьох інфекцій, спричинених грампозитивними і грамнегативними бактеріями (Bretzlaff, 1986; Hajurk et al., 2003; Konigsson et al., 2001). Внутрішньоматкове введення окситетрацикліну забезпечує швидку терапевтичну концентрацію в карункулах і ендометрії як здорових, так і хворих на ендометрит корів (Roncada et al., 2000; Bateman et al., 2002; Shams-Esfandabadi et al., 2004; Kaczmarowski et al., 2004). Проте, через його відносно низьку абсорбцію в кровотік (Roncada et al., 2000), терапевтична дія, значною мірою, обмежена просвітом матки та ендометрієм (Masera et al., 1980).

Виділення анаеробних бактерій з післяродової матки призвело до визнання цього місця як анаеробного середовища (Ball et al., 1984). Відтак, антибіотики, такі як аміноглікозиди, за внутрішньоматкового застосування, часто неефективні в анаеробних умовах і не рекомендуються для лікування післяродового метриту (Olson, et al., 2004). Також, часто аявність продуктів розпаду тканин робить сульфаніламіди неефективними за внутрішньоматкового ввдення (Olson et al., 1986; Bretzlaff, 1987). Лохії матки складаються з органічні рідини та забруднень, що містять різноманітні грампозитивні та грамнегативні аеробні та анаеробні бактерії (Sheldon et al., 2004). Тому, антибіотики широкого спектру дії є ефективними у присутності органічних залишків (Bretzlaff, 1986). Внутрішньоматкове введення пеніциліну не рекомендується через ймовірність вироблення деякими видами бактерій пеніцилінази.

Внутрішньоматкове застосування антимікробних препаратів, особливо їх твердих форм (таблеток, паличок, капсул), вимагає певних навичок і значних фізичних затрат, часто подразнює ендометрій і є стресовим фактором для тварин. Так, наприклад, розчин Люголя і окситетрациклін за внутрішньоматкового введення можуть діяти подразнююче, і, як повідомлялося, викликати коагуляційний некроз ендометрію (Gilbert & Schwark, 1992). У циклічних корів внутрішньоматкові інфузії антимікробних препаратів можуть спричинити вивільнення простагландинів, лютеоліз та позбавлення інгібуючого впливу прогестерону на захисний механізм матки (Paisley et al., 1986). Внутрішньоматкові інфузії можна вважати успішним протимікробним лікуванням ендометриту лише за умови, якщо вони викликають терапевтичні ефекти, не зважаючи на подразнення ендометрію (Chaudhery et al., 1987). Це можна вважати виправданням використання подразнюючих ендометрію внутрішньоматкових препаратів, коли користь переважає ризики (Bretzlaff, 1987).

За результатами останніх досліджень рекомендовано системне введення антибіотиків коровам з токсичним післяродовим метритом, за якого мікроорганізми проникають у глибокі шари стінки ендометрію, де вони досягають вищих концентрацій, ніж концентрації у всьому статевому тракті за внутрішньоматкової терапії. Також, системне лікування є ефективним, якщо антибактеріальні речовини піддаються руйнуванню або інактивуються в просвіті матки за їх внутрішньоматкового введення (Bretzlaff, 1987).

До антимікробних речовин, які використовуються для системного лікування ендометриту в корів, відносяться пеніциліни, цефалоспорини, аміноглікозиди, тетрацикліни, макроліди, сульфаніламіди, фторхінолони.

До групи пеніцилінів відносяться: природні пеніциліни, напівсинтетичні пеніциліназостійкі пеніциліни, напівсинтетичні пеніциліни широкого спектра дії та комбіновані пеніциліни. Для антибіотиків пеніцилінового ряду характерні бактерицидний тип дії, висока активність щодо грампозитивних бактерій, низька токсичність та хороша переносимість при тривалому застосуванні (Donowitz & Mandell, 1988; Prescott & Baggot, 1993). При лікуванні гінекологічних захворювань тварин із препаратів цієї групи найчастіше застосовують внутрішньом'язово ампіцилін, підшкірно або внутрішньом'язово 15% розчин для ін'єкцій амоксициліну та біцилін-3 або біцилін-5 (Smith et al., 1998; Horzheiev et al., 2013). Пеніцилін G (бензилпеніцилін) є ефективним хіміотерапевтичним засобом при лікуванні метриту у корів, спричиненого чутливими до нього бактеріями (Richardson, 1993). Частіше солі бензилпеніциліну входять до складу комбінованих антимікробних препаратів з стрептоміцином, таких як Комбікел, Пеністреп, Пені Джект та інші (Horzheiev et al., 2013).

