Поліморфізм клінічних проявів орфанних захворювань у дітей із мутаціями генів ARID1A та ARID1B

Размещено на http://www.Allbest.Ru/

Національна академія медичних наук України

ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України»

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця

ДУ «Інститут нейрохірургії імені академіка А.П. Ромоданова НАМН України»

Поліморфізм клінічних проявів орфанних захворювань у дітей із мутаціями генів ARID1A та ARID1B

В.І. Цимбалюк, Ю.Г. Антипкін,

Л.Г. Кирилова, О.О. Мірошников,

М.М. Прокопів, Т.І. Ілляш, О.О. Юзва,

О.В. Берегела, Л.Ю. Сілаєва,

Л.М. Вербова, Т.А. Малишева

м. Київ, Україна

Анотація

У відділенні психоневрології для дітей із перинатальною патологією та орфанними захворюваннями ДУ «Інститут педіатрії акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук'янової НАМН України» створено мультидисциплінарну команду, яка надає допомогу дітям з орфанними захворюваннями з усієї України. Завдяки сучасним методам клінічної, інструментальної та генетичної діагностики вдається встановити остаточний діагноз.

Мета навести огляд літератури та клінічний кейс дитини з патогенними варіантами генів родини ARID, які, зокрема, призводять до розвитку синдрому Коффіна-Сіріса (КСС), розладу аутистичного спектра та інтелектуальної недостатності, а також до розвитку пухлин нервової системи у дітей.

Наведено клінічний випадок дитини з рідкісним захворюванням КСС, що входить до спектра мутації гена ARID. Застосовано загальноклінічний і неврологічний огляд, електроенцефалографічний моніторинг сну, магнітно-резонансну томографію, повноекзомне секвенування, патогістологічне дослідження. Складність діагностики полягала в тому, що в дитини зішкірними проявами факоматозу діагностовано за допомогою магнітно-резонансної томографії субепендимальну гігантоклітинну астроцитому (СЕГА), проте не виявлено мутацій, характерних для туберозного склерозу (TSC1, TSC2). Патоморфологічно підтверджено СЕГА І ст. за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров'я. Методом повноекзомного секвенування виявлено двіпатогенні мутації гена АіЗЮІАу компаунд гетерозиготному стані. Після об'єднання сукупних клінічних та інструментальних ознак встановлено діагноз «КСС із СЕГА І ст.».

Висновки. Розлади, спричинені мутаціями ARID1A та ARID1B, належать до спектра, що включає синдромальні та несиндромальні випадки інтелектуальної недостатності, розладу аутистичного спектра і КСС із різним поєднанням соматичних і неврологічних симптомів або без них, та об'єднуються під загальним терміном «розлади, пов'язані з ARID». Тільки ґрунтовне вивчення анамнезу, клінічний огляд та сучасні методи інструментальної та генетичної діагностики дають змогу встановити діагноз.

Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду пацієнта та його батьків. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Ключові слова: розлади нейророзвитку, епілепсія, генетичний синдром, синдром Коффіна-Сіріса, ARID-залежні розлади, субепендимальна гігантоклітинна астроцитома.

Annotation

Polymorphism of clinical manifestations of orphan diseases in children with ARID1A ana ARlD1B gene mutations

V.I. Tsymbalyuk, Yu.G. Antipkin, L.G. Kyrylova, O.O. Miroshnikov, M.M. Prokopiv, T.I. Ilyash, O.O. Yuzva, O.V. Berehela, L.Yu. Silaeva, L.M. Verbova, T.A. Malysheva

National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv

SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named after academician O.M. Lukyanova ofthe NAMS of Ukraine»,

Kyiv Bogomolets NationalMedicalUniversity, Ukraine

SI «Institute of Neurosurgery named after academician A.P Romodanova ofthe NAMS of Ukraine», Kyiv

The Department of Psychoneurology for Children with Perinatal Pathology and Orphan Diseases at the SI «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named after academician O.M. Lukyanova of the NAMS of Ukraine» has a multidisciplinary team which provides care to children with orphan diseases from allover Ukraine. Thanks to modern methods of clinical, instrumental and genetic diagnostics, it is possible to establish a definitive diagnosis.

Aim to provide a literature review and a clinical case of a child with pathogenic variants of the ARID family genes, which, in particular, lead to the development of Coffin-Circe syndrome (CCS), autism spectrum disorder and intellectual disability, as well as the development of nervous system tumors in children.