До групи цефалоспоринів входять антибіотики з різним спектром антимікробної дії. Загальним для всіх цефалоспоринів є відсутність активності щодо ентерококів, деяких стафілококів та слабка активність щодо анаеробних мікроорганізмів (Caprile, 1988). У ветеринарії при лікуванні акушерських та гінекологічних захворюваннях застосовуються цефалексин, цефтіофур, цефквіном (Horzheiev et al., 2013). Найчастіше з позитивним ефектом для системного лікування метриту у корів застосовують препарати на основі цефалоспоринового антибіотика третього покоління цефтіофуру (Okker et al., 2001; Risco & Hernandez, 2003). Цефтіофур вводять нутрішньом'язово або підшкірно у дозі 2,2 мг на кг маси тіла кожні 24 години протягом п'яти днів. Системне лікування токсичного післяпологового метриту у великої рогатої худоби цефтіофуром є ефективною альтернативою протоколів, заснованих на комбінованому внутрішньоматковому та системному лікуванні іншими антибіотиками (Schmitt et al., 2001; Haimerl, 2016).

У клінічній ветеринарній практиці великого поширення набули аміноглікозиди (канаміцин, стрептоміцин, гентаміцин). Аміноглікозиди використовуються в основному для лікування інфекцій викликані аеробними грамнегативними мікроорганізмами (Brown, 1988; Prescott & Baggot, 1993). Вони є неактивними проти анаеробних організмів. Проте, аміноглікозиди можуть ефективно діяти проти деяких грампозитивних організмів, таких як: Staphylococcus aureus, деяких видів мікобактерій, мікоплазм та спірохет (Brown, 1988; Prescott & Baggot, 1993). При ендометритах частіше застосовують стрептоміцину сульфат (внутрішньом'язово з інтервалом 12 год у дозі 5 мг/кг) та гентаміцину сульфат (внутрішньом'язово з інтервалом 10-12 год у дозі 4 мг/кг) (Horzheiev et al., 2013). Аміноглікозиди іноді вводять одночасно з іншими антибактеріальними засобами (наприклад, з пеніцилінами) за можливого синергетичного ефекту (Horzheiev et al., 2013).

Для всіх тетрациклінів характерний широкий спектр антимікробної дії щодо більшості грамнегативних і грампозитивних бактерій, включаючи деяких анаеробів (Aronson, 1980). Тетрацикліни також активно діють проти хламідій, мікоплазм, окремих видів найпростіших, а також деяких видів рикетсій, включаючи Anaplasma, Ehrlichia і Haemobartonella (Aronson, 1980). Діапазон активності тетрациклінів також включає Escherichia coli, Klebsiella spp., Pasteurella spp., Salmonella spp., Staphylococcus spp. і Streptococcus spp. (Aronson, 1980). бактеріальний ендометрит корова етіотропний терапія

Зарубіжними та вітчизняними фармакологічними фірмами запропоновано цілу низку ветеринарних препаратів на основі антибіотиків тетрациклінового ряду (в основному окситетрацикліну) для лікування післяродових інфекцій у корів (Masera et al. 1980; Bennett, 1995; Konigsson et al., 2001; Schmitt et al. 2001).

Макролідні антибіотики виявляють високу природну активність щодо грампозитивних (стафілококи, стрептококи) та деяких грамнегативних коків (Prescott & Baggot, 1993; Barragry, 1994). Ін'єкції еритроміцину та тилозину показані при системному лікуванні метриту у корів, спричиненого чутливими до їх дії мікроорганізмами (Barragry, 1994). Для лікування ендометритів корів в основному застосовують внутрішньом'язово препарати на основі тилозин тартрату у дозі 8-10 мг/кг м.т тварини (Horzheiev et al., 2013).

Сульфаніламіди - це група хімічних речовин, похідних пара-амінобензолсульфаміду - аміду сульфанілової кислоти. Сульфонаміди є протимікробними засобами широкого спектру дії, які пригнічують як грампозитивні, так і грамнегативні бактерії, а також деякі найпростіші, такі як кокцидії (Prescott & Baggot, 1993). Вони вважаються неефективними проти більшості облігатних анаеробів, і тому їх не рекомендується використовуватися для лікування серйозних анаеробних інфекцій (Stowe & Sisodia, 1963). Стійкість патогенів до сульфаніламідів широко поширена і є результатом більше, ніж 50-річного їх терапевтичного застосування, що обмежує їх використання та знижує ефективність. Однак, сульфаніламіди все ще широко поширені і використовуються в комбінації з іншими лікарськими засобами, у першу чергу, з триметопримом (Prescott & Baggot, 1993). Для лікування ендометритів у корів застосовують внутрішньом'язово препарати на основі сульфонамідів (сульфаметоксазолу, сульфаметазин) і триметоприму (Horzheiev et al., 2013). Існує повна перехресна резистентність між сульфаніламідами (Prescott & Baggot, 1993).

Фторхінолони - протимікробні препарати швидкої бактерицидної дії проти різноманітних клінічно важливих патогенних мікроорганізмів. Фторхінолони проявляють хорошу активність щодо більшості грамнегативних бактерій, включаючи Escherichia coli, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Pasteurella spp., Proteus spp/і Salmonella spp. (Papich & Riviere, 2001). Pseudomonas aeruginosa мінливо чутлива до дії фторхінолонів, хоча, зазвичай, їх мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) для синьогнійної палички нижча, ніж для інших чутливих мікроорганізмів. Грампозитивні бактерії, такі як Staphylococcus aureus і Staphylococcus intermedius, зазвичай, чутливі до фторхінолонів (Brown, 1988; Papich & Riviere, 2001). Будучи антибактеріальними препаратами широкого спектру дії, фторхінолони характеризуються високим ступенем бактерицидної активності, у тому числі, до полірезистентних штамів мікроорганізмів, що дає їм низку переваг (Brown, 1996; Sнuka, 2005). У даний час у ветеринарній акушерсько-гінекологічній практиці препарати цієї групи набули широкої популярності (Brown, 1996; Horzheiev et al., 2013). Найчастіше застосовують препарати на основі енрофлоксацину Це пояснюється високою чутливістю мікрофлори, що виділяється з вагінально-цервікального слизу при гострому післяродовому ендометриті, до цього фторхінолону (Smertina, 2011). Для лікування ендометритів у корів сучасний фармакологічний ринок пропонує широкий ряд препаратів на основі іншого фторхінолонового антибіотика - марбофлоксацину (Kotsiumbas et al., 2017).



Висновки

1. При лікуванні корів із запаленням матки необхідно проводити комплексну терапію, спрямовану на нормалізацію обміну речовин в організмі та трофіку матки, підвищення її нервово-м'язового тонусу, посилення скоротливої функції, звільнення порожнини від ексудату, підвищення захисних сил організму, пригнічення життєдіяльності мікрофлори, відновлення структури і функції матки.

2. Основою лікування ендометриту є етіотропна терапія, при проведенні якої необхідно керуватися принципами раціональної антибіотикотерапії, враховуючи фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості активних фармацевтичних інгредієнтів антибактеріальних препаратів.

3. Ефективність етіотропної терапії ендометритів у корів значною мірою залежить від правильного вибору хіміотерапевтичного засобу, чутливості до нього збудника захворювання, а також від його дози, способу введення та тривалості лікування. Безсистемне і нераціональне лікування корів при ендометриті, як правило, не дає позитивних результатів. При такому лікуванні виробляються стійкі штами мікроорганізмів, захворювання приймає масовий характер, а лікувальна робота стає складною і малоефективною.

4. Правильне застосування хіміотерапевтичних препаратів або їх комбінацій при найбільш розповсюдженій клінічній формі акушерської та гінекологічної патології корів - ендометриті, дозволить забезпечити високий терапевтичний ефект, швидке і стабільне видужання тварин, а це, у свою чергу, приведе до зменшення розмірів неплідності, підвищення продуктивності і відтворення тварин.

Перспективи досліджень. Актуальним є дослідження сучасного стану чутливості мікроорганізмів, збудників бактеріальних ендометритів у корів, до антимікробних препаратів.