The article presents a clinical case of a child with a rare disease CCS, which is part of the ARID gene mutation spectrum. The general clinical and neurological examination, electroencephalographic sleep monitoring, magnetic resonance imaging, whole-exome sequencing, and pathological examination were performed. The difficulty of diagnosis was that a child with skin manifestations of phacomatosis was diagnosed with subependymal giant cell astrocytoma (SGСA) by magnetic resonance imaging, but there were no mutations characteristic of tuberous sclerosis (TSC1, TSC2). Pathologically, the patient was confirmed to have grade I SGСA according to the World Health Organization classification. Two pathogenic mutations of the ARID1A gene in the compound heterozygous state were detected by whole-exome sequencing. Aftercombining the combined clinical and instrumental signs, the diagnosis of CCS with grade I SGСA was established.

Conclusions. The disorders caused by ARID1A and ARID1B mutations belong to a spectrum that includes syndromic and non-syndromic cases of intellectual disability, autism spectrum disorder, and CCS with or without a variety of somatic and neurological symptoms, and are grouped under the general term «AR/D-related disorders». Only a thorough medical history, clinical examination, and modern methods of instrumental and genetic diagnostics can make a diagnosis.

The research was carried out in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. Informed consent of the women was obtained for the research.

Keywords: neurodevelopmental disorders, epilepsy, genetic syndrome, Coffin-Siris syndrome, AR/D-dependent disorders, subependymal giant cellastrocytoma.

Коли лікар зустрічається з дитиною, у якої наявна комбінація кількох клінічних синдромів, наприклад, розладу аутистичного спектра (РАС) або інтелектуальної недостатності в поєднанні з епілептичними нападами та специфічним фенотипом, зокрема, зі стигмами дизембріогенезу, він може думати про їхнє поєднання в певний синдром. Генетичні синдроми здебільшого є орфанними захворюваннями, тому з деякими з них спеціаліст може зустрітися лічені рази протягом усієї практики.

Із появою методу секвенування наступної генерації (NGS) спеціалісти всього світу отримали змогу встановлювати генетичний діагноз у дітей із раніше недиференційованими фенотипами та розробляти алгоритми ведення пацієнтів зі специфічними синдромами.

Мета дослідження навести огляд літератури та клінічний кейс дитини з патогенними варіантами генів родини ARID, які, зокрема, призводять до розвитку синдрому Коффіна-Сіріса (КСС), РАС та інтелектуальної недостатності, а також до розвитку пухлин нервової системи в дітей.

Патогенез. До родини генів ARID (АТrich interactive domain) належить 15 генів [8]. У 2010 р. уперше описано агенезію мозолистого тіла, інтелектуальну недостатність та ознаки РАС із мутацію, що призводить до гаплонедостатності гена ARID1B, у пацієнта [18]. Відтоді доведено, що мутації гена ARID1B є досить частою причиною розладів нейророзвитку в дітей, у тому числі синдромальної і несиндромальної інтелектуальної недостатності та РАС [11,17]. Зокрема, у когортному дослідженні дітей із несиндромальною інтелектуальною недостатністю виявлено поширеність нонсенс-мутацій і мутацій зі зсувом рамки зчитування гена ARID1B на рівні 0,9% [10].

Дослідження з використанням секвенування екзому в дітей із недіагностованими розладами нейророзвитку у Великій Британії свідчать, що мутації гена ARID1B є однією з найчастіших причин інтелектуальної недостатності (4,7%). Також мутації гена ARID1B виявлені у9,1% дітей із РАС, а епілептичні напади у 2,6% дітей [20,21].

Розлади нейророзвитку, асоційовані з мутаціями ARID1B, належать до спектра, що включає синдромальні та несиндромальні випадки інтелектуальної недостатності, РАС та КСС із різним поєднанням соматичних і неврологічних симптомів або без них, та об'єднуються під загальним терміном «розлади, пов'язані з ARID1B» (ARID1B-related disorders) [1].

Патогенез ARID-залежних розладів, зокрема КСС, полягає у впливі генів родини ARID на білкові комплекси SWI/SNF-B(PBAF), основна роль яких полягає в регуляції експресії генів за допомогою процесу ремоделювання хроматину [1]. ARID1B кодує багатий на білок 1B, що містить інтерактивний домен (ARID1B), також відомий як BAF (BRG1/BRM-associated factor) велику субодиницю комплексу ремоделювання хроматину [20]. Процес ремоделювання полягає в перебудові щільності упакування ділянок ДНК, що є способом регуляції експресії генів під час розвитку, коли ДНК щільно упакована, експресія генів часто нижча, ніж коли ДНК упакована нещільно. Комплекси SWI/SNF беруть участь у багатьох процесах контролю клітинного циклу, зокрема, у відновленні пошкодженої ДНК, реплікації ДНК і контролі росту, поділі та диференціації клітин, у тому числі нервової системи [22].

Комплекс BAF, у роботі якого задіяний ген ARID1B, необхідний для нормальних процесів нейророзвитку, таких як генерація нервових стовбурових клітин, проліферація, міграція та диференціація нейронів [10]. Гаплонедостатність ARID1B викликає аномальну регуляцію повторного входу в клітинний цикл попередників нейронів. Отже, мутації ARID1B погіршують процеси розвитку через аномальну ініціацію проліферації клітин-попередників [9].