Reference

1. Amiridis, G.S., Fthenakis, G.C., Dafopoulos, J., Papanikolaou, T., Mavrogianni, V.S. (2003). Use of cefquinome for prevention and treatment of bovine endometritis. J Vet Pharmacol Therap. 26. 387-90.

2. Aronson, A.L. (1980). Pharmacotherapeutics of the newer tetracyclines. J Am Vet Med Assoc. 176(10). 1061-8. PMID: 7216873

3. Arthur, G.H., Noakes, D.E., Pearson, H. (1989). Veterinary Reproduction and Obstetrics, sixth ed. Bailliere Tindall, England. 340.

4. Bagmanov, M.A & Terentev N.Yu. (2003). Izmenenie pokazatelej krovi u korov pri poslerodovyh patologiyah. Vestnik RASHN. 1. 69-70 [In Russian].

5. Ball, L., Olson, J.D., Mortimer, R.G. (1984) Therapeutic consideration for the postpartum bovine uterus. Soc. Theriogenol. Newslett. 7. 4-5.

6. Barragry, T.B. (1994). Veterinary drug therapy. Philadelphia: Lea & Febiger, 224-6, 251-262.

7. Bateman, K.C., Keel, G.P., Walter, J.S., Johnson, W.H. (2002). The effect of treatment of clinical endometritis on reproductive performance in dairy cows. J. Dairy Sci. 85. 2237-2249.

8. Beagley, J.C., Whitman, K.J., Baptiste, K.E., Scherzer, J. (2010). Physiology and treatment of retained fetal membranes in cattle. J Vet Intern Med. 24. 261-8.

9. Bekana, M., Jonsson, P., Kindahl, H. (1997). Bacterial isolates associated with retained fetal membranes and subsequent ovarian activity in cattle. Vet Rec. 140. 232-4.

10. Bell, M.J. and Roberts, D.J. (2007). The impact of uterine infection on a dairy cow's performance. Theriogenology. 68. 1074-9.

11. Bennett K, editor. Oxytetracycline (Oxytetra -A, Dominion). Compendium of veterinary products. 4th ed. Hensall, ON: North American Compendiums Inc., 1995.

12. Bicalho, R.C., Machado, V.S., Bicalho, M.L., Gilbert, R.O., Teixeira, A.G., Caixeta, L.S., Pereira, R.V (2010). Molecular and epidemiological characterization of bovine intrauterine Escherichia coli. J Dairy Sci. 93. 5818-30.

13. Bochkarev, V.N., Fedotova, H.A., Panferova, O.V. (2004). Ispolzovanie gomeopaticheskogo preparata Mastomet-rin pri lechenii ostrogo jendometrita u korov. Praktik. 1-2. 82-85 [In Russian].

14. Bondurant,. R.H. (1999). Inflammation in the bovine female reproductive tract. J Anim Sci. 77 (2). 101-10.

15. Bretzlaff, K.N., Ott, R.S., Koritz, G.D., Bevill, R.F., Gustafsson, B.K., Davis, L.E. (1983). Distribution of oxytetracycline in genital tract tissues of postpartum cows given the drug by intravenous and intrauterine routes. American Journal of Veterinary Research. 44. 764-9. PMID: 6869980.

16. Bretzlaff, K.N. (1986). Factors of importance for the disposition of antibiotics in the female genital tract. In: Morrow, D.A. (Ed.), Current Therapy of Theriogenology. W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA, pp. 34-47.

17. Bretzlaff, K.N. (1987). Rationale for treatment of endometritis in the dairy cow. Vet Clin North Am Food Anim Pract. 3. 593-607.

18. Brown, S.A. (1988). Treatment of gram-negative infections. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 18(6). 1141-65.

19. Brown, S.A. (1996). Fluoroquinolones in animal health. J Vet Pharmacol Ther. 19(1). 1-14.

20. Bruun, J., Ersbull, A.R., Alban, L. (2002). Risk factors for metritis in Danish dairy cows. Prev Vet Med. 54. 179-190.

21. Caprile, KA. (1988). The cephalosporin antimicrobial agents: a comprehensive review. J Vet Pharmacol Ther. 11(1). 1-32.

22. Chapwanya, A. (2008). Uterine disease in dairy cows: classification, diagnosis and key role of veterinarians. Irish Vet J. 61(3). 183-6.

23. Chaudhery, S.K., Gupta, R.C., Uppal, R.P. (1987). Administration of experimentally induced metritis condition in buffaloes. Theriogenology. 28(6). 961-9.

24. Cobb, S.P. and Watson, E.D. (1995). Immunohistochemical study of immune cells in the bovine endometrium at different stages of the oestrous cycle Res Vet Sci. 59(3). 238-41.

25. Cohen, R.O., Colodner, R., Ziv, G., Keness, J. (1996). Isolation and antimicrobial susceptibility of obligate anaerobic bacteria recovered from the uterus of dairy postparturient endometritis. Zentralbl Veterinarmed B. 43. 193-9.

26. Dinsmore, R.P., Stevens, R.D., Cattell, M.B., Salman, M.D., Sundlof, S.F. (1996). Oxytetracycline residues in milk after treatment of cows with retained fetal membranes. J Am Vet Med Assoc. 209(10). 1753-5. PMID: 8921036.

27. Dobson, H. and Borsberry, S. (1989). Periparturient diseases and their effect on reproductive performance in five dairy herds. Vet Rec. 124(9). 217-9.

28. Dohmen, M.J.W., Lohuis, J.A.C.M., Huszenicza, G., Nagy, P., Gacs, M. (1995). The relationship between bacteriological and clinical findings in cows with subacute/chronic endometritis. Theriogenology. 43. 1379-88.

29. Dohmen, M.J.W., Joop, K., Strurk, A., Bols, P.E.J., Lohuis, J.A.C.M. (2000). Relationship between intra-uterine bacterial contamination endotoxin levels and the development of endometritis in postpartum cows with Dystocia or retained placenta. Theriogenology. 54(7), 1019-32.

30. Donowitz, G.R. and Mandell, G.L. (1988). Beta-lactam antibiotics. N Engl J Med. 318(7). 419-26.

31. Drillich, M., Beetz, O., Pfutzner, A., Sabin, M., Sabin, H.J., Kuzer, P., Natterman, H., Hewieser, W. (2001). Evaluation of a systemic antibiotic treatment of toxic puerperal metritis in dairy cows. J. Dairy Sci. 84(9). 2010-7.

32. Faro, S. (2005). Postpartum endometritis. Clin Perinatol. 32(3).803-14.

33. Foldi, J., Kulesar, M., Pecsi, A. et al. (2006). Bacterial complications of postpartum uterine involution in cattle. Anim Reprod Sci. 96(3-4). 265-81.

34. Fonseca, F.A., Britt, J.H., McDaniel, M.C., Wilk, J.C., Rakes, A.H. (1983). Reproductive trails of Holsteins and Jerseys, effect of age, milk yield and clinical abnormalities on involution of cervix and uterus, ovulation, estrus cycles, detection of estrus, conception rate, and days open. J Dairy Sci. 66(5). 1128-47.

35. Fourichon, C., Seegers, H., Malher, X. (2000). Effect of disease on reproduction in the dairy cow: a meta-analysis. Theriogenology. 53(9). 1729-59.

36. Galvao, K.N., Greco, L.F., Vilela, J.M. et al. (2009). Effect of intrauterine infusion of Ceftiofur on uterine health and fertility in dairy cows. J. Dairy Sci. 92(4). 1532-42.

37. Gilbert, R.O. and Schwark, W.S. (1992). Pharmacologic considerations in the management of peripartum conditions in the cow. Vet Clin North Am Food Anim Pract. 8(1). 29-56.

38. Griffin, J.F.T., Hartigan, P.J., Nunn, W.R. (1974). Nonspecific uterine infection and bovine fertility I. Infection patterns and endometritis during the first seven weeks postpartum. Theriogenology. 1(3). 91-106.

39. Griga, Je.Je. et al. (2007). Gematologicheskie pokazateli u korov v razlichnye periody vosproizvoditelnoj funkcii i pri poslerodovom jendometrite. Vestnik veterinarii. №42. 66-69. [In Russian].

40. Grohn, Y.T., Eicker, S.W., Ducrocq, V., Hertl, J.A. (1998.) Effect of diseases on the culling of Holstein dairy cows in New York State. Journal of Dairy Science. 81(4). 966-78.