Встановлено, що мутації, які викликають гаплонедостатність ARID1B в інтернейронах та експресують парвальбумін (PV) і соматостатин (SST), призводять до порушень розвитку соціальної й емоційної поведінки та когнітивних функцій, а також впливають на повторювану поведінку [10].

Синдром Коффіна-Сіріса є генетичним розладом, що вперше описаний у 1970 р. Синдром може бути спричинений мутаціями в таких генах, як ARID1A, ARID2, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SMARCC2, DPF2, SOX11 та ін. Однак найпоширенішою його причиною є мутації гена ARID1B. Натомість, у частини дітей із класичними фенотиповими ознаками КСС генетично підтвердити діагноз не вдається [6].

Клінічна картина КСС поліморфна та характеризується широким спектром проявів у різних пацієнтів, починаючи від легких проявів, закінчуючи тяжким ураженням нервової та інших систем [16].

Характерні для КСС прояви дизембріогенезу в тому чи іншому вигляді наявні у всіх пацієнтів:

1) грубі риси обличчя (плоске перенісся, короткий ніс із плоскою основою та кінчиком, вивернуті ніздрі на губи, широкий рот); риси обличчя грубіють із віком, але часто окремі ознаки наявні вже при народженні;

2) густий волосяний покрив (виразні вії та густі брови, гірсутизм або гіпертрихоз); ріст волосся в нетипових ділянках (наприклад, на спині) або надмірний ріст волосся на руках чи обличчі; рідке волосся на голові, особливо в грудному віці, частіше над скроневими ділянками;

3) гіпоплазія або аплазія нігтя п'ятого пальця чи дистальної фаланги, іноді аномалії інших пальців [3].

При КСС часто спостерігаються вроджені вади розвитку органів і систем, які зазвичай діагностуються ще в пренатальному періоді:

1) центральна нервова система варіант Денді-Вокера, агенезія мозолистого тіла, гетеротопії сірої речовини;

2) серцево-судинна система дефекти міжшлуночкової або міжпередсердної перетинок, тетрада Фалло, відкрита артеріальна протока;

3) сечостатева система крипторхізм, підковоподібна нирка, гіпоспадія та ін. [14].

Неврологічні розлади відзначаються з перших діб життя та включають такі прояви:

1) гіпотонія центрального генезу в немовлят і дітей раннього віку;

2) епілептичні напади відмічаються приблизно у 22% дітей, виникають частіше в дітей із глобальною затримкою розвитку або інтелектуальною недостатністю та переважно мають генералізований тоніко-клонічний характер;

3) відставання в розвитку (від середньої до вираженої інтелектуальної недостатності із затримкою експресивного мовлення в понад 90% випадків, рецептивне мовлення зазвичай страждає менше за експресивне);

4) аномальна поведінка включають гіперактивний розлад із дефіцитом уваги, агресію і прояви РАС (30-75% дітей) [13].

Соматична патологія, яка спостерігається при КСС та інших ARID-залежних розладах:

1) проблеми з вигодуванням, повільний ріст і набір ваги в немовлят;

2) порушення слуху, зокрема, сенсоневральна приглухуватість;

3) схильність до частих рецидивних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів;

4) порушення зору (катаракта кришталика, опущення повіки, порушення положення очей, аномалії рогівки);

5) ортопедичні порушення затримка кісткового віку зазвичай на 2-3 роки від норми, сколіоз, вивих внутрішньої кістки передпліччя (променевої кістки) у ліктьовому суглобі, деформації стегон (coxa valga), незвично маленькі або відсутні колінні чашечки;

6) шлунково-кишковий тракт ахалазія кардії, аномалії шлунка, інвагінації або діафрагмальна грижа [19].

Діагностика. Запідозрити КСС у дітей можна за певним набором клінічних ознак: гіпоплазія або аплазія нігтя п'ятого пальця або дистальної фаланги, затримка розвитку або когнітивних функцій різного ступеня, характерні дисморфічні риси обличчя, гіпотонія центрального генезу, гірсутизм або гіпертрихоз. Однак остаточно підтвердити діагноз дає змогу генетична діагностика [15].

Синдром Коффіна-Сіріса успадковується за аутосомно-домінантним типом, тобто клінічні прояви наявні при гетерозиготному варіанті. Патогенні варіанти генів ARID можуть бути успадковані від будь-якого з батьків або можуть бути результатом de novo мутації в дитини. Ризик передачі аномального гена від хворого батька нащадкові становить 50% для кожної вагітності. Більшість мутацій генів ARID є наслідком de novo мутації, яка виникає під час раннього розвитку ембріона і не успадковується [6].