41. Gustafsson, B.K. (1984). Therapeutic strategies involving antimicrobial treatment of the uterus in large animals. J Am Vet Med Assoc. 185(10). 1194-8. PMTD: 6392255.

42. Hajurka, J., Nagy, J., Popelka, P., Rozemska, H., Sokol, J., Cabadaj, R., Hura, V. (2003). Tetracycline concentration in blood and milk of cows following intrauterine treatment of acute or subacute/chronic endometritis. Bull Vet Tnst Pulawy. 47(2). 435-47.

43. Haimerl, P., Arlt, S., Borchardt. S., Heuwieser, W. (2016). Antibiotic treatment of metritis in dairy cows - A meta-analysis. J Dairy Sci. 2017. 100(5). 3783-95.

44. Hussain, A.M. (1989). Bovine uterine defense mechanisms: A review. J Vet Med B. 36(9). 641-51.

45. Hussain, A.M. and Daniel, R.C.W. (1992). Effect of intrauterine infusion of Escherichia coli endotoxin in normal cows and in cows with endometritis induced by experimental infection with Streptococcus agalactiae. Theriogenology. 37(4).791-810.

46. Horstman, L.A. and Callahan, C.J. (1987). Treatment of early postpartum metritis in a dairy herd: responseand subsequent fertility. Bovine Practitioner. 22. 124-8.

47. Horzheiev, V.M., Kotsiumbas, I.Ia., Kosenko, Yu.M. ta in. (2013). Dovidnyk veterynarnykh preparativ. Lviv: Afisha. 1594.

48. Janowski, Т., Zdunczyk, S., Chmielewski, A., Mwaanga, E.S. (1998). Untersuchungen uber Progesteronprofile bei Kuhen mit puerperalen Endometritiden. Tierarztl Umsch. 53(7). 399-402.

49. Jorgensen, J.H. and Ferraro M.J. (2009). Antimicrobial susceptibility testing: A review of general principles and contemporary practices. Clin Infect Dis.

50. Kaczmarowski, M., Malinowski, E., Markiewicz, H. (2004). Influence of various treatment methods on bacteriological findings in cows with puerperal endometritis. Pol J Vet Sci. 7(3). 171-4. PMTD: 15478861.

51. Kalashnikov, V.O. (2005). Etiolohichna rol umovno-pathennoi mikroflory, udoskohalennia metodiv profilaktyky i terapiii endometrytiv. Avtoref. Dys.kand. vet.nauk. 16.00. UAAN Nats. Nauk. tsento “In-t eksperymentalnoi i klinichnoi vet. medytsyny”. Kh. 20 s.

52. Kamimura, S., Ohgi, T., Takahashi, M., Tsukamoto, T. (1993). Postpartum resumption of ovarian activity and uterine involution monitored by ultrasonography in Holstein cows. J Vet Med Sci. 55(4). 643-7.

53. Kaneene, J.B., Coe, P.H., Smith, J.H., Rapnicki, P., Smith, C.L., Gerloff, B., Morrow, D.A. (1986). Drug residues in milk after intrauterine injection of oxytetracycline, lincomycin- spectinomycin, and povidone-iodine in cows with metritis. American Journal of Veterinary Research. 47(6). 1363-5. PMID: 2942064.

54. Kasimanickam R, Duffield TF, Foster RA, Gartley CJ, Leslie KE, Walton JS, et al. (2004). Endometrial cytology and ultrasonography for the detection of subclinical endometritis in postpartum dairy cows. Theriogenology. 2004. 62(1-2). 9-23.

55. Kehrli Jr., M.E., Kimura, K., Goff, J.P., Stabel, J.R., Nonnecke, B.J., Smith, R.A. (1999). Immunological dysfunction in periparturient cows - what role does it play in postpartum infectious diseases? In: Proceedings of the 32nd Annual Conference of the American Association of Bovine Practitioners, Nashville, TN. 24-28.

56. Khan, A. & Khan, M.Z. (1989). Efficacy of different antibiotics in the treatment of endometritis in Pakistan buffaloes. J Islamic Acad Sci. 2(2). 153.

57. Kharuta, H., Yu. Ordin, B. Ivasenko (1997). Patohenez zatrymannia poslidu, subinvoliutsii, endometrytu u koriv ta yikh profilaktyka. Veterynarna medytsyna Ukrainy. 10. 20-21. [in Ukrainian].

...