Підходи до генетичного тестування включають кілька етапів, що зазвичай використовують у порядку складності та вартості виконання і залежно від переважання проявів окремих клінічних ознак:

1) каріотипування стандартне цитогенетичне дослідження на підставі аналізу хромосом культивованих лімфоцитів периферичної крові, яке проводиться для виявлення порушень кількості і структури хромосом, зазвичай застосовується для дітей із множинними стигмами дизембріогенезу та вродженими вадами розвитку органів і систем;

2) хромосомний мікроматричний аналіз (ХМА) метод, що може виявляти втрату (делеції) на надлишок (дуплікації) ДНК, тобто варіації числа копії розміром від 48-72 kb. Якщо в дитини з фенотипом КСС не виявлено патогенних варіантів методом секвенування наступної генерації, необхідно провести каріотип ХМА для виявлення хромосомних перебудов, які можуть викликати КСС;

3) секвенування екзому метод, що дає змогу дослідити генетичні зміни, що призводять до порушення білкових послідовностей, тобто генів, що кодують білок (екзом, що становить близько 1-2% геному). Оскільки приблизно 85% хвороботворних мутацій знаходяться в екзомі, методика являється дешевшою альтернативою секвенування геному. Біологічний матеріал виділяється з лімфоцитів периферичної крові або слини [2,5].

Незважаючи на те, що КСС найчастіше пов'язаний з ARID1B, серійне тестування одного гена в цьому випадку не показане, оскільки кількість генів, пов'язаних із таким синдромом, на разі налічується більше 12, то, на нашу думку, із часом лише зростатиме [2].

За наявності в сім'ї хворого можна застосовувати пренатальну діагностику шляхом біопсії хоріона (на 10-12-му тижнях вагітності) або амніоцентезом (на 15-18-му тижнях вагітності) з подальшим дослідженням виділеної ДНК плода [5].

Останнім часом все більше досліджень свідчать, що сімейство ARID може відігравати певну роль у розвитку раку в людини [8].

Зокрема, останні дослідження показують, що ARID1A є супресором пухлин. ARID1A взаємодіє з гіперметилованим у раку-1 супресором пухлини, який епігенетично замовчується в багатьох ракових захворюваннях людини, і пригнічує транскрипцію фактора транскрипції E2F-1 і фактора транскрипції E2F-1, що залежить від клітинного виживання та стресових реакцій [7]. клінічний синдром коффін сіріс мутація ген аутистичний

Встановлено, що втрата експресії ARID1A значно частіше трапляється при певних типах раку, зокрема, при карциномі шлунка, позитивній на вірус Епштейна-Барра, інформативній світлоклітинній карциномі яєчників і агресивних фенотипах раку молочної залози. Також встановлено, що ARID1A пов'язаний із прогнозуванням деяких видів раку. Мутації ARID1A та ARID1B пов'язані з ранньою невдачею лікування та зниженням виживаності дітей із нейробластомою [7,8].

Дослідження свідчать, що ARID1A є супресором пухлин, який пригнічує фактори транскрипції E2F-1 і E2F-1. ARID1A взаємодіє з геном НІС-1, гіперметиляція або епігенетичне пригнічення якого спостерігається при різних формах раку в людини (нирок, яєчників, легень та ін.) [7].

Лікування. Лікувальна тактика пацієнтів із мутаціями генів ARID, зокрема КСС, потребує мультидисциплінарної команди, яку очолює дитячий невролог. її завдання полягає в першочерговому коригуванні станів, що можуть загрожувати життю дитини. У подальшому дитина супроводжується спеціалістами з різних галузей медицини.

Спостереження невролога необхідне для своєчасного виявлення та лікування епілептичних нападів і епілептиформних змін на електроенцефалографії (ЕЕГ) та спостереження за статокінетичним і психомовленнєвим розвитком для своєчасного виявлення неврологічного дефіциту. Піедіатр проводить підбір харчування та корекцію маси тіла. Фахівці хірургічного профілю проводять корекцію вроджених вад серцево-судинної, сечо-статевої, шлунково-кишкової, опорнорухової систем. Інші фахівці, такі як отоларингологи, забезпечують аудіологічний контроль зі встановленням, за необхідності, слухового імпланта; офтальмологи моніторування погіршення зору, за потреби, для виправлення аномалій рефракції.

Для ілюстрування наведено неординарний клінічний випадок дитини з субепендимальною гігантоклітинною астроцитомою (СЕГА), асоційованою з мутацією ARID1A.

Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації. На проведення досліджень отримано інформовану згоду пацієнта та його батьків.

Клінічний випадок. Хлопчик віком 15 років госпіталізований до відділення невідкладної допомоги обласної лікарні з епізодом гострих неспровокованих тоніко-клонічних судом. У відділенні судомний синдром був купований.